Valproate Sandoz^®

Composizione

Principi attivi

Acidum valproicum, natrii valproas.

Sostanze ausiliarie

Silica colloidalis hydrica, hypromellosum, ethylcellulosum, saccharinum natricum, macrogolum 6000, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum (E171), acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum (1:1), talcum.

1 compressa a rilascio prolungata Valproate Sandoz 300 mg contiene 28,22 mg sodio.

1 compressa a rilascio prolungata Valproate Sandoz 500 mg contiene 47,03 mg sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Valproate Sandoz 300 mg, compresse a rilascio prolungato con linea di frattura (divisibile): acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg, o 300 mg espressi come valproato di sodio (corresp. acidum valproicum 260,43 mg).

Valproate Sandoz 500 mg, compresse a rilascio prolungato con linea di frattura (divisibile): acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg, o 500 mg espressi come valproato di sodio (corresp. acidum valproicum 434,06 mg).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Valproate Sandoz è indicato principalmente per il trattamento dell'epilessia primaria generalizzata, preferibilmente in monoterapia, in attacchi di tipo: piccolo male/assenza, miocloni massivi bilaterali, grande male con o senza miocloni, forme fotosensibili.

Valproate Sandoz è efficace anche da solo o in combinazione con altri medicamenti antiepilettici, nelle seguenti indicazioni:

·epilessia secondaria generalizzata, in particolare sindrome di West e sindrome di Lennox-Gastaut,

·epilessia parziale con sintomatologia elementare o complessa (forme psicosensoriali, forme psicomotorie),

·epilessia secondaria generalizzata,

·forme miste (generalizzate e parziali).

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari in pazienti adulti con controindicazioni o intolleranza al litio. Prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbi bipolari, i cui episodi maniacali hanno risposto alla terapia con valproato.

Posologia/Impiego

Ragazze, donne in età fertile e gravide

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione dell'epilessia o dei disturbi bipolari. Il trattamento con valproato non deve essere utilizzato nelle ragazze e nelle donne in età fertile, tranne in caso di inefficacia o intolleranza ad altre alternative farmacologiche. In questo caso, il trattamento con valproato deve essere prescritto e dispensato in conformità al programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il rapporto beneficio/rischio del trattamento con valproato deve essere attentamente rivalutato a ogni visita di controllo durante il regolare monitoraggio del trattamento.

In situazioni eccezionali in cui il valproato è l'unica opzione terapeutica per le donne con epilessia durante la gravidanza, il valproato deve essere prescritto preferibilmente come monoterapia alla dose minima efficace, preferendo l'uso di forme a rilascio prolungato per evitare elevati picchi plasmatici. La dose giornaliera delle forme a rilascio non prolungato deve essere suddivisa in almeno due dosi (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Prodotti contenenti estrogeni

Il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i prodotti contenenti estrogeni, compresi alcuni contraccettivi ormonali, possono aumentare la clearance del valproato, con conseguente diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenziale riduzione della sua efficacia. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi e dell'umore) al momento dell'inizio del trattamento, oppure sospendere i prodotti contenenti estrogeni. Considerare il monitoraggio dei livelli ematici di valproato (cfr. «Interazioni»).

1) Trattamento dell'epilessia

Posologia abituale

La posologia giornaliera dipende dall'età e dal peso del paziente; tuttavia, è necessario tenere conto della sensibilità individuale al valproato, estremamente variabile.

La posologia ottimale deve essere determinata in base alla risposta clinica; oltre al monitoraggio clinico si può considerare la determinazione dei livelli plasmatici quando il controllo delle crisi è insoddisfacente o si sospettano effetti indesiderati.

Come monoterapia orale di prima linea

L'uso della forma a rilascio prolungato consente l'uso giornaliero in un'unica assunzione. La posologia media giornaliera, da somministrare preferibilmente prima dei pasti, è generalmente la seguente:

25 mg/kg nei neonati e nei bambini,

20–25 mg/kg negli adolescenti,

20 mg/kg negli adulti e

15–20 mg/kg negli anziani.

Valproate Sandoz viene introdotto possibilmente in modo graduale, iniziando con dosi giornaliere di 10–15 mg/kg, che vengono aumentate in fasi successive di 2 o 3 giorni, in modo da raggiungere la posologia ottimale nel giro di una settimana circa. Si può ricorrere a un periodo di osservazione quando si raggiunge una dose di 15 mg/kg/giorno negli anziani, 20 mg/kg/giorno negli adulti e negli adolescenti e 25 mg/kg/giorno nei bambini e nei lattanti come monoterapia. Se l'efficacia clinica è soddisfacente, la posologia viene mantenuta.

Dosi giornaliere superiori a 25 mg/kg negli anziani, 30 mg/kg negli adulti e negli adolescenti, 35 mg/kg nei bambini e nei lattanti sono raramente necessarie, soprattutto in monoterapia.

Tuttavia, quando non si ottiene il controllo delle crisi a queste dosi, si può continuare ad aumentare la posologia; è preferibile uno schema a 3 dosi giornaliere, con un maggiore monitoraggio clinico e di laboratorio alle dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Combinazione di Valproate Sandoz con altri antiepilettici

Il valproato di sodio viene introdotto con le stesse modalità della monoterapia di prima linea. La posologia media giornaliera è generalmente simile a quella somministrata in monoterapia. Tuttavia, in alcuni casi può essere aumentata rispetto a quest'ultima di 5–10 mg/kg.

È necessario inoltre considerare l'effetto di Valproate Sandoz sugli altri antiepilettici (cfr. «Interazioni»).

Sostituzione del trattamento antiepilettico con Valproate Sandoz

Nel caso in cui Valproate Sandoz venga introdotto progressivamente fino a completa sostituzione dei medicamenti precedenti, sarà introdotto con le stesse modalità della monoterapia di prima linea. La posologia di alcuni medicamenti precedenti, in particolare i barbiturici, verrà inizialmente ridotta, proseguendo successivamente con una sospensione graduale. Il completamento richiede dalle 2 alle 8 settimane.

2) Negli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/giorno. Questa dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino alla dose terapeutica minima per ottenere l'effetto clinico desiderato.

Un livello plasmatico di valproato compreso tra 45 e 125 μg/ml consente generalmente di raggiungere l'effetto clinico desiderato.

La dose di mantenimento raccomandata per il trattamento dei disturbi bipolari è compresa tra 1000 e 2000 mg al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 3000 mg al giorno. Le dosi devono essere adattate in base alla risposta clinica individuale.

Bambini e adolescenti

L'efficacia di valproato per il trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari non è stata stabilita nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Per informazioni sulla sicurezza nei bambini, cfr. «Effetti indesiderati».

3) Per la prevenzione delle ricadute maniacali associate ai disturbi bipolari

La dose per la prevenzione delle ricadute corrisponde alla dose più bassa che consente di controllare adeguatamente i sintomi maniacali acuti del/della paziente interessato/a. La dose massima giornaliera di 3000 mg non deve essere superata.

Istruzioni posologiche speciali

Le compresse a rilascio prolungato di Valproate Sandoz divisibili devono essere assunte con mezzo bicchiere di acqua di rubinetto, latte o altra bevanda analcolica.

Grazie al processo di rilascio prolungato e alla natura delle sostanze ausiliarie presenti nella formulazione, la matrice inerte non viene assorbita dal tratto gastrointestinale; viene eliminata nelle feci dopo il rilascio del principio attivo.

Controindicazioni

Valproate Sandoz è controindicato nei seguenti casi:

Trattamento dell'epilessia

·Valproate Sandoz è controindicato nelle donne gravide, a meno che non esistano alternative terapeutiche e che la paziente sia stata pienamente informata dei rischi connessi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

·Valproate Sandoz è controindicato nelle ragazze e nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione delle gravidanze (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari

·Valproate Sandoz è controindicato nelle donne gravide (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

·Valproate Sandoz è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione delle gravidanze (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Tutte le indicazioni

·Epatite acuta o cronica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Precedenti di epatite grave nel paziente o nell'anamnesi familiare, in particolare indotta da medicamenti.

·Pancreatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Ipersensibilità nota al valproato di sodio o a uno degli altri componenti del medicamento.

·Porfiria epatica.

·Pazienti noti per malattie mitocondriali causate da mutazioni nel gene nucleare che codifica l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG, ad esempio nella sindrome di Alpers-Huttenlocher) e nei bambini di età inferiore ai 2 anni in cui si sospetta una malattia correlata al gene POLG (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Pazienti con disturbi noti del ciclo dell'urea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina senza correzione di tale deficit (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Difetti alla nascita maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico dopo esposizione intrauterina a valproato (cfr. «Gravidanza, allattamento» ed «Effetti indesiderati»).

I dati clinici indicano che il valproato comporta un rischio elevato di difetti alla nascita maggiori (incidenza di circa l'11% nei bambini esposti in utero al valproato). Inoltre, quando il valproato viene somministrato come monoterapia, i bambini che sono stati esposti a valproato in utero hanno un rischio elevato di disturbi del neurosviluppo (incidenza fino al 30–40%) (cfr. «Gravidanza, allattamento» ed «Effetti indesiderati»).

Uso in pazienti di sesso maschile in età fertile

Uno studio osservazionale retrospettivo indica un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (DNS) nei bambini i cui padri sono stati trattati con valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti e/o al momento del concepimento rispetto ai bambini i cui padri sono stati trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Malgrado i limiti dello studio, come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo rischio potenziale e delle misure preventive da attuare. Il medico prescrittore deve discutere con il paziente la necessità di una contraccezione efficace, anche per la sua partner, durante il trattamento con valproato e nei 3 mesi successivi alla sospensione del trattamento.

Il medico prescrittore deve inoltre informare i pazienti di sesso maschile:

·di non sottoporsi a donazione di sperma durante il trattamento con valproato e nei 3 mesi successivi alla sospensione del trattamento;

·della necessità di consultare un medico specialista non appena decide di concepire un bambino, prima di interrompere la contraccezione, per discutere insieme opzioni terapeutiche alternative;

·di non interrompere o modificare il trattamento con valproato senza aver prima consultato il medico curante o lo specialista;

·di consultare tempestivamente insieme alla sua partner i rispettivi medici, in caso di gravidanza instaurata durante l'assunzione di valproato da parte del padre o nei 3 mesi successivi alla sospensione del trattamento, per una valutazione e una consulenza.

Le singole situazioni devono essere valutate caso per caso e discusse con il paziente.

I pazienti di sesso maschile devono inoltre essere informati della necessità di una rivalutazione periodica (almeno una volta all'anno) del trattamento da parte di un medico specialista esperto nella gestione dell'epilessia o dei disturbi bipolari. Il medico specialista deve verificare almeno una volta all'anno se il valproato è ancora il trattamento più appropriato per il paziente. Durante questa rivalutazione, il medico specialista deve assicurarsi che il paziente abbia compreso appieno i rischi, le informazioni fornite e le misure preventive necessarie per l'uso del valproato. Una versione aggiornata dell'opuscolo informativo per il paziente deve essere consegnata a tutti i pazienti di sesso maschile in età fertile trattati con valproato. All'inizio del trattamento e ad ogni rivalutazione annuale, il paziente e il medico specialista devono firmare un modulo annuale di consenso delle cure contenente una conferma di ricezione dell'opuscolo informativo. È disponibile materiale informativo per gli operatori sanitari e per i pazienti di sesso maschile. La scheda paziente sia consegnata ad ogni somministrazione di valproato.

Pazienti con lupus eritematoso disseminato

Sebbene il valproato di sodio provochi solo eccezionalmente eventi immunologici, il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato prima dell'uso nei pazienti con lupus eritematoso disseminato.

Funzionalità epatica gravemente compromessa

Condizioni di insorgenza

Nei pazienti trattati con valproato sono state segnalate malattie epatiche gravi e talvolta fatali (cfr. «Effetti indesiderati/Epatopatie»). I lattanti e i bambini di età inferiore ai 3 anni con epilessia grave, compresa l'epilessia associata a danni cerebrali, ritardo mentale e/o malattia metabolica o degenerativa di origine genetica, comprese malattie mitocondriali quali deficit di carnitina, disturbo del ciclo dell'urea, mutazioni nel gene della polimerasi gamma del DNA mitocondriale (POLG) e in caso di terapia antiepilettica combinata comprendente il cannabidiolo, sono i più a rischio. Dopo i 3 anni di età, l'incidenza dell'insorgenza diminuisce significativamente e si riduce gradualmente con l'età (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Bambini»). Nella stragrande maggioranza dei casi segnalati, questi disturbi epatici sono stati osservati durante i primi 6 mesi di trattamento, il più delle volte tra la 2^a e la 12^esima settimana.

Segni evocatori e diagnosi

La diagnosi precoce si basa principalmente sul monitoraggio clinico e biologico. In particolare, è necessario prendere in considerazione, soprattutto nei pazienti a rischio, (cfr. «Condizioni di insorgenza»), due tipi di manifestazioni, in genere a insorgenza improvvisa, che possono precedere l'itterizia:

da un lato, segni generali aspecifici, come:

·sonnolenza, stato di abbattimento, indifferenza, disturbi della coscienza, confusione, agitazione, movimenti anormali, malessere fisico, astenia,

·anoressia, nausea, talvolta accompagnati da vomito ripetuto e dolore addominale, febbre,

·ematomi, sanguinamento dal naso,

·edemi, localizzati o generalizzati,

dall'altro lato:

·una recidiva, una maggiore frequenza o una gravità crescente delle crisi epilettiche.

Si raccomanda di informare il paziente, o la famiglia nel caso di un bambino, che la comparsa di un simile quadro clinico dovrebbe indurre tempestivamente a una visita ambulatoriale. Oltre all'esame clinico, è previsto un controllo biologico immediato della funzionalità epatica. Sono stati segnalati casi fatali con test di funzionalità epatica normali poco dopo l'insorgenza dei sintomi clinici. Risultati di laboratorio normali non escludono quindi un danno epatico in un paziente con sintomi clinici di disfunzione epatica.

Prima di iniziare il trattamento con valproato, è necessario effettuare un'anamnesi dettagliata, soprattutto per quanto riguarda le malattie metaboliche, le epatopatie, le malattie pancreatiche e i disturbi della coagulazione nel paziente e nella sua famiglia (cfr. «Controindicazioni»). Il monitoraggio biologico della funzionalità epatica è raccomandato per tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, seguito da un monitoraggio periodico per 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (cfr. «Segni evocatori e diagnosi» e «Interazioni/Altre interazioni/Rischio di lesione epatica»).

Va notato che spesso si può osservare un aumento isolato e transitorio delle transaminasi, soprattutto all'inizio del trattamento, in assenza di segni clinici. In questo caso, è consigliabile effettuare una valutazione biologica più completa (vedi sopra), riconsiderare la posologia se necessario e ripetere i controlli in base all'evoluzione dei parametri.

Tra gli esami classici, i test che riflettono la sintesi proteica e in particolare il tempo di protrombina (rapporto di protrombina) sono i più importanti. La conferma di un rapporto del tempo di protrombina anormalmente basso, soprattutto se accompagnato da altre anomalie di laboratorio (diminuzione significativa del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento della bilirubina, innalzamento delle transaminasi) deve portare alla sospensione di Valproate Sandoz.

Somministrazione concomitante di cannabidiolo

I pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di valproato e cannabidiolo devono sottoporsi alla misurazione dei livelli sierici di transaminasi e bilirubina totale a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e 6 mesi dall'inizio del trattamento combinato, e successivamente a intervalli regolari o come indicato clinicamente.

Pancreatite

Occasionalmente sono stati segnalati casi di pancreatite grave, talvolta con esito fatale, sia nei bambini che negli adulti trattati con valproato. I bambini piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'età. Gravi crisi epilettiche, deficit neurologici o terapie multiple anticonvulsivanti potrebbero essere fattori di rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Bambini e/Funzionalità epatica gravemente compromessa»). Casi di pancreatite sono stati segnalati dopo l'inizio del trattamento, ma anche a più anni di distanza dal trattamento con valproato. L'insufficienza epatica associata alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Bambini»).

Occorre informare i pazienti e la loro famiglia nel caso di un bambino, che è necessaria una valutazione medica tempestiva (che comprenda un dosaggio degli enzimi pancreatici e analisi complementari adeguate) nei pazienti che presentano dolore addominale acuto e sintomi aspecifici quali nausea, perdita di appetito, anoressia e/o vomito. In caso di pancreatite, il valproato deve essere interrotto definitivamente e si deve iniziare un trattamento alternativo per la malattia di base come indicato in base al quadro clinico.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Il valproato può scatenare o aggravare i segni clinici di malattie mitocondriali sottostanti, causate da mutazioni nel DNA mitocondriale e nucleare che codifica l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG). In particolare, l'insufficienza epatica acuta e la morte per malattia epatica sono state associate al trattamento con valproato a un livello più elevato nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene della polimerasi gamma mitocondriale (POLG; ad esempio, la sindrome di Alpers-Huttenlocher). Una tale malattia mitocondriale legata a mutazioni del gene POLG deve essere sospettata nei pazienti con un'anamnesi familiare o che presentano i sintomi di una malattia mitocondriale, che possono includere, ma non solo, encefalopatia inspiegabile, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico, ritardi nello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensomotoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura nella regione occipitale. I test per le mutazioni relative alle malattie mitocondriali, in particolare le mutazioni del gene POLG, deve essere eseguito secondo la pratica clinica corrente per la valutazione diagnostica di tali disturbi (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbo del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia

In caso di sospetta deficienza degli enzimi del ciclo dell'urea, prima del trattamento è necessario eseguire indagini metaboliche a causa del rischio di iperammoniemia con il valproato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti a rischio di carenza di carnitina» e «Funzionalità epatica gravemente compromessa»).

Pazienti a rischio di carenza di carnitina

Il valproato può ridurre le concentrazioni di carnitina nei tessuti e nel plasma e di conseguenza alterare il metabolismo mitocondriale, con alterazioni della beta-ossidazione degli acidi grassi e del ciclo dell'urea.

La somministrazione di valproato può portare allo sviluppo o al peggioramento del deficit di carnitina. Tale deficit può causare iperammoniemia (che può portare a encefalopatia iperammoniemica) (cfr. «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»). Sono stati segnalati altri sintomi quali tossicità epatica, ipoglicemia ipochetotica, miopatia, cardiomiopatia, rabdomiolisi e/o sindrome di Fanconi, in particolare in pazienti con fattori di rischio per il deficit di carnitina e/o con deficit di carnitina preesistente.

Tra i pazienti con rischio aumentato di deficit sintomatica di carnitina con la terapia con valproato rientrano i pazienti con disturbi metabolici, compresi i disturbi mitocondriali legati alla carnitina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta e /Disturbo del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia»), deficit di carnitina dovuta a un apporto dietetico inadeguato, pazienti di età inferiore ai 10 anni, uso concomitante di medicamenti coniugati con pivalato o terapia combinata con altri medicamenti antiepilettici (cfr. «Interazioni» e «Posologia eccessiva»).

I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia (come atassia, stato di coscienza alterato, vomito, cefalee, tremori/asterissi) per procedere ad analisi complementari immediate.

L'integrazione di carnitina deve essere presa in considerazione quando si osservano sintomi clinici di deficit di carnitina. In queste situazioni, i livelli ematici di carnitina non sono necessariamente ridotti. In questi casi, possono essere necessare analisi complementari per individuare il deficit di carnitina.

Il valproato deve essere utilizzato nei pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina, quando lo stesso è stato corretto, solo se i benefici del trattamento con valproato superano i rischi in questi pazienti e se non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative. La somministrazione in pazienti con deficit sistemico secondario deve avvenire dopo la correzione di tale deficit e con la massima cautela. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare l'eventuale comparsa di un deficit di carnitina.

In particolare, i pazienti con carenza di carnitina palmitoiltransferasi di tipo II (CPTII) devono essere informati dell'aumento del rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato. In questi pazienti può essere necessaria un'integrazione di carnitina.

Reazioni cutanee da medicamenti gravi (SCAR, Severe Cutaneous Adverse Reactions) e angioedema

In correlazione con la terapia con valproato sono stati segnalati casi di reazioni cutanee da medicamenti gravi (SCAR), in particolare sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema polimorfo e angioedema, con possibile esito fatale. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee gravi. È importante tenere presente che i primi segni di ipersensibilità, come la febbre o la linfoadenopatia, possono manifestarsi quando non è osservabile alcun cambiamento cutaneo. Se compaiono segni di SCAR o di angioedema, i pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico e il trattamento con valproato deve essere interrotto se la diagnosi di SCAR o angioedema è confermata.

Bambini

Nei bambini di età inferiore ai 3 anni, si raccomanda di utilizzare il valproato solo come monoterapia e di iniziare la terapia solo dopo aver valutato il beneficio terapeutico rispetto al rischio di epatopatia o di pancreatite in questa fascia di età (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Funzionalità epatica gravemente compromessa e/Pancreatite»).

Come misura precauzionale, la somministrazione concomitante di salicilati deve essere evitata in tutti i bambini a causa del rischio aumentato di epatotossicità (cfr. «Interazioni/Altre interazioni/Rischio di lesione epatica»). ll digiuno durante una malattia intercorrente aumenta il rischio di danno epatico nei bambini trattati con valproato.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, si deve tenere conto dell'aumento delle concentrazioni sieriche di acido valproico libero e ridurre di conseguenza la posologia.

Esame ematologico e test di coagulazione

Si raccomanda un esame ematologico (FBC con piastrine, tempo di sanguinamento e test di coagulazione con fibrinogeno, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), livello del fattore VIII e dei fattori associati), prima del trattamento e dopo 3 e 6 mesi di trattamento, nonché prima di una procedura chirurgica, soprattutto se la dose è superiore a 30 mg/kg/giorno e in caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (cfr. «Effetti indesiderati/Disturbi della circolazione sanguigna e linfatica e/Esami diagnostici»).

Aumento di peso

Il paziente deve essere informato del rischio di aumento di peso all'inizio del trattamento e devono essere adottate misure appropriate per ridurlo (cfr. «Effetti indesiderati/Disturbi del metabolismo e della nutrizione»).

Prodotti contenenti estrogeni

Il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i prodotti contenenti estrogeni, compresi alcuni contraccettivi ormonali, possono aumentare la clearance del valproato, con conseguente diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenziale riduzione della sua efficacia. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi e dell'umore) al momento dell'inizio del trattamento, oppure sospendere i prodotti contenenti estrogeni. Considerare il monitoraggio dei livelli ematici di valproato (cfr. «Interazioni»).

Idee e comportamenti suicidi

Idee e comportamenti suicidi sono stati riportati nei pazienti sotto trattamento antiepilettico in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati in merito a medicamenti antiepilettici controllati con placebo ha mostrato inoltre un lieve aumento del rischio di idee e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo effetto non è noto.

Di conseguenza, occorre monitorare i segni di idee e comportamenti suicidi e valutare il trattamento appropriato. È necessario informare i pazienti (e il personale curante) che, in caso di comparsa di segni di idee o comportamenti suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico.

Incidenza dei trattamenti a lungo termine sul metabolismo osseo

Nei pazienti che hanno assunto acido valproico per un lungo periodo di tempo è stata segnalata una diminuzione della densità ossea suggestiva di osteopenia o osteoporosi, fino a fratture patologiche. Tuttavia, il meccanismo d'azione dell'acido valproico sul metabolismo osseo non è noto (cfr. «Effetti indesiderati»).

Carbapenemi

L'uso concomitante di valproato e carbapenemi non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

Aggravamento delle convulsioni

Come con altri medicamenti antiepilettici, alcuni pazienti possono sperimentare un peggioramento reversibile della frequenza e della gravità delle loro convulsioni (compreso lo status epilettico) o l'insorgenza di nuove forme di convulsioni con il valproato, piuttosto che un miglioramento. In caso di peggioramento delle convulsioni, i pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Alcol

L'uso di alcol deve essere evitato durante il trattamento con valproato.

Valproate Sandoz 300 mg contiene 28,22 mg di sodio per compressa a rilascio prolungata equivalente a 1,411 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Valproate Sandoz 500 mg contiene 47,03 mg di sodio per compressa a rilascio prolungata equivalente a 2,352 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Effetto del valproato su altri medicamenti

L'acido valproico è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C9 e CYP3A. Gli effetti metabolici attesi possono essere dedotti dallo schema corrispondente. Le seguenti interazioni sono particolarmente importanti:

·Neurolettici, IMAO, antidepressivi e benzodiazepine

Valproate Sandoz può potenziare l'effetto di altri medicamenti neuropsicotropi, come neurolettici, IMAO, antidepressivi e benzodiazepine, richiedendo un monitoraggio clinico e un eventuale adeguamento del trattamento.

·Litio

Uno studio di interazione farmacocinetica in giovani volontari sani di sesso maschile ha dimostrato che valproato non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio.

·Fenobarbital

Valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital inibendo il catabolismo epatico, con conseguente sedazione, soprattutto nei bambini. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico durante i primi 15 giorni di trattamento combinato, con riduzione immediata delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione e determinazione dei livelli plasmatici di fenobarbital, se necessario.

·Primidone

Valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con un aumento degli effetti indesiderati (sedazione). Dopo un uso prolungato, questa interazione cessa. Si raccomanda il monitoraggio clinico e l'eventuale adeguamento della posologia di primidone, in particolare all'inizio della terapia combinata.

·Fenitoina

Valproato diminuisce le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina. In particolare, aumenta la frazione libera di fenitoina, che può portare a segni di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame con le proteine plasmatiche e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico. Nel caso della determinazione della fenitoina plasmatica, si deve tenere conto della forma libera.

·Carbamazepina

È stata segnalata tossicità clinica con la combinazione di sodio valproato/acido valproico e carbamazepina, in quanto il sodio valproato/l'acido valproico può potenziare la tossicità della carbamazepina. Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico, in particolare all'inizio del trattamento in associazione e la posologia può essere modificata.

·Lamotrigina

Valproato interferisce con il metabolismo della lamotrigina e ne prolunga l'emivita media di eliminazione di quasi due volte. Questa interazione può determinare un aumento degli effetti tossici della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Sono state segnalate alcune reazioni cutanee gravi che si sono verificate nelle prime sei settimane di terapia combinata, ma che si sono parzialmente risolte con l'interruzione di terapia o, in alcuni casi, solo dopo una terapia adeguata. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio clinico e le dosi di lamotrigina devono essere ridotte in modo appropriato.

·Zidovudina

Il sodio valproato/acido valproico può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con un aumento del rischio di tossicità da zidovudina.

·Felbamato

La valproato può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.

·Olanzapina

L'acido valproico può diminuire le concentrazioni plasmatiche di olanzapina.

·Rufinamide

L'acido valproico può determinare un aumento del livello plasmatico di rufinamide. Questo aumento dipende dalla concentrazione di acido valproico. Occorre prestare attenzione, soprattutto nei bambini, poiché questo effetto è più importante in questa popolazione.

·Quetiapina

La combinazione di sodio valproato/acido valproico e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.

·Propofol

L'acido valproico può determinare un aumento del livello plasmatico di propofol. In caso di co-somministrazione di valproato, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di propofol.

·Nimodipina

La combinazione di nimodipina e acido valproico può aumentare la concentrazione plasmatica di nimodipina del 50%.

·Clozapina

Il trattamento concomitante con valproato e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e di miocardite indotta dalla clozapina. Se l'uso concomitante di valproato e clozapina è necessario, occorre procedere con un attento monitoraggio di questi due effetti.

Effetto di altri medicamenti sull'acido valproico

·Antiepilettici: i medicamenti antiepilettici con effetto enzimatico (ad es. fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. In caso di associazione, il trattamento deve essere adeguato in base alla risposta clinica e agli esami del sangue. La combinazione di felbamato e acido valproico può provocare una diminuzione della clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza un aumento dose-dipendente della concentrazione sierica di acido valproico. È necessario monitorare i livelli plasmatici. I livelli sierici dei metaboliti dell'acido valproico possono essere aumentati dalla co-somministrazione di fenitoina o fenobarbital. Pertanto, i pazienti che ricevono entrambi i trattamenti devono essere attentamente monitorati per individuare i segni e i sintomi dell'iperammoniemia.

·Meflochina: la meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico e ha anche un effetto convulsivo, per cui esiste il rischio di crisi epilettiche in caso di associazione.

·Prodotti ad alto legame proteico: la somministrazione concomitante di valproato e di prodotti con un significativo legame proteico (ad es. acido acetilsalicilico) può determinare livelli elevati di acido valproico libero nel siero.

·Cimetidina o eritromicina: è probabile che l'assunzione concomitante di cimetidina o di eritromicina aumenti i livelli sierici di acido valproico (diminuzione del metabolismo epatico).

·Carbapenemi: in caso di co-somministrazione, i carbapenemi (ad es. ertapenem, meropenem, imipenem) provocano una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico del 60–100% entro due giorni, talvolta con convulsioni. A causa della rapida insorgenza e del brusco calo della concentrazione di acido valproico, le conseguenze di una possibile interazione tra acido valproico e carbapenemi sono considerate incontrollabili nei pazienti che erano stabilizzati con l'acido valproico. La co-somministrazione di carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico deve essere evitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, è necessario effettuare un maggiore monitoraggio dei livelli plasmatici di acido valproico.

·Rifampicina: la rifampicina può causare una diminuzione della concentrazione di acido valproico nel sangue, con conseguente mancanza di effetto terapeutico. In caso di somministrazione concomitante di rifampicina, può essere necessario adeguare le dosi di valproato.

·Inibitori delle proteasi: gli inibitori delle proteasi, come lopinavir e ritonavir, diminuiscono i livelli plasmatici di valproato quando vengono co-somministrati.

·Colestiramina: la colestiramina può diminuire i livelli plasmatici di valproato in caso di co-somministrazione.

·Prodotti contenenti estrogeni: il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali, poiché non ha un effetto di induzione enzimatica. Tuttavia, gli estrogeni e i prodotti contenenti estrogeni inducono l'attività dell'enzima UGT in vitro e in vivo. Gli enzimi UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 contribuiscono al 40% della biotrasformazione dell'acido valproico. Studi di farmacocinetica e pubblicazioni letterarie, nonché studi post-marketing, hanno dimostrato che i prodotti contenenti estrogeni, compresi alcuni contraccettivi ormonali, possono aumentare la clearance del valproato, con conseguente diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenziale riduzione della sua efficacia. (Cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

·Metamizolo: il metamizolo è un induttore di alcuni isoenzimi del citocromo P450 e un potenziale induttore delle uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella biotrasformazione del valproato. Pertanto, il metamizolo può aumentare il metabolismo e diminuire i livelli sierici di valproato, il che può potenzialmente portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica del valproato. Durante il trattamento combinato con valproato e metamizolo, i medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni o degli episodi maniacali) e avviare un monitoraggio regolare e appropriato dei livelli sierici di valproato. In caso di calo dei livelli sierici, di recidiva di crisi epilettiche o di episodi maniacali, il trattamento deve essere adeguato in base alla risposta clinica e ai livelli sierici.

·Metotrexato: alcuni case report indicano una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato e l'insorgenza di sintomi clinici come crisi epilettiche entro poche ore dalla somministrazione di metotrexato. Durante il trattamento combinato con valproato e metotrexato, i medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni o degli episodi maniacali) e avviare un monitoraggio attento, regolare e appropriato dei livelli sierici di valproato.

Altre interazioni

Rischio di lesione epatica: l'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini a causa del rischio di tossicità epatica. La somministrazione concomitante di valproato con più anticonvulsivanti aumenta il rischio di danno epatico, soprattutto nei bambini piccoli.

Durante il trattamento combinato con valproato e altri medicamenti anticonvulsivanti potenzialmente epatotossici, i medici devono monitorare la funzionalità epatica mediante esami clinici e di laboratorio e devono ridurre o interrompere il trattamento con valproato e/o con medicamenti concomitanti potenzialmente epatotossici se si verificano anomalie significative nei parametri epatici.

I medicamenti potenzialmente epatotossici e l'alcol possono aumentare la tossicità epatica dell'acido valproico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cannabidiolo: in studi clinici e in letteratura sono stati riportati innalzamenti dei livelli di ALT e AST superiori a 3 volte il limite superiore della norma in pazienti di tutte le età trattati con cannabidiolo a dosi comprese tra 10 e 25 mg/kg e valproato in concomitanza. Il rischio di innalzamento delle transaminasi dipende dall'età del paziente (i bambini piccoli sono più suscettibili), dalla dose di cannabidiolo e dai valori basali delle transaminasi. Inoltre, la somministrazione concomitante di clobazam sembra essere un ulteriore fattore di rischio per l'innalzamento delle transaminasi. Inoltre, è stato descritto che l'uso contemporaneo di valproato e cannabidiolo aumenta l'incidenza di piastrinopenia, diarrea e perdita di appetito. Durante il trattamento combinato con valproato e cannabidiolo, i medici devono monitorare la funzionalità epatica (soprattutto in caso di co-somministrazione di clobazam) e la conta piastrinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») mediante esami clinici e/o di laboratorio e devono ridurre o interrompere il trattamento con valproato e/o cannabidiolo se si verificano anomalie significative (cfr. «Avvertenze e precauzionali/Funzionalità epatica gravemente compromessa e/Bambini»).

Antivitamine K: a causa della sua abituale mancanza di effetto di induzione enzimatica, l'acido valproico non diminuisce la concentrazione plasmatica totale degli estroprogestinici nelle donne che assumono contraccezione ormonale. Per lo stesso motivo, non abbassa la concentrazione plasmatica totale delle antivitamine K. Tuttavia, valproato può aumentare la frazione libera di warfarin, a causa della competizione nei siti di legame con l'albumina. Per questo motivo, in caso di trattamento con antivitaminici K è necessario effettuare un maggiore monitoraggio del rapporto di protrombina.

Topiramato e acetazolamide: la somministrazione concomitante di valproato con topiramato o acetazolamide è stata associata a encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due medicamenti devono essere attentamente monitorati per i sintomi di encefalopatia iperammoniemica.

Medicamenti coniugati con pivalato: la somministrazione concomitante di valproato e di medicamenti coniugati con pivalato che riducono i livelli di carnitina (ad esempio cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam) non è raccomandata in quanto può provocare ipocarnitinemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti a rischio di carenza di carnitina»). I pazienti in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di ipocarnitinemia.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo dopo esposizione nella donna e nell'uomo

Rischio di esposizione al valproato durante la gravidanza

Esiste un rischio di esposizione durante la gravidanza legato al valproato, poiché è stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare, sia nelle specie animali sia nell'uomo (cfr. «Farmacocinetica»).

Nella donna il valproato, sia come monoterapia sia in combinazione con altri medicamenti antiepilettici, è spesso associato a gravidanze anormali. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di difetti alla nascita maggiori e di disturbi dello sviluppo neurologico con la monoterapia e la terapia combinata con valproato rispetto alla popolazione non esposta a valproato.

Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogeni (cfr. «Dati preclinici»).

Rischio per i bambini nati da padri trattati con valproato

Uno studio osservazionale retrospettivo sulle cartelle cliniche elettroniche (registri) condotto in tre paesi del Nord Europa indica un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (DNS) nei bambini (di età compresa tra 0 e 11 anni) nati da padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti e/o al momento del concepimento rispetto ai bambini nati da padri trattati con lamotrigina o levetiracetam. Il rischio cumulativo di DNS, aggiustato per i principali fattori confondenti e i fattori di rischio materni e paterni, era compreso, a seconda del paese, tra il 4,0% e il 5,6% nel gruppo di padri esposti al valproato e tra il 2,3% e il 3,2% nel gruppo di padri esposti a lamotrigina o levetiracetam in monoterapia. Il rapporto di rischio aggiustato, aggregato per i DNS nei tre paesi, di ogni sottotipo, ottenuto nella meta-analisi è stato di 1,50 (IC al 95%: 1,09–2,07).

I limiti dello studio includevano potenziali fattori di confondimento per indicazione e per le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione. Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. In generale un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con il valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, tuttavia il ruolo causale del valproato non è confermato. A causa dei limiti dello studio, non è possibile determinare quali sottotipi di DNS studiati (disturbo dello spettro autistico, deficienza mentale, disturbi della comunicazione, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, disturbi del movimento) contribuiscano all'aumento del rischio complessivo di DNS.

Il rischio per i bambini concepiti da padri che hanno sospeso l'assunzione di valproato almeno 3 mesi prima del concepimento (in particolare per consentire una nuova spermatogenesi completa senza esposizione al valproato) non è noto.

A titolo precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile in età fertile di questo rischio potenziale e delle misure preventive da attuare, compresa la necessità di adottare una contraccezione efficace durante l'uso del valproato e nei 3 mesi successivi alla sospensione del trattamento. Il medico specialista deve assicurarsi di discutere le opzioni terapeutiche alternative all'inizio del trattamento e a ogni rivalutazione annuale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le singole situazioni devono essere valutate caso per caso e discusse con il paziente.

Difetti alla nascita dopo esposizione in utero

Una meta-analisi (comprendente registri e studi di coorte) ha mostrato un'incidenza di circa l'11% per i difetti alla nascita maggiori nei bambini nati da madri epilettiche esposte alla monoterapia con valproato durante la gravidanza. Questo rischio è superiore al rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale (circa il 2–3%). Il rischio di difetti alla nascita maggiori nei bambini dopo l'esposizione in utero alle terapie antiepilettiche combinate che includono il valproato è più elevato rispetto all'esposizione a terapie antiepilettiche combinate senza valproato. Questo rischio è dose-dipendente con la monoterapia con valproato e i dati disponibili suggeriscono che è dose-dipendente con la terapia di combinazione con valproato. Tuttavia, non è stata stabilita una dose soglia al di sotto della quale non vi è alcun rischio.

I dati disponibili mostrano un'aumentata incidenza di malformazioni minori e maggiori. I tipi più comuni di malformazioni includono difetti di chiusura del tubo neurale, deformità facciali, labio e/o palatoschisi, stenosi craniche, malformazioni cardiache, renali e urogenitali, difetti degli arti (compresa l'aplasia radiale bilaterale) e anomalie multiple che coinvolgono diversi sistemi corporei.

L'esposizione in utero al valproato può anche causare disabilità uditiva o perdita dell'udito a causa di malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto collaterale) e/o di una tossicità diretta sulla funzione uditiva. I casi descrivono una sordità monolaterale e bilaterale o disabilità uditiva. I risultati non sono stati riportati per tutti i casi. Quando sono stati comunicati i risultati, la maggior parte dei casi non era stata risolta. Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ototossicità. L'esposizione in utero al valproato può provocare malformazioni oculari (compresi colobomi e microftalmia), che sono state segnalate in associazione ad altri difetti alla nascita. Tali malformazioni oculari possono influire sulla capacità visiva (cfr. anche «Effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del neurosviluppo dopo esposizione intrauterina a Valproate Sandoz (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»)

I dati hanno dimostrato che l'esposizione al valproato in utero può causare effetti indesiderati significativi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (incluso l'autismo) sembra essere dose-dipendente con valproato in monoterapia, ma sulla base dei dati disponibili non è stata stabilita una dose soglia al di sotto della quale non vi sia rischio. Quando il valproato viene somministrato in combinazione con altri medicamenti antiepilettici durante la gravidanza, il rischio di disturbi del neurosviluppo nella prole è risultato significativamente aumentato rispetto ai bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate. L'esatto periodo di gestazione durante il quale questo rischio può portare a questi effetti rimane incerto e non si può escludere che il rischio sia presente durante tutta la gravidanza.

Quando il valproato viene somministrato come monoterapia, gli studi su bambini piccoli (in età prescolare) esposti a valproato in utero mostrano che fino al 30–40% di loro presenta ritardi nelle prime fasi dello sviluppo, come ritardi nell'acquisizione del linguaggio e/o della deambulazione, limitate capacità intellettive e verbali (parlare e capire) e problemi di memoria.

In uno studio su bambini di 6 anni esposti in utero al valproato, il quoziente di intelligenza (QI) era in media da 7 a 10 punti inferiore a quello dei bambini esposti in utero ad altri antiepilettici.

I dati sugli effetti a lungo termine sono limitati.

I dati disponibili di uno studio basato sui registri danesi mostrano che i bambini esposti a valproato in utero hanno un rischio maggiore di sviluppare i sintomi dei disturbi dello spettro autistico (circa 3 volte maggiore) e dell'autismo infantile (circa 5 volte maggiore) rispetto alla popolazione dello studio non esposta.

I dati disponibili di un secondo studio basato su registri danesi dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero hanno un rischio maggiore (circa 1,5 volte) di sviluppare i sintomi del disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) rispetto alla popolazione di studio non esposta.

Peso inferiore alla nascita rispetto all'età gestazionale dopo esposizione in utero

Un'esposizione in utero al valproato può determinare un peso inferiore del neonato alla nascita rispetto all'età gestazionale prevista, come dimostrato da studi condotti sugli animali (cfr. «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»). Studi epidemiologici hanno segnalato una riduzione del peso medio dei neonati alla nascita e un aumento del rischio di basso peso alla nascita (<2500 grammi) o di peso ridotto rispetto all'età gestazionale (inteso come peso alla nascita inferiore al 10° percentile corretto in base all'età gestazionale, stratificato in base al sesso) nei neonati esposti in utero al valproato rispetto a quelli non esposti o trattati con lamotrigina. I dati disponibili nell'uomo non consentono di trarre conclusioni su un possibile effetto dose-dipendente.

Prodotti contenenti estrogeni

Il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i prodotti contenenti estrogeni, compresi alcuni contraccettivi ormonali, possono aumentare la clearance del valproato, con conseguente diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenziale riduzione della sua efficacia. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi e dell'umore) al momento dell'inizio del trattamento, oppure sospendere i prodotti contenenti estrogeni. Considerare il monitoraggio dei livelli ematici di valproato (cfr. «Interazioni»).

Se si sta prendendo in considerazione una gravidanza

Nel caso dell'indicazione per l'epilessia, nelle donne che stanno considerando una gravidanza, un medico specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e considerare tutte le opzioni terapeutiche alternative. Si deve fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e prima dell'interruzione della contraccezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se non è possibile effettuare un cambio di terapia, la paziente deve ricevere una consulenza aggiuntiva sui rischi del valproato per il nascituro, per aiutarla a prendere una decisione informata sul suo progetto familiare.

Nel caso dell'indicazione per i disturbi bipolari, nelle donne che stanno valutando una gravidanza è necessario consultare un medico specialista esperto nella gestione dei disturbi bipolari e sospendere il valproato e, se necessario, sostituirlo con una terapia alternativa (farmacologica o non farmacologica) prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

Donne gravide

Il valproato è controindicato nel trattamento dei disturbi bipolari durante la gravidanza.

Il valproato utilizzato nel trattamento dell'epilessia è controindicato in gravidanza, a meno che non esista una terapia alternativa e che la paziente sia stata pienamente informata dei rischi connessi (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di gravidanza in una donna che fa uso di valproato, la donna deve essere immediatamente indirizzata a un medico specialista per prendere in considerazione tutte le opzioni terapeutiche alternative. In gravidanza, l'epilessia tonico-clonica e lo stato epilettico con ipossia nella madre possono avere conseguenze gravi o addirittura fatali per la madre e il nascituro.

Se, in situazioni eccezionali, nonostante i rischi noti associati all'uso del valproato in gravidanza, e dopo un'attenta valutazione di trattamenti alternativi, il valproato deve assolutamente essere continuato per controllare l'epilessia in una gravida, si raccomanda di utilizzare la dose minima efficace e di suddividere la posologia giornaliera in diverse dosi più piccole nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile ad altre formulazioni per evitare picchi plasmatici (cfr. «Posologia/impiego»).

Tutte le pazienti le cui gravidanze sono state esposte al valproato e i loro partner devono essere indirizzati a un medico specialista con esperienza in teratologia, per una valutazione e una consulenza sulla gravidanza esposta. È necessario intraprendere una sorveglianza prenatale specializzata per individuare i difetti del tubo neurale e altre malformazioni (cfr. «Gravidanza, allattamento», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). L'integrazione di acido folico prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale insiti in qualsiasi gravidanza. Tuttavia, i dati disponibili non mostrano un'azione preventiva dell'acido folico sulle malformazioni legate al valproato.

Rischio nel neonato

Sono stati segnalati casi eccezionali di predisposizione al sanguinamento in neonati di madri trattate con sodio valproato/acido valproico durante la gravidanza. Questa predisposizione al sanguinamento è legata alla piastrinopenia, all'ipofibrinogenemia e/o alla diminuzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia, talvolta fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori dipendenti dalla vitamina K indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici.

Pertanto, il neonato deve essere sottoposto a conta delle piastrine, dosaggio del fibrinogeno plasmatico e test di coagulazione con fattori di coagulazione.

Alcuni sintomi di astinenza (in particolare: agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, ipercinesia, disturbi del tono, tremori, convulsioni e disturbi della nutrizione) sono stati osservati in neonati le cui madri hanno assunto medicamenti contenenti acido valproico durante il terzo trimestre di gravidanza.

È stata segnalata ipoglicemia in neonati le cui madri sono state trattate con valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.

È stato segnalato ipotiroidismo nei neonati le cui madri sono state trattate con valproato durante la gravidanza.

Allattamento

Il valproato di sodio passa nel latte materno a una concentrazione compresa tra l'1% e il 10% del livello sierico materno.

Il medicamento può causare effetti farmacologici nei lattanti. Si consiglia di interrompere l'allattamento.

Fertilità

Nelle donne che fanno uso di valproato sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone (cfr. «Effetti indesiderati»). La somministrazione di valproato può anche compromettere la fertilità negli uomini (cfr. «Effetti indesiderati»). Quando il valproato è stato sospeso/sostituito, le anomalie della conta spermatica segnalate sono risultate reversibili in alcuni casi dopo un minimo di 3 mesi. Sono state osservate anche gravidanze. In un numero limitato di casi le anomalie dello spermiogramma non erano reversibili dopo alcuni mesi. Negli altri casi, il decorso delle anomalie non era noto (cfr. anche «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici/Fertilità»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Valproate Sandoz ha un effetto sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine a causa dei possibili effetti collaterali. Il paziente deve essere avvertito del rischio di sonnolenza, in particolare in caso di terapia anticonvulsivante combinata o in associazione con benzodiazepine (cfr. «Interazioni»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, piastrinopenia, diminuzione del numero di piastrine, spesso dose-dipendente e temporanea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Esame ematologico e test di coagulazione»).

Non comune: pancitopenia, leucopenia.

Raro: insufficienza del midollo osseo, tra cui eritroblastopenia, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Esame ematologico e test di coagulazione»).

Frequenza non nota: anomalia di Pelger-Huët acquisita (osservata principalmente, ma non esclusivamente, nella sindrome mielodisplastica).

Patologie congenite, familiari e genetiche

Difetti alla nascita, disturbi dello sviluppo neurologico (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: sordità (talora irreversibile).

Frequenza non nota: tinnito.

Patologie endocrine

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), nelle donne iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli di androgeni).

Raro: ipotiroidismo.

Frequenza non nota: anomalie nei livelli degli ormoni sessuali (ad es. testosterone, ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) e prolattina) (cfr. «Effetti indesiderati/Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella» e «Dati preclinici»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, disturbi gengivali (soprattutto iperplasia gengivale), stomatite. Dolori nella parte superiore dell'addome, diarrea, che di solito si attenua dopo qualche giorno senza interruzione del trattamento. L'incidenza di questi disturbi è stata notevolmente ridotta dall'introduzione molto graduale di valproato, dall'uso di compresse a rilascio prolungato e dalla somministrazione all'inizio dei pasti. In questi casi, la prescrizione di terapie sintomatiche è appropriata.

Non comune: pancreatite, talvolta con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Pancreatite e /Bambini»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: edema periferico non grave, ipotermia.

Patologie epatobiliari

Danni epatici a decorso severo, talvolta fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Funzionalità epatica gravemente compromessa» e «Interazioni/Rischio di lesione epatica»).

Esami diagnostici

Raro: diminuzione del numero di fattori di coagulazione, test di coagulazione anormali (come tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di trombina o INR - Rapporto internazionale normalizzato). In letteratura è stato segnalato un disturbo della coagulazione corrispondente alla malattia di Willebrand di tipo I (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Esame ematologico e test di coagulazione»).

Raro: carenza di biotina/biotinidasi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso (5–10% dei casi), soprattutto negli adolescenti e nelle giovani donne.

L'aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell'ovaio policistico e deve essere attentamente monitorato.

Comune: iponatremia.

Raro: iperammoniemia, obesità.

È stata segnalata un'iperammoniemia isolata e moderata senza alterazioni significative delle usuali prove di funzionalità epatica. In assenza di manifestazioni cliniche, non richiedono l'interruzione di terapia. Tuttavia, se questa iperammoniemia è accompagnata da sintomi neurologici, sono necessari ulteriori esami diagnostici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Disturbo del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia e /Pazienti a rischio di carenza di carnitina»).

Frequenza non nota: deficit di carnitina (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: diminuzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture patologiche in pazienti che hanno assunto acido valproico per lungo tempo. Tuttavia, il meccanismo d'azione dell'acido valproico sul metabolismo osseo non è noto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Raro: sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore.

Comune: disturbi extrapiramidali (talvolta irreversibili), stupore, sonnolenza, crisi convulsive, disturbi della memoria, cefalea, nistagmo, stordimento mentale (in caso di iniezione endovenosa, lo stordimento mentale si manifesta pochi minuti dopo e di solito si risolve spontaneamente dopo qualche minuto).

Non comune: coma, encefalopatia, letargia, sindrome di Parkinson reversibile, atassia, parestesia, peggioramento delle crisi convulsive (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: demenza reversibile con atrofia cerebrale, alterazione cognitiva.

All'inizio del trattamento sono stati segnalati alcuni casi di iperattività o irritabilità, soprattutto nei bambini.

Effetti neurologici tipo obnubilazione, generalmente facilmente reversibili, sono stati segnalati eccezionalmente in pazienti in cui il valproato di sodio è stato associato, senza un inizio graduale, ad altri medicamenti antiepilettici, in particolare al fenobarbital.

Stupore e letargia che talvolta hanno portato a coma transitorio/encefalopatia; questi casi erano isolati o associati a un aumento delle crisi epilettiche durante il trattamento, che sono regredite con l'interruzione di terapia o la riduzione della dose. Questi casi si sono verificati più spesso durante la terapia combinata (fenobarbital o topiramato in particolare) o dopo bruschi aumenti delle dosi di valproato di sodio.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: diplopia.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Disturbi dello sviluppo cognitivo in seguito all'esposizione intrauterina al valproato (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici

Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell'attenzione*.

Raro: comportamento anormale*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

*Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nella popolazione pediatrica.

Patologie renali e urinarie

Comune: incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale.

Raro: nefrite tubulo-interstiziale, enuresi, sindrome di Fanconi, ma il meccanismo fisiopatologico non è ancora stato compreso.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea (cfr. «Gravidanza, allattamento/Fertilità», «Effetti indesiderati/Patologie endocrine» e «Dati preclinici»).

Frequenza non nota: sterilità maschile, anomalie dello spermiogramma, ovaio policistico. Sono stati osservati casi di riduzione del volume dei testicoli per i quali non è stato possibile stabilire chiaramente una relazione con il valproato (cfr. «Gravidanza, allattamento/Fertilità», «Effetti indesiderati/Patologie endocrine» e «Dati preclinici»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: versamento pleurico (eosinofilo).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dose-dipendente, alterazioni delle unghie e del letto ungueale.

Non comune: angioedema, eruzione cutanea.

Raro: sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), sindrome di Stevens-Johnson, eritema polimorfo, sindrome da ipersensibilità ai medicamenti o DRESS (reazione da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), disturbi dei capelli (consistenza anomala, cambiamento di colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Frequenza non nota: iperpigmentazione.

Patologie vascolari

Comune: emorragia.

Non comune: vasculiti.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o sono osservati prevalentemente nella popolazione pediatrica. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei lattanti e nei bambini piccoli, soprattutto prima dei 3 anni di età. I bambini piccoli sono inoltre particolarmente a rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l'età (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Disturbi psichiatrici come aggressività, agitazione, disturbi dell'attenzione, comportamenti anormali, iperattività psicomotoria e disturbi dell'apprendimento sono osservati soprattutto nella popolazione pediatrica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il quadro dell'avvelenamento acuto massivo comprende solitamente coma più o meno profondo, con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, riduzione della capacità respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione e collasso/shock circolatorio.

I decessi si sono verificati nel contesto di sovradosaggio massivo; tuttavia, la prognosi di queste intossicazioni è generalmente favorevole.

I sintomi possono tuttavia variare e sono state segnalate crisi convulsive in presenza di livelli plasmatici elevati.

Sono stati riportati casi di ipertensione intracranica associata a edema cerebrale.

La presenza di sodio nella composizione di Valproate Sandoz può portare a ipernatremia in caso di sovradosaggio.

Le misure da adottare in ambito ospedaliero sono: il lavaggio gastrico può essere utile fino a 10–12 ore dopo l'ingestione e il monitoraggio cardiorespiratorio.

In caso di posologia eccessiva di valproato che può causare iperammoniemia, è possibile somministrare carnitina per uso endovenoso per tentare di normalizzare i livelli di ammonio.

Il naloxone è già stato utilizzato con successo in alcuni casi isolati. In caso di sovradosaggio massivo, sono state utilizzate con successo l'emodialisi e l'emoperfusione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AG01

Meccanismo d'azione

Studi di farmacologia condotti sugli animali hanno dimostrato che valproato di sodio ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (crisi generalizzate e focali).

Analogamente, nell'uomo, l'attività antiepilettica di valproato di sodio è stata dimostrata in varie forme di epilessia. È probabile che sia coinvolto il potenziamento dell'attività gabaergica, che impedisce o limita la diffusione delle scariche.

Farmacodinamica

In alcuni studi in vitro, il valproato di sodio può avere un effetto stimolante sulla replicazione dell'HIV-1; tuttavia, questo effetto è modesto e non riproducibile nella totalità degli esperimenti. Il significato clinico di queste osservazioni nei pazienti con infezione da HIV-1 non è noto. Quando si somministra il valproato di sodio a pazienti con infezione da HIV-1, questi dati devono essere presi in considerazione nell'interpretazione del monitoraggio della carica virale.

Efficacia clinica

Non ci sono dati disponibili.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità plasmatica di Valproate Sandoz è prossima al 100%.

Nel plasma Valproate Sandoz si trova sotto forma di acido valproico. L'assorbimento digestivo di valproate compresse a rilascio prolungato è immediato e prosegue costantemente per un lungo periodo di tempo. Ciò comporta l'assenza di picchi plasmatici e un migliore mantenimento dei livelli terapeutici di acido valproico nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'acido valproico è limitato principalmente al sangue e ai fluidi extracellulari a rapido scambio.

Essenzialmente albuminico, il legame proteico è dose-dipendente e saturabile. Per una concentrazione totale di 40–100 mg/l di acido valproico nel plasma, la frazione libera è solitamente compresa tra il 6 e il 15%.

La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina a quella del plasma libero (circa il 10%).

L'acido valproico è dializzabile, ma la frazione divisa è fortemente limitata dal legame del medicamento con l'albumina (circa il 10%).

Trasferimento placentare (cfr. «Gravidanza, allattamento»):

Il valproato attraversa la barriera placentare nelle specie animali e nell'uomo:

·Nelle specie animali, il valproato attraversa la placenta nella stessa misura dell'uomo.

·Nell'uomo, diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati alla nascita. La concentrazione di valproato sierico nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.

La somministrazione di valproato di sodio/acido valproico a donne che allattano al seno comporta la presenza di acido valproico nel latte (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale).

Quando si inizia un trattamento a lungo termine (uso orale) con Valproate Sandoz, per raggiungere una concentrazione sierica di acido valproico cosiddetta «stabile», in alcuni casi sono necessari circa 3 o 4 giorni o più.

Le concentrazioni plasmatiche considerate terapeutiche sono spesso comprese tra 40 e 100 mg/l di acido valproico (278–694 µmol/l). Concentrazioni plasmatiche totali di acido valproico mantenute al di sopra di 150 mg/l (1040 µmol/l) giustificano una riduzione della posologia giornaliera.

Metabolismo

Il metabolismo di acido valproico avviene principalmente per via epatica: le principali vie metaboliche sono la glucuroconiugazione e la β-ossidazione. A differenza della maggior parte degli altri medicamenti antiepilettici, il valproato di sodio non accelera la propria degradazione o quella di altre sostanze come gli estroprogestinici. Questa proprietà riflette l'assenza di un effetto induttore sugli enzimi che coinvolgono il citocromo P450.

Eliminazione

In caso di somministrazione cronica, l'emivita plasmatica dell'acido valproico negli adulti è in media di 10,6 ore (anche se può variare da 5 a 20 ore), il che giustifica uno schema di somministrazione di due volte al giorno. Nei bambini di età inferiore ai 10 anni, la clearance sistemica varia con l'età. Nei neonati e nei lattanti fino a 2 mesi di età, la clearance del valproato è ridotta rispetto agli adulti ed è minima subito dopo la nascita. Una revisione della letteratura scientifica ha mostrato che l'emivita del valproato nei lattanti di età inferiore ai due mesi presenta una notevole variabilità che va da 10 a 67 ore. Nei bambini di età compresa tra 2 e 10 anni, la clearance del valproato è superiore del 50% rispetto agli adulti. Al di sopra dei 10 anni, i bambini e gli adolescenti hanno una clearance simile a quella riportata negli adulti.

L'escrezione dell'acido valproico avviene principalmente per via renale, con una piccola percentuale immutata e una grande percentuale di metaboliti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con insufficienza renale, il legame con l'albumina è ridotto. L'aumento della concentrazione sierica libera di acido valproico deve essere tenuto in considerazione e la posologia deve essere ridotta di conseguenza.

Nei pazienti anziani, sono stati osservati cambiamenti nei parametri farmacocinetici, anche se non significativi; la posologia si baserà quindi sulla risposta clinica (controllo delle crisi).

Dati preclinici

Genotossicità

Il valproato non è risultato genotossico negli studi di genotossicità in vitro. Il valproato non è risultato mutageno nei batteri (test di Ames) o nelle cellule di linfoma di topo L5178Y nel locus della timidina chinasi (test del linfoma di topo) e non ha indotto l'attività di riparazione del DNA nella coltura primaria di epatociti di ratto.

In vivo, dopo somministrazione orale, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo dei ratti né effetti letali dominanti nei topi.

Tuttavia, in letteratura è stata riportata un'aumentata incidenza di danni al DNA e ai cromosomi (rotture del filamento di DNA, aberrazioni cromosomiche o micronuclei) nei roditori dopo esposizione intraperitoneale al valproato. Tuttavia, la rilevanza di questi risultati ottenuti con la via di somministrazione intraperitoneale è sconosciuta.

È stata osservata un'incidenza statisticamente significativa maggiore di scambio di cromatidi sorelle (SCE) nei pazienti esposti al valproato rispetto ai soggetti sani non esposti al valproato. Tuttavia, questi dati potrebbero essere stati influenzati da fattori confondenti. Due studi pubblicati che hanno analizzato l'incidenza di SCE in pazienti epilettici trattati con valproato rispetto a quelli non trattati hanno mostrato risultati contrastanti. Il significato biologico di un aumento della frequenza di SCE non è noto.

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità della durata di due anni su topi e ratti a cui sono state somministrate dosi orali di valproato di circa 80 e 160 mg/kg/giorno (che sono le dosi massime tollerate in queste specie, ma inferiori alla dose massima raccomandata per l'uomo in base all'area della superficie corporea). Nei ratti maschi sono stati osservati fibrosarcomi sottocutanei e nei topi maschi sono stati osservati carcinomi epatocellulari e adenomi bronchioloalveolari, con frequenze leggermente superiori a quelle dei controlli nello studio concomitante, ma paragonabili ai controlli storici. Pertanto, il valproato di sodio è considerato non cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Sviluppo embrio-fetale e post-natale

Sono stati dimostrati effetti teratogeni (malformazioni di più sistemi di organi) ed embriotossici in topi, ratti, conigli e scimmie.

Nella letteratura pubblicata sono state riportate anomalie comportamentali nella prima generazione di topi e ratti dopo l'esposizione in utero a dosi/esposizioni clinicamente rilevanti di valproato. Nei topi sono stati osservati cambiamenti comportamentali anche nella 2^a e 3^a generazione, sebbene meno pronunciati nella 3^a generazione, in seguito all'esposizione acuta in utero della prima generazione. La rilevanza di questi risultati per l'uomo è sconosciuta.

Nel complesso, gli studi preclinici hanno sistematicamente dimostrato, in diverse specie, che i feti esposti al valproato presentavano: peso fetale ridotto, ritardo di crescita intrauterina (RCIU) come pure diminuzione della lunghezza cranio-caudale (LCC) rispetto agli animali non esposti.

Fertilità

Studi di tossicità subcronica e cronica hanno rivelato degenerazione/atrofia del testicolo o spermatogenesi anormale e diminuzione del peso dei testicoli in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale a dosi di 400 mg/kg/die e 150 mg/kg/die, rispettivamente, con dosi senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 270 mg/kg/die a livello dei testicoli nei ratti adulti e di 90 mg/kg/die nei cani adulti. In uno studio sulla fertilità nei ratti, la somministrazione di valproato a dosi fino a 350 mg/kg/die non ha influito sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi. Nei ratti giovani non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili alla dose massima tollerata di 90 mg/kg/die. La diminuzione del peso dei testicoli, senza cambiamenti istopatologici associati, è stata osservata solo a dosi con tossicità grave (240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa). Per la popolazione pediatrica, la rilevanza di questi risultati per i testicoli è sconosciuta.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Valproate Sandoz viene parzialmente escreto nelle urine sotto forma di corpi chetonici, che possono eccezionalmente causare reazioni falsamente positive quando si esegue il test della chetonuria.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse a rilascio prolungato di Valproate Sandoz con linea di frattura devono essere assunte con mezzo bicchiere di acqua di rubinetto, latte o altra bevanda analcolica (vedere «Istruzioni posologiche» - «Posologia/impiego»).

Numero dell'omologazione

57384 (Swissmedic)

Confezioni

Valproate Sandoz 300 mg: compresse a rilascio prolungato (con linea di frattura, divisibile): 100. [B]

Valproate Sandoz 500 mg: compresse a rilascio prolungato (con linea di frattura, divisibile): 60. [B]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Settembre 2025