TRODELVY^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sacituzumab Govitecan.

Aus genetisch veränderten murinen Myelomzellen hergestellt.

Hilfsstoffe

2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Polysorbat 80 (E433) und Trehalose-Dihydrat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 180 mg Sacituzumab Govitecan als lyophilisiertes, weissgelbes bis gelbliches Pulver zur Rekonstitution.

Die Rekonstitution mit 20 mL 0,9%-iger Natriumchloridlösung ergibt eine Konzentration von 10 mg/mL und einen pH-Wert von 6,5.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triple-negatives Mammakarzinom

TRODELVY als Monotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC), die für eine PD-1- oder PD-L1-Inhibitor-basierte Therapie nicht in Frage kommen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

TRODELVY als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC, die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, davon mindestens eine im metastasierten Stadium (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom

TRODELVY als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom, die eine Endokrin-basierte Therapie und mindestens zwei systemische Chemotherapien im metastasierten Stadium erhalten haben und die auf die letzte Therapie eine Krankheitsprogression aufzeigten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Auswahl der Patienten für HR-positives, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom

Patienten mit einem nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Mammakarzinom sind auf Grundlage eines HER2-negativen Tumorstatus (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), der durch einen validierten Test bestimmt wurde, auszuwählen.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von TRODELVY beträgt 10 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 der 21-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung ist bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Progress) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortzuführen. Eine Dosis von 10 mg/kg TRODELVY soll nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

TRODELVY darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektionen verabreicht werden.

Erste Infusion: TRODELVY ist über 3 Stunden zu verabreichen.

Nachfolgende Infusionen: Sofern die bisherigen Infusionen vertragen wurden, TRODELVY über 1 bis 2 Stunden verabreichen.

Die Patienten sind während der Infusion und über mindestens 30 Minuten nach jeder Infusion auf Anzeichen oder Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Vor jeder TRODELVY-Gabe wird eine Prämedikation zur Vorbeugung von infusionsbedingten Reaktionen und Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) empfohlen.

·Als Prämedikation vor der Infusion werden Antipyretika und H1- und H2-Blocker verwendet. Bei Patienten, bei welchen es bereits zu infusionsbedingten Reaktionen gekommen ist, können Kortikosteroide angewendet werden.

·Die Prämedikation soll mit einem aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehenden Kombinationsschema erfolgen (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe).

Neutropenie-Prophylaxe

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für febrile Neutropenie ist im ersten Behandlungszyklus eine Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor (G-CSF) in Betracht zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen

Das Management von unerwünschten Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung mit TRODELVY erfordern, wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 beschrieben. Nach erfolgter Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen darf keine Dosissteigerung von TRODELVY mehr vorgenommen werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema

Die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin >1,0 bis ≤1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung war die TRODELVY-Exposition ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN).

Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Sicherheit von TRODELVY nicht gezeigt. Nicht untersucht wurde TRODELVY bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen: Serumbilirubin > 1,5 x ULN, AST oder ALT > 3 x ULN ohne Lebermetastasen, oder bei Patienten mit AST oder ALT > 5 x ULN und Lebermetastasen. Die Anwendung von TRODELVY bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nicht untersucht wurde TRODELVY bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von TRODELVY bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ClCr < 15 mL/min) wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRODELVY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

·TRODELVY ist als intravenöse Infusion zu verabreichen. Der Infusionsbeutel ist vor Licht zu schützen. Der Infusionsbeutel sollte während der Verabreichung an den Patienten bis zum Ende der Verabreichung abgedeckt werden. Es ist nicht nötig, die Infusionsschläuche abzudecken oder Lichtschutzschläuche während der Infusion zu verwenden.

·Eine Infusionspumpe kann eingesetzt werden.

·TRODELVY darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

·Nach Infusionsende ist die Infusionsleitung mit 20 mL 0,9%-iger Natriumchloridlösung zu spülen.

·Ausführliche Hinweise für die Handhabung von TRODELVY siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

TRODELVY ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen es bereits zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber TRODELVY gekommen ist, bei Patienten mit chronischer entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion, mit Bilirubinspiegel > 3 ULN, oder bei dialysepflichtigen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neutropenie

TRODELVY kann schwere oder lebensbedrohliche Neutropenien hervorrufen. In klinischen Studien mit TRODELVY wurden tödliche Infektionen im Zusammenhang mit Neutropenie beobachtet, die vorwiegend in den ersten beiden Behandlungszyklen auftraten. Bei 64,2% der mit TRODELVY behandelten Patienten traten Neutropenien, einschliesslich febriler Neutropenie auf, die bei 0,8% der Patienten zur permanenten Absetzung von TRODELVY führten. Neutropenien Grad 3-4 traten bei 47,8% der Patienten auf. Febrile Neutropenien traten bei 5,9% der Patienten auf.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für febrile Neutropenie, d.h. älteren Patienten (insbesondere ab einem Alter von 65 Jahren), Patienten mit Neutropenie in der Vorgeschichte, einem schlechten Leistungsstatus, einer Organfunkstionsstörung (einschliesslich Beeinträchtigung der Nieren-, Leber- oder Herz-Kreislauf-Funktion) oder mit multiplen Komorbiditäten ist ab dem ersten Behandlungszyklus eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Betracht zu ziehen. Während der Behandlung muss die ANC überwacht werden.

Bei einer ANC unter 1500/mm³ an Tag 1 eines beliebigen Zyklus oder bei einer Neutrophilenzahl unter 1000/mm³ an Tag 8 eines beliebigen Zyklus ist die Anwendung von TRODELVY auszusetzen. Bei neutropenischem Fieber ist die TRODELVY-Gabe ebenfalls auszusetzen. Neutropenien oder febrile Neutropenien können Dosisanpassungen erforderlich machen. Neutropenien müssen je nach klinischer Indikation mit G-CSF behandelt werden, und für die nachfolgenden Zyklen ist eine Prophylaxe in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Diarrhoe

TRODELVY kann schwere Durchfälle verursachen. In einigen Fällen führten die Durchfälle zu einer Dehydratation und nachfolgender akuter Nierenschädigung. Beim Vorliegen von Diarrhoe Grad 3-4 zum Zeitpunkt der geplanten Verabreichung ist die Behandlung mit TRODELVY so lange auszusetzen, bis sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 gebessert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Beim Einsetzen von Diarrhoe sind Infektionen als mögliche Ursache auszuschliessen. Bei entsprechend negativem Befund ist umgehend mit der Gabe von Loperamid zu beginnen, initial 4 mg, dann 2 mg bei jeder Diarrhoe-Episode, bis zu einer Tageshöchstdosis von 16 mg. 12 Stunden nach dem Verschwinden der Durchfälle ist Loperamid abzusetzen. Zusätzliche unterstützende Massnahmen (z.B. Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution) können je nach klinischer Indikation ebenfalls durchgeführt werden.

Patienten, welche auf die Behandlung mit TRODELVY eine überschiessende cholinerge Reaktion zeigen (z.B. abdominelle Krämpfe, Durchfälle, Speichelfluss etc.), können vor den nachfolgenden Behandlungen eine entsprechende Prämedikation (z.B. Atropin) erhalten.

Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen

TRODELVY kann schwere und lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Anaphylaktische Reaktionen wurden in klinischen Prüfungen mit TRODELVY beobachtet (siehe «Kontraindikationen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach Dosisgabe bei 13,1% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen Grad 3-4 traten bei 0,4% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf.

Vor der Infusion von TRODELVY wird eine Prämedikation empfohlen.

Während jeder TRODELVY-Infusion und über mindestens 30 Minuten nach Beendigung jeder Infusion sind die Patienten engmaschig auf das mögliche Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen und eine entsprechende Notfallausrüstung müssen unmittelbar zur Verfügung stehen.

Übelkeit und Erbrechen

TRODELVY ist emetogen. Die Prämedikation zur Vorbeugung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) soll mit einem aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehenden Kombinationsschema erfolgen (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe).

Beim Vorliegen von Übelkeit Grad 3 oder Erbrechen Grad 3-4 zum Zeitpunkt der geplanten Verabreichung sind die TRODELVY-Gaben so lange auszusetzen, bis sich die Nebenwirkung auf ≤ Grad 1 gebessert hat, wobei die Wiederaufnahme der Behandlung unter Durchführung zusätzlicher unterstützender Massnahmen erfolgen soll (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zusätzliche Antiemetika und weitere unterstützende Massnahmen können je nach klinischer Indikation ebenfalls angewendet werden.

Allen Patienten sollen zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen entsprechende Medikamente einschliesslich klarer Anwendungshinweise mit nach Hause gegeben werden.

Anwendung bei Patienten mit verminderter UGT1A1-Aktivität

Bei Personen, welche homozygot für das Uridindiphosphatglucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)*28-Allel sind, besteht ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie sowie unter Umständen auch ein erhöhtes Risiko für weitere unerwünschte Wirkungen nach Beginn der TRODELVY-Therapie. Eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4, febriler Neutropenie und Anämie wurde bei Patienten beobachtet, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren im Vergleich zu Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.

Die Inzidenz von Neutropenie oder Anämie wurde bei 1202 Patienten analysiert, die TRODELVY erhielten und bei denen der UGT1A1-Genotyp bekannt war. Bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren (n = 138), lag die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 bei 57,2%. Bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren (n = 531), lag die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 bei 47,8%. Bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren (n = 533), lag die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 bei 41,1%. Bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, lag die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 bei 17,4%. Bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, lag die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 bei 8,7%. Bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren, lag die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 bei 7,9%.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie betrug 9 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 19 Tage bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 21 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Anämie betrug 22 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 29 Tage bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 29 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.

Patienten, bei welchen eine verminderte UGT1A1-Aktivität bekannt ist, sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Bei Patienten mit Anzeichen akuter, früh einsetzender oder ungewöhnlich schwerer Nebenwirkungen, die auf eine verminderte UGT1A1-Enzymaktivität hinweisen können, ist TRODELVY auf der Grundlage einer klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten unerwünschten Wirkungen auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Embryofetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann TRODELVY bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. TRODELVY enthält die genotoxische Komponente SN-38 und greift sich schnell teilende Zellen gezielt an (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf TRODELVY

UGT1A1-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von TRODELVY mit UGT1A1-Inhibitoren kann es infolge einer möglichen Zunahme der systemischen Exposition gegenüber SN-38 vermehrt zu unerwünschten Wirkungen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Verabreichung von UGT1A1-Inhibitoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.

UGT1A1-Induktoren

Bei Patienten, die gleichzeitig UGT1A1-Enzyminduktoren erhalten, kann die Exposition gegenüber SN-38 erheblich vermindert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Verabreichung von UGT1A1-Induktoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Vor Beginn der TRODELVY-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit TRODELVY und über 6 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.

Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit TRODELVY und über 3 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann TRODELVY bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine an Schwangeren erhobenen Daten vor. TRODELVY enthält die genotoxische Komponente SN-38. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 sind für sich schnell teilende Zellen toxisch und erwies sich als teratogen in tierexperimentellen Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Sacituzumab Govitecan in die Muttermilch beim Menschen vor. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden mit der Muttermilch ausgeschieden und tierexperimentelle Studien haben dasselbe gezeigt. Die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt.

Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 1 Monat nach der letzten Dosis von TRODELVY hinaus nicht zu stillen.

Fertilität

Frauen/Männer

Es liegen keine klinische Daten über die Auswirkungen von TRODELVY auf die Fertilität vor. Gemäss Befunden von tierexperimentellen Studien kann TRODELVY die Fertilität von Männern und von Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Da TRODELVY Übelkeit und Schwindelgefühl verursachen kann, ist beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Berechnung der Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen erfolgte auf Basis der gepoolten Sicherheitsdaten aus vier klinischen Studien mit insgesamt 1354 Patienten mit verschiedenen Tumorarten, welche TRODELVY 10 mg/kg erhielten, einschliesslich 641 Patienten mit metastasiertem TNBC und 322 Patienten mit metastasiertem HR+/HER2- Mammakarzinom. Die mediane Exposition gegenüber TRODELVY betrug in diesem Datensatz 4,86 Monate (Spanne: 0,03 bis 62,55 Monate).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei mit TRODELVY behandelten Patienten berichtet wurden, waren Übelkeit (63,4%), Neutropenie (62,3%), Diarrhoe (61,9%), Fatigue (58,8%), Alopezie (47,3%), Anämie (40,1%), Obstipation (37,1%), Erbrechen (33,1%), verminderter Appetit (27,8%) und Abdominalschmerz (20,5%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder höher waren Neutropenie (45,1%), Leukopenie (10,4%), Diarrhoe (10,3%), Anämie (10,0%), Fatigue (7,4%), febrile Neutropenie (5,8%), Lymphopenie (3,7%), Übelkeit (3,1%), Hypophosphatämie (2,9%),Hypokaliämie (2,8%), Pneumonie (2,7%), Dyspnoe (2,6%), Abdominalschmerz (2,3%) und Erbrechen (2,2%).

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter TRODELVY waren febrile Neutropenie (4,7%), Diarrhoe (4,1%), Neutropenie (2,7%) und Pneumonie (2,4%).

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt und nach absteigender Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13,1%), Infektion der oberen Atemwege (10,0%).

Häufig: Pneumonie, Nasopharyngitis, Sinusitis, Bronchitis, Influenza, Sepsis, oraler Herpes.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (62,3%), Anämie (40,1%), Leukopenie (19,9%), Lymphopenie (10,6%).

Häufig: Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Überempfindlichkeit (13,1%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (27,8%), Hypokaliämie (13,9%), Hypomagnesiämie (12,1%).

Häufig: Hypophosphatämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16,0%), Schwindelgefühl (11,4%).

Häufig: Dysgeusie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (19,4%), Husten (18,5%).

Häufig: Epistaxis, Rhinorrhoe, Nasenverstopfung, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (63,4%), Diarrhoe (61,9%), Obstipation (37,1%), Erbrechen (33,1%), Abdominalschmerz (20,5%).

Häufig: Stomatitis, Schmerzen Oberbauch, Dyspepsie, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Kolitis, neutropene Kolitis.

Gelegentlich: Enteritis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (47,3%), Ausschlag (12,6%), Pruritus (11,9%).

Häufig: Trockene Haut, makulo-papulöser Ausschlag, Hauthyperpigmentierung, Dermatitis akneiform.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,0%), Arthralgie (14,0%).

Häufig: Muskelkrämpfe, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie, Dysurie, Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (58,8%), peripheres Ödem (11,3%), Gewicht erniedrigt (11,0%).

Häufig: Schüttelfrost, Schmerz.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (10,1%)

Häufig: Laktat-Dehydrogenase im Blut erhöht.

Verletzung, Vergiftung und Eingriffsbedingte Komplikationen

Häufig: Infusionsbedingte Reaktion.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Neutropenie

Febrile Neutropenie trat bei 5,9% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Febrile Neutropenie war der Grund für eine Dosisreduzierung bei 2,7% der Patienten. Bei 5 von 1354 Patienten (< 1%) führte eine febrile Neutropenie zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Neutropenie trat bei 62,3% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf, einschliesslich Neutropenie Grad 3-4, die bei 45,1% der Patienten auftrat. Neutropenie war der Grund für eine Dosisreduzierung bei 13,9% der Patienten. Sechs von 1354 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Neutropenie dauerhaft ab.

Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Neutropenie (einschliesslich febrile Neutropenie) betrug 19 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus. Neutropenie war reversibel mit einer medianen Dauer von 10 Tagen.

Neutropene Kolitis wurde bei 1,4% der mit TRODELVY behandelten Patienten beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit verminderter UGT1A1-Aktivität

Die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 betrug 57,2% bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 47,8% bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren und 41,1% bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren. Die Inzidenz von febriler Neutropenie Grad 3-4 betrug 12,3% bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 5,3% bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren und 4,9% bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren. Die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 betrug 17,4% bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 8,7% bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren und 7,9% bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie betrug 9 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 19 Tage bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 21 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildyp-Allel waren. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von febriler Neutropenie betrug 23 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 15 Tage bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 15 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Anämie betrug 22 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 29 Tage bei Patienten, die heterzygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 29 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.

Ältere Patienten

Von den 963 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, die in klinischen Studien mit TRODELVY als Monotherapie behandelt wurden, waren 22,3% der Patienten 65 Jahre und älter und 5,0% waren 75 Jahre und älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Patienten, die 65 Jahre und älter waren, und jüngeren Patienten beobachtet. Bei Patienten, die 65 Jahre und älter waren, gab es im Vergleich zu den jüngeren Patienten, eine höhere Rate an unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder höher (75,8% gegenüber 70,1%), schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (35,3% gegenüber 25,4%), unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten (8,4% gegenüber 3,6%), sowie unerwünschten Wirkungen mit tödlichem Ausgang (4,7% gegenüber 0,7%).

In der Studie ASCENT-03 war die mediane Behandlungsdauer bei den Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, in der SG-Gruppe kürzer (3,1 Monate; n = 20) als in der Treatment of Physician's Choice (TPC)-Gruppe (8,7 Monate; n = 20).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Von den 1354 mit TRODELVY behandelten Patienten hatten 50,5% eine normale Nierenfunktion (ClCr ≥90 mL/min), 34,7% eine leichte Nierenfunktionsstörung (ClCr ≥60 bis < 90 mL/min) und 14,0% eine mässige Nierenfunktionsstörung (ClCr ≥30 bis < 60 mL/min). Die Sicherheit war bei Patienten mit mässiger oder leichter Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, mit Ausnahme schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, die bei 43,7% der Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung auftraten, verglichen mit 31,7% bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und 29,8% bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Auch unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung mit 14,2% häufiger auf, verglichen mit Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (5,5%) oder normaler Nierenfunktion (5,4%).

Diarrhoe

Diarrhoe trat bei 61,9% der Patienten auf. Diarrhoe-Ereignisse Grad 3-4 traten bei 10,3% der Patienten auf. Neun der 1354 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Diarrhoe ab.

Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Diarrhoe nach Beginn des ersten Behandlungszyklus betrug 13 Tage. Die mediane Dauer der Diarrhoe betrug 8 Tage.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung traten bei 13,1% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeit Grad 3-4 trat bei 0,4% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum dauerhaften Absetzen von TRODELVY führten, betrug 0,3%.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit trat bei 63,4% der Patienten auf. Übelkeit Grad 3 und höher trat bei 3,1% der Patienten auf.

Erbrechen trat bei 33,1% der Patienten auf. Erbrechen Grad 3 und höher trat bei 2,2% dieser Patienten auf.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis von Antikörperbildung hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Assay-Methodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den nachfolgend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegenüber anderen Arzneimitteln irreführend sein.

In allen klinischen Studien mit Patienten, die mit TRODELVY behandelt wurden, entwickelten 13 (1,2%) der 1058 Patienten nach der Verabreichung Antikörper gegen Sacituzumab Govitecan; zehn dieser Patienten (0,9% aller mit TRODELVY behandelten Patienten) hatten neutralisierende Antikörper gegen Sacituzumab Govitecan. Aufgrund des geringen Auftretens von Anti-Drug-Antikörpern ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten zu Überdosierungen von TRODELVY vor. In einer klinischen Prüfung wurden vorgesehene Dosen von bis zu 18 mg/kg (etwa das 1,8-Fache der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg/kg) TRODELVY verabreicht. Bei diesen Patienten wurde eine höhere Inzidenz schwerer Neutropenien beobachtet.

Bei einer Überdosierung sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen überwacht werden, insbesondere auf schwere Neutropenie, und es soll eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FX17

Wirkungsmechanismus

Bei Sacituzumab Govitecan handelt es sich um ein Konjugat aus einem Antikörper gegen Trop-2 und dem zytotoxischen Wirkstoff SN-38. Sacituzumab ist ein humanisierter Antikörper, der Trop-2 erkennt. Bei dem kleinmolekularen Wirkstoff SN-38 handelt es sich um einen Topoisomerase-I-Inhibitor, welcher über einen Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist. Pharmakologische Daten lassen darauf schliessen, dass Sacituzumab Govitecan an Trop-2-exprimierende Tumorzellen andockt und in diese eingeschleust wird. Anschliessend wird SN-38 in den Krebszellen durch Hydrolyse des Linkers freigesetzt. SN-38 interagiert mit Topoisomerase I und verhindert die Religation von Topoisomerase-I-induzierten Einzelstrangbrüchen. Die daraus resultierenden DNA-Schäden führen zu Apoptose und Zelltod. Darüber hinaus kann SN-38 durch Hydrolyse des Linkers auch im extrazellulären Umfeld freigesetzt werden (sogenannter Bystander-Effekt). Sacituzumab Govitecan verminderte in Xenograft-Mausmodellen des triple-negativen Mammakarzinoms das Tumorwachstum.

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Der Einfluss von TRODELVY auf das QTc Intervall wurde in einer dedizierten Pharmakokinetik-QTc-Substudie (n = 17, beurteilbare Patienten) der Phase III-Studie ASCENT untersucht. Bei der empfohlenen Dosis lag die maximale mittlere Veränderung zur Baseline bei 9,7 msec (die obere Grenze des 2-seitigen 90% Konfidenzintervalls lag bei 16,8 msec). Eine positive Expositions-Wirkungs-Beziehung wurde zwischen den QTc-Anstiegen und den SN-38-Konzentrationen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC

Zuvor unbehandeltes, nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC (ASCENT-03)

Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie (ASCENT-03) untersucht, die an 558 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom durchgeführt wurde, die zuvor noch keine systemische Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten hatten und die für eine PD-1- oder PD-L1-Inhibitor-Therapie nicht infrage kamen. In die Studie konnten Patienten mit PD-L1 negativen Tumoren (definiert als Tumore mit einem CPS Wert <10, bestimmt mittels IHC-22C3-Assay) und Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (definiert als CPS ≥10, bestimmt mittels IHC-22C3-Assay) eingeschlossen werden, die einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor im (neo)adjuvanten Setting erhalten hatten oder eine Komorbidität aufwiesen, die eine Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor ausschloss.

Die Patienten konnten eine Chemotherapie mit oder ohne PD-1- oder PD-L1-Inhibitor und/oder eine Strahlentherapie im Frühstadium eines TNBC erhalten haben, jedoch mussten zwischen dem Abschluss der systemischen (neo-)adjuvanten Brustkrebstherapie oder der Operation, je nachdem, was zuletzt stattfand, und dem ersten lokalen oder Fernrezidiv mindestens 6 Monate vergangen sein. Patienten mit rezidivierender Erkrankung sollten zuvor Anthrazykline im (neo)adjuvanten Setting erhalten haben oder nach Einschätzung des behandelnden Arztes für eine Anthrazyklin-Therapie nicht in Frage kommen. Patienten wurden unabhängig vom BRCA 1/2 Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver chronischer entzündlicher Darmerkrankung oder gastrointestinaler Perforation innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie oder mit aktiven schweren Infektionen, die eine Antibiotikabehandlung erforderten, wurden ausgeschlossen.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus (n = 279) oder eine Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC) (n = 279). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Therapien festgelegt: Gemcitabin und Carboplatin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach De-novo- vs. rezidivierender Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting vs. rezidivierende Erkrankung >12 Monate nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting sowie nach geografischer Region (Vereinigte Staaten/Kanada/Westeuropa vs. restliche Welt).

Die Patienten wurden bis zu einem durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review, BICR) bestätigten Progress, unzumutbarer Toxizität, Tod oder zum Widerruf der Einwilligung behandelt. Die bildgebende Tumorverlaufskontrolle erfolgte im ersten Jahr alle 6 Wochen, danach alle 12 Wochen. Nach einer durch BICR bestätigten radiologischen Krankheitsprogression und dem Absetzen der Studienbehandlung konnten Patienten, die randomisiert der TPC-Chemotherapie zugewiesen worden waren, in der Crossover-Phase dieser Studie eine TRODELVY-Monotherapie erhalten, die im Rahmen der Studie bereitgestellt wurde, sofern sie dafür in Frage kamen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), bewertet durch BICR gemäss den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 55 Jahre (Spanne: 23–86 Jahre), und 26% der Patienten waren 65 Jahre oder älter; 99,5% der Patienten waren weiblich. Die Mehrheit der Patienten war weiss (64%), 23% waren asiatisch, 3% waren schwarz und 4% gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an. Einunddreissig Prozent der Patienten hatten eine De-novo-Erkrankung, 21% der Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung mit einem krankheitsfreien Intervall (disease-free interval, DFI) von 6 bis 12 Monaten und 48% der Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung mit einem DFI > 12 Monaten. Bei 99,5% der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren die Tumoren PD-L1-negativ, bei 0,5% waren die Tumore PD-L1-positiv. Bei Studienbeginn hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (66%) bzw. 1 (34%). Bei der Voruntersuchung waren die häufigsten Metastasierungsorte Lymphknoten (64%), Lunge (60%), Knochen (33%) und Leber (27%). Bei 5% der Patienten wurden Hirnmetastasen beobachtet.

TRODELVY zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber TPC nach BICR. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der ASCENT-03-Studie

¹ PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des objektiven Fortschreitens der Erkrankung (progressive disease, PD) definiert durch BICR gemäss RECIST Version 1.1 oder Tod unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.

² Hazard Ratio mit 95%-Konfidenzintervallen basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell, adjustiert für Randomisierungsstratifizierungsfaktoren: Krankheitsstratifizierung (De-novo- vs. rezidivierende Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten vs. rezidivierende Erkrankung >12 Monate nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting) und geografische Region (USA/Kanada/Westeuropa vs. restliche Welt).

³ 2-seitiger p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, adjustiert für Randomisierungsstratifizierungsfaktoren: Krankheitsstratifizierung (De-novo- vs. rezidivierende Erkrankung innerhalb von 6 bis 12 Monaten vs. rezidivierende Erkrankung >12 Monate nach Abschluss der Behandlung im kurativen Setting) und geografische Region (USA/Kanada/Westeuropa vs. restliche Welt).

BICR = Blinded independent Central Review (verblindete unabhängige zentrale Beurteilung); KI = Konfidenzintervall; TPC = Gemcitabin und Carboplatin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel

Bei der OS-IA1-Analyse lag der Reifegrad bei 50,7%. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) beobachtet (medianes Gesamtüberleben [mOS] im SG-Arm 21,45 Monate gegenüber 21,26 Monaten im TPC-Arm, OS Ereignisse 49,8% gegenüber 51,6%, HR 0,95, 95% KI [0,755; 1,205]). Von den in den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten erhielten 58,1% anschliessend eine Zweitlinien-Behandlung (2L) mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) (55,2% erhielten Sacituzumab Govitecan und 2,9% erhielten Trastuzumab Deruxtecan).

In der Untergruppe der Patienten mit BRCA1/2-Mutation (SG n = 40; TPC n = 37), die mittels vollständiger Exomsequenzierung definiert wurde, lag die PFS HR bei 0,61 (95% KI 0,342–1,071). Das HR für das Gesamtüberleben (OS) bei OS IA1 betrug 1,08 (95% KI: 0,549–2,138).

Zuvor behandeltes, nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC (ASCENT)

Bei ASCENT (IMMU-132-05) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase III-Studie an 529 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien (keine Obergrenze bezüglich der Zahl der erhaltenen Therapielinien) ihrer Brustkrebserkrankung ein Rezidiv erlitten hatten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor eine Taxan-Therapie erhalten, ausser sie wiesen eine Taxan-Kontraindikation oder eine Taxan-Unverträglichkeit während oder am Ende des ersten Taxanzyklus auf. Bei Patienten mit dokumentierter BRCA1-/BRCA2-Keimbahnmutation waren Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren als eine der zwei vorherigen Chemotherapien zulässig.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY (n = 267) oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes (TPC; n = 262). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n = 139), Capecitabin (n = 33), Gemcitabin (n = 38) oder Vinorelbin (ausser bei bestehender Neuropathie ≥ Grad 2, n = 52). Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Vorab war festgelegt worden, dass Patienten mit Hirnmetastasen maximal 15% des Studienkollektivs stellen konnten; 468 eingeschlossene Patienten hatten keine Hirnmetastasen, während bei 61 Studienteilnehmenden Hirnmetastasen vorlagen. Patienten mit bekanntem Gilbert-(Meulengracht)-Syndrom oder Patienten, die ausschliesslich Knochenmetastasen aufwiesen, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus oder die nach Körperoberfläche dosierte und entsprechend der genehmigten Fachinformation verabreichte Mono-Chemotherapie. Vor der Verabreichung von TRODELVY erhielten alle Patienten zur Vorbeugung und Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ein aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehendes Kombinationsschema (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe). Allen Patienten wurden zur häuslichen Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe weitere Medikamente ausgehändigt. Zur Vorbeugung von TRODELVY-Infusionsreaktionen wurde eine Prämedikation, einschliesslich Antipyretika, H1- und H2-Blocker oder Kortikosteroide (50 mg Hydrocortison oder ein Äquivalent p.o. oder i.v.) dringend empfohlen.

Die Behandlung der Patienten erfolgte bis zum Progress oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS bei den Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline (d.h. „Brain Metastasis Negative“, BMNeg). Erhoben wurde das PFS von einer verblindeten, unabhängigen zentralen Gruppe von Fachärzten für Radiologie anhand der RECIST-Kriterien v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS im Gesamtkollektiv, inklusive aller Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, sowie OS in der BMneg- und der Gesamtpopulation, ORR, DOR und Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR).

In die primäre Auswertung wurden 235 BMNeg-Patienten in der TRODELVY-Gruppe und 233 BMNeg-Patienten in der Kontroll-Gruppe einbezogen. Die demographischen und Baseline-Charakteristika der BMNeg-Patienten waren wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre); 99,6% Frauen; 78,8% hellhäutig; 12% schwarze Hautfarbe/Afroamerikaner; 81% < 65 Jahre; die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien betrug 4,0; 70,5% hatten zuvor 2 bis 3 systemische Therapien erhalten; 29,5% hatten zuvor > 3 Chemotherapien erhalten; 42,5% hatten Lebermetastasen; 7,3% wiesen einen positiven BRCA1-/BRCA2-Mutationsstatus auf. Bei Studieneintritt hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%).

Insgesamt hatten 27,1% der Patienten zuvor eine Therapie mit PD-1 oder PD-L1-Inhibitoren. Dreizehn Prozent der Patienten in der TRODELVY-Gruppe in der Gesamtpopulation erhielten zuvor nur eine systemische Therapie im metastasierten Stadium.

Die Wirksamkeitsresultate im Hirnmetastasen-negativen Kollektiv sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate (Hirnmetastasen-negatives Kollektiv) aus der ASCENT-Studie

^*PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.
^** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).

^*** Für PFS und OS basieren die p-Werte auf dem stratifizierten Log-Rank-Test; und die HR stammen aus der stratifizierten Cox-Regression, die mit Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Anzahl vorheriger Chemotherapien (2-3 vs. > 3), Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen beim Studieneintritt (ja vs. nein), und Region (Nordamerika vs. Restliche Welt). Für ORR basieren die p-Werte auf dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für die allgemeine Odds Ratio; zudem wird die stratifizierte Odds Ratio berichtet.

n.a. = nicht abschätzbar; KI = Konfidenzintervall

Die Analyse der Gesamtpopulation umfasste 267 Patienten in der TRODELVY-Gruppe (235 BMNeg-Patienten und 32 Patienten mit Hirnmetastasen) und 262 Patienten in der Mono-Chemotherapie-Gruppe (233 BMNeg-Patienten und 29 Patienten mit Hirnmetastasen). Die demografischen und Baseline-Charakteristiken der BMNeg-Patienten und der Gesamtpopulation sind vergleichbar.

Die Wirksamkeitsresultate in der Gesamtpopulation waren konsistent mit der BMNeg-Population und sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate (Gesamtpopulation) aus der Studie ASCENT

^* PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.
^** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).

^*** Für PFS und OS basieren die p-Werte auf dem stratifizierten Log-Rank-Test; und die HR stammen aus der stratifizierten Cox-Regression, die mit Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Anzahl vorheriger Chemotherapien (2-3 vs. > 3), Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen beim Studieneintritt (ja vs. nein), und Region (Nordamerika vs. Restliche Welt). Für ORR basieren die p-Werte auf dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für die allgemeine Odds Ratio; zudem wird die stratifizierte Odds Ratio berichtet.

n.a. = nicht abschätzbar

Eine explorative Analyse des PFS von Patienten mit vorher behandelten, stabilen Hirnmetastasen zeigte eine stratifizierte HR von 0,65 (95% KI: 0,35; 1,22). Das mediane PFS im TRODELVY-Arm betrug 2,8 Monate (95% KI: 1,5; 3,9) und das mediane PFS unter Mono-Chemotherapie betrug 1,6 Monate (95% KI: 1,3; 2,9). Eine explorative OS-Analyse in derselben Population zeigte eine stratifizierte HR von 0,87 (95% KI: 0,47; 1,63). Das mediane OS im TRODELVY-Arm betrug 6,8 Monate (95% KI: 4,7; 14,1) und das mediane OS unter Mono-Chemotherapie betrug 7,5 Monate (95% KI: 4,7; 11,1).

IMMU-132-01

Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, einarmigen Studie an 108 Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) bewertet, die zuvor mindestens zwei Therapien zur Brustkrebsbehandlung im metastasierten Stadium erhalten hatten. Patienten mit „Bulky Disease“, definiert als Tumormasse > 7 cm, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, welche seit mindestens vier Wochen keine hochdosierten Steroide (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten hatten, kamen für die Teilnahme infrage. Patienten mit bekanntem Gilbert- (Meulengracht)-Syndrom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten TRODELVY 10 mg/kg intravenös an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Behandlung mit TRODELVY wurde bis zum Progress oder bis zur Unverträglichkeit der Therapie fortgesetzt. Bis zum Progress, welcher ein Absetzen der Behandlung erforderlich machte, erfolgte alle 8 Wochen eine bildgebende Tumorverlaufskontrolle, wobei 4-6 Wochen nach einer initialen Teil- oder Vollremission bestätigende CT-/MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden. Die wichtigsten Wirksamkeitszielkriterien waren die vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer.

Das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Spanne: 31 bis 80 Jahre); 82% der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren weiblich (99%) und hellhäutig (76%). Bei Studieneintritt wiesen alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (29%) oder 1 (71%) auf.

Die Anzahl der zuvor im metastasierten Stadium erhaltenen systemischen Therapien lag im Median bei 3 (Spanne: 2 bis 10).

Insgesamt hatten 98% der Patienten zuvor Taxane und 86% zuvor Anthracycline entweder in der (neo)adjuvanten oder im metastasierten Stadium erhalten.

Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus der Studie IMMU-132-01

ⁱ Beurteilung durch den Prüfarzt

KI: Konfidenzintervall

⁺: bedeutet, dass die Remission noch andauert

Nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HR+/HER2- Mammakarzinom

Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom (TROPiCS-02)

Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie TROPiCS-02 (IMMU-132-09), mit 538 Patientinnen und 5 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom durchgeführt, welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien im metastasierten Stadium (eine davon konnte im neoadjuvanten oder adjuvanten Kontext sein, wenn der Progress oder das Rezidiv innert 12 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie auftrat) ein Fortschreiten ihrer Erkrankung zeigten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor mindestens eine Taxan-Therapie, mindestens eine Endokrin-basierte Therapie, und mindestens einen CDK 4/6-Inhibitor (in Kombination mit Endokrin-basierter Therapie) erhalten. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine MRT zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese (kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate und schwere Herzrhythmusstörungen), bekannten aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis, ausschliesslich Knochenmetastasen, aktiver chronischer entzündlicher Darmerkrankung und bekannter Vorgeschichte eines Darmverschlusses sowie Patienten mit aktiver Hepatitis-B oder -C Infektion waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Patientinnen und Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an Tag 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus (n = 272) oder eine Monochemotherapie nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n = 130), Vinorelbin (n = 63), Gemcitabin (n = 56) oder Capecitabin (n = 22). Die Randomisierung wurde basierend auf den vorherigen Chemotherapie-Schemata nach metastatischer Krankheit (2 vs. 3-4), viszeralen Metastasen (ja vs. nein) und Endokrin-basierter Therapie im metastasierten Stadium über mindestens 6 Monate (ja vs. nein) stratifiziert.

Die Patientinnen und Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Die Verabreichung von TRODELVY war über die RECIST-Kriterien für die Progression der Erkrankung hinaus zulässig, wenn die Patientin oder der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, definiert durch BICR gemäss RECIST v1.1. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR nach BICR und DOR nach BICR.

Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 56 Jahre (Spanne: 27 bis 86 Jahre), und 26% der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre oder älter. Fast alle Patienten waren weiblich (99%). Die Mehrheit der Patienten waren Weiss (67%), 3% Asiaten, 4% waren Schwarz und bei 26% war die ethnische Herkunft unbekannt. Die Patientinnen und Patienten erhielten im Median 7 (Spanne: 3 bis 17) vorherige systemische Behandlungen im beliebigen Stadium und 3 (Spanne: 0 bis 8) vorherige systemische Chemotherapien im metastasierten Stadium. Etwa 42% der Patientinnen und Patienten hatten 2 vorherige Chemotherapien für die metastatische Krankheit erhalten, verglichen mit 58% der Patientinnen und Patienten, die 3 bis 4 vorherige Chemotherapien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen und Patienten erhielten eine Endokrin-basierte Therapie im metastasierten Stadium über einen Zeitraum von ≥6 Monaten (86%). Die Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%). Fünfundneunzig Prozent (95%) der Patientinnen und Patienten hatten viszerale Metastasen. Fünf Prozent (5%) der Patienten hatten stabile, vorbehandelte Hirnmetastasen.

TRODELVY zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR und des OS im Vergleich zur TPC Monochemotherapie. Die Verbesserung des PFS nach BICR und des OS war im Allgemeinen über die vorab spezifizierten Untergruppen hinweg konsistent. In einer Untergruppenanalyse in einer kleinen Gruppe von Patienten ohne viszerale Metastasen (n = 26) betrug das mediane PFS 9,1 Monate gegenüber 5,6 Monate (HR: 0,777; 95% KI: 0,252; 2,395) und das mediane OS 12,8 Monate gegenüber 22,4 Monate (HR: 2,625; 95% KI: 0,945; 7,293) bei Patienten, die mit TRODELVY bzw. TPC behandelt wurden. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Wirksamkeitsresultate aus der Studie TROPiCS-02

¹ PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten radiologisch gesicherten Progression der Erkrankung oder Tod unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist (Datenstichtag 3. Januar 2022).
² Stratifizierter Log-Rank-Test bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren: vorherige Chemotherapien für metastatische Krankheit (2 vs. 3-4), viszerale Metastasen (ja vs. nein) und Endokrin-basierte Therapie im metastatischen Stadium über mindestens 6 Monate (ja vs. nein).

³ Basierend auf zweiter Interim-OS-Analyse (Datenstichtag 1. Juli 2022)

BICR = Blinded Independent Central Review (verblindete unabhängige zentrale Beurteilung), KI = Konfidenzintervall

Pharmakokinetik

Die Serum-Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan und SN-38 wurde in Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom (mBC) untersucht, die Sacituzumab Govitecan als Monotherapie in einer Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Mittelwerte der PK Parameter (% VK) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38*

* Parameter geschätzt basierend auf Populations-PK-Analysen

C_max: maximale Serumkonzentration zwischen 0-168 Stunden nach der ersten Dosis

AUC_0-168: Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve bis 168 Stunden nach der ersten Dosis

Absorption

Da Sacituzumab Govitecan intravenös verabreicht wird, entfällt dieser Abschnitt.

Distribution

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen von Sacituzumab Govitecan 4,62 L.

Metabolismus

Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine Untersuchungen zur Metabolisierung durchgeführt. SN-38 (die kleinmolekulare Komponente von Sacituzumab Govitecan) wird über UGT1A1 metabolisiert. Der Glucuronidmetabolit von SN-38 (SN-38G) war im Serum von Patienten nachweisbar.

Elimination

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug die mediane Eliminations-Halbwertszeit (t _½) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 155 resp. 21,5 Stunden. Die geschätzte mittlere Clearance (%CV) von Sacituzumab Govitecan beträgt 0,132 L/h (19,8%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten wurde kein Einfluss von Alter (27-88 Jahre), oder Ethnie (Weiss, Schwarz oder Asiatisch) auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis ≤1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) ist die Exposition gegenüber Sacituzumab Govitecan ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN).

Über die Sacituzumab Govitecan- und freie SN-38-Exposition bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN) Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten wurde kein Einfluss einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (ClCr ≥30 bis < 90 mL/min) auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.

Es ist bekannt, dass die renale Elimination nur minimal zur Ausscheidung von SN-38, der kleinmolekularen Komponente von Sacituzumab Govitecan, beiträgt. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr ≥15 bis < 30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ClCr < 15 mL/min) vor.

Genetische Polymorphismen

SN-38 wird über UGT1A1 metabolisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Genetische Varianten des UGT1A1-Gens wie das UGT1A1*28-Allel führen zu einer verminderten UGT1A1-Enzymaktivität. Bei Personen, welche homozygot oder heterozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, besteht bei Behandlung mit TRODELVY ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie im Vergleich zu Personen mit dem Wildtyp-Allel (*1/*1) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Etwa 20% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 10% der hellhäutigen Population und 2% der ostasiatischen Population sind homozygot für das UGT1A1*28-Allel (*28/*28). Etwa 40% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 50% der hellhäutigen Population und 25% der ostasiatischen Population sind heterozygot für das UGT1A1*28-Allel (*1/*28). In bestimmten Populationen können neben UGT1A1*28 auch noch andere Allele mit verminderter Funktion vorkommen.

Präklinische Daten

Genotoxizität

SN-38 war in einem In vitro-Säugerzell-Mikrokerntest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters klastogen, in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro jedoch nicht mutagen.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Sacituzumab Govitecan nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine reproduktions- und entwicklungstoxikologischen Studien durchgeführt. In Toxizitätsstudien zu Irinotecan wurde bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität beobachtet. Fertilitätsstudien wurden mit Sacituzumab Govitecan ebenfalls nicht durchgeführt. In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen führte die intravenöse Verabreichung von Sacituzumab Govitecan an Tag 1 und Tag 4 bei Dosierungen ≥60 mg/kg (≥6-mal höher als die beim Menschen empfohlene Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht) zu Endometriumatrophie, Gebärmutterblutungen, vermehrter Follikelatresie der Ovarien und Atrophie der Scheidenepithelzellen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte und verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Rekonstitution und Verdünnung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2-8°C unter Lichtschutz gezeigt (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung für die Verabreichung

Rekonstitution

·TRODELVY ist ein zytotoxisches Arzneimittel (Zytostatikum).

·Beachten Sie die einschlägigen speziellen Vorgaben für Handhabung und Entsorgung.

·Berechnen Sie die benötigte Dosis (mg) von TRODELVY basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

·Injizieren Sie 20 mL einer sterilen 0,9-%igen Natriumchloridlösung mithilfe einer sterilen Spritze langsam in jede 180 mg-TRODELVY-Durchstechflasche. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pulver, um die Entnahme von 180 mg Wirkstoff nach der Rekonstitution und Verdünnung zu garantieren. Das Hinzufügen von 20 mL Natriumchloridlösung pro Durchstechflasche ergibt eine Konzentration von 10 mg/mL.

·Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, damit sich das Pulver auflöst. Dies kann bis zu 15 Minuten dauern. Nicht schütteln. Die Lösung muss frei von sichtbaren Schwebeteilchen und klar und gelb sein. Die rekonstituierte Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist.

·Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung unmittelbar, um eine verdünnte TRODELVY-Infusionslösung herzustellen.

Verdünnung

·Für die Infusion am Patient muss die rekonstituierte TRODELVY-Lösung in einer 0,9% Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden. Kompatible Infusionsbeutel müssen aus Polyvinylchlorid, Polyolefin (Polypropylen und/oder aus Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat bestehen.

·Berechnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter TRODELVY-Lösung, um die auf Basis des Körpergewichts des Patienten erforderliche Dosis zu erhalten.

·Bestimmen Sie das Endvolumen der Infusionslösung, das für die Gabe der angemessenen Dosis mit einer TRODELVY-Konzentration im Bereich von 1,1 mg/mL bis 3,4 mg/mL erforderlich ist.

·Entnehmen und verwerfen Sie das Volumen 0,9%-iger Natriumchloridlösung aus dem Infusionsbeutel (Polyvinylchlorid, Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat Infusionsbeutel), das erforderlich ist, um nach der Zugabe des vorher bestimmten Volumens der rekonstituierten TRODELVY-Lösung die angegebene TRODELVY-Konzentration zu erhalten.

·Entnehmen Sie die berechnete Menge der rekonstituierten TRODELVY-Lösung mit einer Spritze aus der/den Durchstechflasche/n. Verwerfen Sie die ungebrauchte, verbleibende Restmenge in der/den Durchstechflasche/n.

·Um Schaumbildung zu vermeiden, injizieren Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten TRODELVY-Lösung langsam in einen Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid, Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat. Den Inhalt nicht schütteln.

·Falls erforderlich, ergänzen Sie das Volumen des Infusionsbeutels mit steriler 0,9%-iger Natriumchloridlösung nach Bedarf, um eine Konzentration von 1,1 mg/mL bis 3,4 mg/mL zu erhalten. Es darf nur 0,9%-ige Natriumchloridlösung verwendet werden, da die Stabilität des rekonstituierten Produkts mit anderen Infusionslösungen nicht belegt ist.

·Wird der Infusionsbeutel mit der TRODELVY-Lösung nicht sofort verwendet, kann er im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C bis zu 24 Stunden vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Nach Herausnahme aus dem Kühlschrank ist die verdünnte Lösung innert 8 Stunden (die Infusionsdauer mitgerechnet) bei Raumtemperatur bis zu 25°C zu verabreichen. Der Infusionsbeutel ist vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren oder schütteln.

Zulassungsnummer

68179 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen zu 180 mg: 1. [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Stand der Information

August 2026