Daxas® 500 µg, Compresse rivestite con film
AstraZeneca AG
Composizione
Principi attivi
Roflumilast.
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato (198,64 mg), amido di mais, povidone K90, magnesio stearato, rivestimento: ipromellosa 2910, macrogol 4000, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 µg di roflumilast.
Compresse rivestite con film, a forma di D, di colore giallo, con una «D» impressa su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Daxas è indicato come terapia cronica concomitante in pazienti adulti con BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) grave (FEV1 post-broncodilatatore inferiore al 50% del predetto) e pregresse esacerbazioni frequenti malgrado una terapia inalatoria con broncodilatatori a lunga durata d'azione somministrati in dosaggio adeguato.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 500 µg di roflumilast al giorno.
In alcuni casi Daxas potrebbe dover essere assunto per diverse settimane prima che si palesi un effetto evidente (cfr. «Proprietà/effetti»). Daxas è stato esaminato nell’ambito di studi clinici con durata fino a un anno.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I dati clinici sull'uso di Daxas in pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica secondo la classificazione Child-Pugh A non sono sufficienti per pronunciarsi su un adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di Daxas in questi pazienti richiede cautela.
I pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi secondo la classificazione Child-Pugh B o C non devono assumere Daxas (cfr. «Controindicazioni»).
Bambini e adolescenti
In assenza di dati, con Daxas non è possibile dimostrare alcun beneficio rilevante nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni nell'indicazione della BPCO.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le compresse rivestite con film devono essere assunte ogni giorno sempre alla stessa ora con acqua, preferibilmente dopo la colazione.
Controindicazioni
Ipersensibilità a roflumilast o a uno degli altri componenti. Disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi (secondo la classificazione Child-Pugh B oppure C).
Avvertenze e misure precauzionali
Tutti i pazienti devono essere informati dei rischi del trattamento e delle misure precauzionali per un uso sicuro di Daxas, inoltre deve essere consegnata loro una tessera paziente prima del trattamento con Daxas.
Terapia di emergenza
Daxas è indicato come terapia cronica concomitante in pazienti adulti con BPCO grave ed esacerbazioni frequenti malgrado una terapia broncodilatatoria somministrata in dosaggio adeguato. Non è indicato come terapia di emergenza per il broncospasmo acuto.
Perdita di peso
Negli studi clinici della durata di 1 anno, M2-124 e M2-125, i pazienti trattati con Daxas hanno mostrato più frequentemente una perdita di peso rispetto ai pazienti trattati con placebo. Al termine della terapia con Daxas, a distanza di 3 mesi la maggior parte di questi pazienti aveva riacquistato il peso originale.
Nei pazienti sottopeso, il medico dovrebbe controllare il peso corporeo a ogni visita. I pazienti dovrebbero essere esortati a controllare il proprio peso ad intervalli regolari. In caso di perdita di peso inspiegabile e clinicamente significativa, la terapia con Daxas deve essere interrotta e si deve continuare a monitorare l'andamento del peso corporeo.
Circostanze cliniche speciali
Poiché non sono disponibili esperienze sufficienti in proposito, la terapia con Daxas non deve essere iniziata, o se il trattamento è in corso deve essere interrotto, nei pazienti con le seguenti malattie: malattie immunologiche gravi (ad es. infezione da HIV, sclerosi multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale progressiva), malattie infettive acute gravi e tumori (tranne il carcinoma basocellulare); ciò vale anche per i pazienti trattati con immunosoppressori (ovvero metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept o corticosteroidi orali per l'uso a lungo termine, tranne i corticosteroidi sistemici per l'uso a breve termine). Le esperienze in pazienti con infezioni latenti quali tubercolosi, epatite virale, infezione da herpes e herpes zoster sono limitate.
I pazienti con insufficienza cardiaca (grado 3 e 4 NYHA) non sono stati esaminati, per cui in questi pazienti la terapia con Daxas è sconsigliata.
Disturbi psichiatrici
Il trattamento con Daxas è associato a un aumentato rischio di disturbi psichiatrici, come disturbi del sonno (comune), stati d'ansia (non comune), nervosismo e depressione (raro). Rari casi di idee e comportamenti suicidi, compreso il suicidio portato a termine, sono stati osservati in pazienti con o senza chiari segni di depressione in anamnesi, nello specifico solitamente nelle prime settimane di terapia (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare o proseguire il trattamento con Daxas, occorre valutare il profilo rischio-beneficio se il paziente riferisce sintomi psichiatrici correnti o pregressi. Lo stesso vale se è previsto un trattamento concomitante con altri medicamenti che potrebbero provocare disturbi psichiatrici. Daxas è sconsigliato in pazienti con storia di comportamento suicida dovuto a depressione. I pazienti e coloro che li assistono devono essere esortati a riferire al medico cambiamenti di umore o di comportamento o qualsiasi idea suicida. In caso di nuova insorgenza o peggioramento di sintomi psichiatrici o qualora siano evidenti idee o comportamenti suicidi o un tentativo di suicidio, si raccomanda di interrompere la terapia con Daxas.
Intollerabilità persistente
Reazioni avverse al medicamento come diarrea, nausea, dolore addominale o cefalea si presentano principalmente durante le prime settimane di terapia e generalmente scompaiono con la continuazione della terapia. Se l'intolleranza persiste, la terapia con Daxas deve essere riconsiderata. Ciò può accadere con certi gruppi di pazienti che potrebbero avere un'esposizione maggiore, ad es. donne non fumatrici, di pelle nera (cfr. «Proprietà/effetti») o pazienti trattati in concomitanza con fluvoxamina (inibitore di CYP1A2/2C19/3A4) o enoxacina o cimetidina (inibitori combinati di CYP3A4/1A2) (cfr. «Interazioni»).
Teofillina
La terapia cronica concomitante con teofillina è sconsigliata poiché non sono disponibili dati clinici in merito.
Lattosio
Le compresse rivestite con film di Daxas contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Roflumilast è soggetto a metabolizzazione intensiva nell'uomo. Il risultante metabolita principale farmacodinamicamente attivo è roflumilast N-ossido. Roflumilast N-ossido è circa 3 volte meno efficace del composto progenitore, ma presenta un'AUC plasmatica circa 10 volte superiore e una frazione libera circa 3 volte superiore. Si può quindi supporre che circa il 90% dell'attività inibitoria totale sia dovuta a roflumilast N-ossido. Per la caratterizzazione della farmacocinetica si usa l'espressione «attività inibitoria totale della PDE4», che viene definita come segue:
tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x τ)]
con
·AUCrof= AUC di roflumilast [µg h/L; come AUCinf dopo somministrazione unica o come AUCτ dopo somministrazione ripetuta allo stato stazionario],
·AUCrofNO = AUC di roflumilast N-ossido [µg h/L; come AUCinf dopo somministrazione unica o come AUCτ dopo somministrazione ripetuta allo stato stazionario],
·frof = parte non legata [%] di roflumilast nel plasma,
·frofNO = parte non legata [%] di roflumilast N-ossido nel plasma,
·IC50rof = concentrazione di roflumilast [µg/L] con inibizione della PDE4 al 50% (in vitro),
·IC50rofNO = concentrazione di roflumilast N-ossido [µg/L] con inibizione della PDE4 al 50% (in vitro), e
·τ = intervallo posologico (24 ore).
Sono stati effettuati diversi studi d'interazione negli adulti:
Inibizione del CYP3A4
Studi d'interazione su volontari con eritromicina e ketoconazolo hanno evidenziato un aumento del 9% nell'attività inibitoria totale della PDE4 (109%, IC 90%: 96,3-122% vs 97,4-121%).
Inibizione del CYP1A2
Studi d'interazione con l'inibitore di CYP1A2/3A4 enoxacina e gli inibitori di CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina e fluvoxamina hanno mostrato aumenti dell'inibizione totale della PDE4 rispettivamente del 25%, 47% e 59%. La posologia testata di fluvoxamina era di 50 mg. La somministrazione concomitante di queste sostanze con Daxas può portare a un'aumentata esposizione e a un'intolleranza persistente. In tal caso occorre riconsiderare il trattamento con Daxas.
Induzione del citocromo P-450
La somministrazione concomitante di rifampicina ha determinato una riduzione dell'inibizione totale della PDE4 di circa il 58% (42%, IC 90%: 37,5-47,6%). Pertanto, la somministrazione concomitante di potenti induttori del citocromo P-450 (ad es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può portare a una ridotta efficacia terapeutica di roflumilast.
Inibitori non selettivi della PDE
La somministrazione concomitante di teofillina ha determinato un aumento dell'8% dell'inibizione totale della PDE4 (108%, IC 90%: 99,3-118%).
Contraccezione ormonale
Uno studio d'interazione con un contraccettivo orale (a base di gestodene ed etinilestradiolo) ha mostrato un aumento del 17% dell'attività inibitoria totale della PDE4 (117%, IC 90%: 98,8-138%).
Altre potenziali terapie concomitanti in caso di BPCO
Non sono state osservate interazioni con i seguenti principi attivi: salbutamolo, formoterolo e budesonide per via inalatoria, montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale.
La somministrazione concomitante di un antiacido (combinazione di alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha modificato l'assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o di roflumilast N-ossido.
Fumo
La tPDE4i nei fumatori vs i non-fumatori è risultata più bassa del 4% (96%, IC 90%: 71,5-131%), nel modello di cinetica di popolazione era attesa una riduzione del 19%.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso di roflumilast in donne in gravidanza sono limitati.
Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). In femmine di ratto gravide è stato dimostrato che roflumilast attraversa la placenta. Pertanto, Daxas non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Daxas.
Allattamento
I dati farmacocinetici correnti provenienti da animali mostrano che roflumilast e/o i suoi metaboliti passano nel latte. Non può essere escluso un rischio per i lattanti. Pertanto, Daxas non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Daxas ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici sulla BPCO sono stati osservati effetti collaterali in circa il 16% dei pazienti rispetto al 5% nel gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono diarrea (5,9%), perdita di peso (3,4%), nausea (2,9%), dolore addominale (1,9%) e cefalea (1,7%). La maggior parte di questi effetti collaterali era di gravità lieve-moderata, si è verificata principalmente nelle prime settimane di terapia e si è risolta generalmente con la continuazione della terapia.
Nella valutazione degli effetti collaterali si usano le indicazioni di frequenza secondo il MedDRA:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000).
Effetti collaterali osservati con roflumilast negli studi clinici sulla BPCO
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità.
Raro: angioedema.
Patologie endocrine
Raro: ginecomastia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: perdita di peso, appetito ridotto.
Disturbi psichiatrici
Comune: disturbi del sonno.
Non comune: stati d'ansia.
Raro: comportamento suicida e idee suicide, depressione, nervosismo.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: tremore, capogiro, stordimento.
Raro: alterazioni del gusto.
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: infezioni del tratto respiratorio (tranne la polmonite).
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea, dolore addominale.
Non comune: gastrite, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia.
Raro: ematochezia (sangue nelle feci), stitichezza.
Patologie epatobiliari
Raro: aumentata γ GT, aumentata aspartato aminotransferasi (AST).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: arrossamento.
Raro: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: spasmi muscolari, lassità muscolare, mialgia, dolore dorsale.
Raro: creatin-fosfochinasi (CPK) ematica aumentata.
Patologie generali
Non comune: malessere, astenia, stanchezza.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Negli studi di fase 1, dopo somministrazione orale di roflumilast a dosi di 2500 µg o di una singola dose di 5000 µg (10 volte la dose raccomandata) sono stati osservati più frequentemente i seguenti sintomi: cefalea, disturbi gastrointestinali, capogiro, palpitazioni, stordimento, cute freddo-umida e ipotensione arteriosa.
Trattamento
In caso di posologia eccessiva, si raccomanda un intervento medico commisurato alla sintomatologia. Dal momento che roflumilast è in gran parte legato alle proteine, l'emodialisi è poco adatta alla sua rimozione dall'organismo. Non è noto se roflumilast sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
R03DX07
Meccanismo d'azione
Roflumilast è un inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4). Il meccanismo d'azione si basa sull'inibizione della PDE4. Roflumilast inibisce le varianti splice PDE4A, 4B e 4D con potenza comparabile nel range nanomolare, mentre la sua affinità per la variante splice PDE4C è circa 5-10 volte inferiore. Questo meccanismo d'azione e la selettività valgono anche per il metabolita principale, roflumilast N-ossido.
Farmacodinamica
In modelli sperimentali, l'inibizione della PDE4 determina un aumento dei livelli intracellulari di cAMP.
Nei pazienti con BPCO, roflumilast ha mostrato una tendenza a ridurre la conta dei neutrofili nell'espettorato. Inoltre, in uno studio di farmacodinamica su 18 volontari sani, roflumilast ha diminuito l'afflusso di neutrofili e di eosinofili (endpoint secondari) e, in via tendenziale, l'afflusso di monociti (endpoint primario) nelle vie respiratorie di volontari sani dopo provocazione con endotossina. La rilevanza clinica di questi effetti non è stata chiarita.
Efficacia clinica
In due studi confermativi di 1 anno con disegno identico (M2-124, M2-125) e due studi complementari di 6 mesi (M2-127, M2-128) sono stati randomizzati in totale 4768 pazienti, 2374 dei quali sono stati trattati con Daxas. Si trattava di studi in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli.
Negli studi di 1 anno sono stati inclusi pazienti con BPCO da grave a molto grave (volume espiratorio forzato in 1 secondo FEV1 ≤50% del predetto) e bronchite cronica che avevano avuto almeno un'esacerbazione documentata nell'anno precedente e che inizio studio presentavano sintomi secondo una scala di valutazione della tosse o dell'espettorato. Negli studi erano ammessi β-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) che sono stati usati da circa il 50% dei pazienti. Gli anticolinergici a breve durata d'azione (SAMA) erano accettati in pazienti che non assumevano LABA. Terapie di emergenza come salbutamolo o albuterolo erano permesse se necessario, mentre glucocorticoidi per via inalatoria e teofillina non potevano essere usati. I pazienti che non presentavano una storia di esacerbazione venivano esclusi.
Nell'analisi aggregata di entrambi gli studi di 1 anno, M2-124 e M2-125, la funzionalità polmonare è migliorata significativamente con Daxas 500 µg una volta al giorno rispetto a placebo: mediamente di 48 ml (FEV1 pre-broncodilatatore, endpoint primario, p<0,0001) e di 55 ml (FEV1 post-broncodilatatore, p<0,0001). Questo miglioramento della funzionalità polmonare è emerso al momento della prima misurazione dopo 4 settimane e si è mantenuto fino a un anno (fine del trattamento). Il numero delle esacerbazioni moderate (definizione: necessità di glucocorticoidi sistemici) e delle esacerbazioni gravi (definizione: necessità di ospedalizzazione o morte) dopo un anno con roflumilast è risultato pari a 1,142 per paziente all'anno rispetto a 1,374 con placebo. Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 16,9% (IC 95%: 8,2-24,8%) (endpoint primario, p<0,0003). Questo effetto era indipendente dal pre-trattamento con glucocorticoidi inalatori o da una terapia concomitante con LABA. Nel sottogruppo di pazienti con una storia di esacerbazioni frequenti (più di 2 esacerbazioni nell'ultimo anno), il tasso di esacerbazione è risultato pari a 1,526 con roflumilast rispetto a 1,941 con placebo, il che corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 21,3% (IC 95%: 7,5-33,1%). Nel sottogruppo dei pazienti con BPCO moderata, roflumilast non ha ridotto in misura significativa il tasso di esacerbazione rispetto a placebo.
La riduzione delle esacerbazioni moderate/gravi è stata mediamente del 21% (p=0,0011) nei pazienti trattati con Daxas più LABA rispetto al gruppo trattato con placebo più LABA. Nei pazienti non in trattamento con LABA come terapia concomitante, la corrispondente riduzione delle esacerbazioni è stata mediamente del 15% (p=0,0387). Il numero di pazienti deceduti (morte per qualsiasi causa) è risultato identico nei gruppi trattati con placebo e con roflumilast (42 decessi per gruppo; 2,7% per gruppo; analisi aggregata).
In altri due studi di 1 anno (M2-111, M2-112) sono stati inclusi e randomizzati in totale 2690 pazienti. Contrariamente ai due studi confermativi, non era necessaria una storia di bronchite cronica o di esacerbazioni della BPCO per essere inclusi in questi studi. I glucocorticoidi per via inalatoria sono stati usati da 809 (61%) pazienti trattati con roflumilast, mentre i β-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) e la teofillina non erano consentiti. Con Daxas 500 µg una volta al giorno, la funzionalità polmonare è migliorata significativamente rispetto a placebo, mediamente di 51 ml (FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001) e 53 ml (FEV1 post-broncodilatatore, p<0,0001). Il tasso di esacerbazione (secondo la definizione del protocollo) non è diminuito in misura significativa con roflumilast nei singoli studi (riduzione del rischio relativo: 13,5% nello studio M2-111 e 6,6% nello studio M2-112, p=non significativo). La frequenza degli effetti collaterali è risultata indipendente dal trattamento concomitante con corticosteroidi inalatori.
Due studi complementari di 6 mesi (M2-127, M2-128) hanno incluso pazienti che presentavano BPCO da almeno 12 mesi. In entrambi gli studi sono stati inclusi pazienti con BPCO da moderata a grave, ostruzione delle vie aeree ampiamente irreversibile e FEV1 pari al 40-70% del predetto. Roflumilast o placebo sono stati somministrati in aggiunta al trattamento corrente con un broncodilatatore a lunga durata d'azione, nello specifico salmeterolo (studio M2-127) o tiotropio (studio M2-128). Nei due studi di 6 mesi, il FEV1 pre-broncodilatatore è migliorato in misura significativa di 49 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta all'effetto broncodilatatore della terapia concomitante con salmeterolo dello studio M2-127 e di 80 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta alla terapia concomitante con tiotropio dello studio M2-128.
Non sono stati condotti studi comparativi su Daxas rispetto alla combinazione LABA + corticosteroide inalatorio e come aggiunta alla combinazione LABA + corticosteroide inalatorio.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
La BPCO è una malattia che colpisce le persone anziane, per cui roflumilast non è stato studiato per la BPCO nei bambini.
Farmacocinetica
Roflumilast è soggetto a metabolizzazione intensiva nell'uomo. Il risultante metabolita principale farmacodinamicamente attivo è roflumilast N-ossido. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido inibiscono la PDE4 in vivo. Roflumilast N-ossido è circa 3 volte meno efficace del composto progenitore, ma presenta un'AUC plasmatica circa 10 volte superiore e una frazione libera circa 3 volte superiore. Si può quindi supporre che circa il 90% dell'attività inibitoria totale sia dovuto a roflumilast N-ossido. Per la caratterizzazione della farmacocinetica si usa l'espressione «attività inibitoria totale della PDE4», che viene definita come segue:
tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x τ)]
con
·AUCrof = AUC di roflumilast [µg h/L; come AUCinf dopo somministrazione unica o come AUCτ dopo somministrazione ripetuta allo stato stazionario],
·AUCrofNO = AUC di roflumilast N-ossido [µg h/L; come AUCinf dopo somministrazione unica o come AUCτ dopo somministrazione ripetuta allo stato stazionario],
·frof = parte non legata [%] di roflumilast nel plasma,
·frofNO = parte non legata [%] di roflumilast N-ossido nel plasma,
·IC50rofrof = concentrazione di roflumilast [µg/L] con inibizione della PDE4 al 50% (in vitro),
·IC50rofNO = concentrazione di roflumilast N-ossido [µg/L] con inibizione della PDE4 al 50% (in vitro), e
·τ = intervallo posologico (24 ore).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta dopo singola somministrazione orale di 500 µg di roflumilast è di circa l'80%. In condizioni di digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime di roflumilast sono state tipicamente misurate circa 1 h dopo la somministrazione (range 0,5-2 h). La concentrazione massima del metabolita N-ossido è stata raggiunta dopo circa 8 h (range 4-13 h). L'assunzione di cibo non influisce in alcun modo sull'effetto inibitorio totale della PDE4, ma determina un ritardo di 1 h nel raggiungimento della concentrazione massima (tmax) di roflumilast e una riduzione della Cmax di circa il 40%. Per contro, la Cmax e il tmax di roflumilast N-ossido non subiscono alcun effetto dell'assunzione di cibo.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di roflumilast e di roflumilast N-ossido è pari al 99% e al 97%. Il volume di distribuzione con singola somministrazione di 500 µg di roflumilast è di circa 2,9 l/kg. Per le sue proprietà fisico-chimiche, roflumilast si distribuisce facilmente in organi e tessuti, incluso il tessuto adiposo. Nell'uomo, il potenziale di accumulo nel tessuto adiposo e l'effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica non sono stati studiati in maniera esaustiva. A una fase di distribuzione iniziale con importante ripartizione nei tessuti fa seguito – molto probabilmente a causa della metabolizzazione di roflumilast in roflumilast N-ossido - una fase di eliminazione con marcata ridistribuzione a partire dal tessuto adiposo. Anche studi sui ratti con roflumilast radiomarcato hanno mostrato solo un basso passaggio attraverso la barriera emato-encefalica.
Metabolismo
Roflumilast è soggetto a metabolizzazione intensiva mediante reazioni di fase I (sistema del citocromo P450) e di fase II (coniugazione). Roflumilast N-ossido è il principale metabolita osservato nel plasma umano. L'AUC plasmatica del metabolita N-ossido è circa 10 volte maggiore dell'AUC plasmatica di roflumilast. Pertanto, il metabolita N-ossido è considerato la sostanza più importante nell'inibizione della PDE4 in vivo.
Studi in vitro e studi clinici sulle interazioni con altri medicamenti evidenziano che roflumilast è metabolizzato in N-ossido principalmente dal CYP1A2 e 3A4. Sulla base di ulteriori studi in vitro su microsomi di cellule epatiche umane è stato dimostrato che né il CYP1A2 né 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 vengono inibiti da concentrazioni plasmatiche terapeutiche di roflumilast e roflumilast N-ossido. Inoltre, negli studi in vitro non è stata osservata alcuna induzione di CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 e 3A4/5 ed è emersa solo una debole induzione di CYP2B6 da parte di roflumilast.
Eliminazione
La clearance plasmatica dopo un'infusione breve di roflumilast è di circa 9,6 l/h. A seguito di somministrazione orale, l'emivita plasmatica media effettiva di roflumilast è di circa 17 h e quella del suo metabolita N-ossido di circa 30 h. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno sono state raggiunte dopo circa 4 giorni (roflumilast) e 6 giorni (roflumilast N-ossido). A seguito di somministrazione orale o endovenosa di roflumilast radiomarcato, una percentuale radioattiva di circa il 20% è stata recuperata nelle feci e circa il 70% è stato recuperato nelle urine come metaboliti inattivi.
Linearità/non linearità
I dati sulla farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido sono coerenti con una proporzionalità della dose in un intervallo posologico di 250-1000 µg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
L'attività inibitoria totale della PDE4 è aumentata negli anziani, nelle donne e nelle persone di discendenza non caucasica, mentre è leggermente diminuita nei fumatori. Nessuno di questi cambiamenti è considerato clinicamente rilevante, per cui non è necessario alcun adeguamento della dose in questi gruppi di pazienti. Una combinazione di queste caratteristiche, ad es. donne non fumatrici di pelle nera, può determinare una maggiore esposizione e quindi un'intolleranza persistente. In tal caso occorre riconsiderare il trattamento con Daxas (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disfunzioni renali
L'attività inibitoria totale della PDE4 è risultata ridotta di circa il 9% nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min), pertanto non è necessario alcun adeguamento della dose in questi pazienti.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica di una singola dose giornaliera di 250 µg di roflumilast è stata studiata in pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica (classificata come Child Pugh A o B). In questi pazienti, l'attività inibitoria totale della PDE4 è risultata aumentata di circa il 20% (Child Pugh A) e del 90% (Child Pugh B). Sulla base di una simulazione, per roflumilast si può ipotizzare una proporzionalità di dose tra 250 µg e 500 µg in pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica. È quindi richiesta cautela nei pazienti classificati come Child Pugh A (cfr. «Posologia/impiego»). Daxas non deve essere usato nei pazienti con compromissione da moderata a grave della funzionalità epatica (classificata come Child Pugh B o C) (cfr. «Controindicazioni»).
Dati preclinici
Non vi sono evidenze di potenziale immunotossico, irritante per la pelle o fototossico.
Nei ratti, una debole riduzione della fertilità maschile è stata associata a tossicità a carico dell'epididimo. Malgrado la somministrazione di dosi più elevate, non sono state osservate né tossicità a carico dell'epididimo né alterazioni degli spermatozoi in altri roditori e in specie non roditrici, comprese le scimmie.
In uno dei due studi sullo sviluppo embrionale nel ratto, a una dose che provocava effetti tossici nella madre è stata osservata una maggiore incidenza di ossificazione incompleta delle ossa del cranio. In uno dei tre studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto, sono state osservate perdite post-impianto. Ciò non si è tuttavia verificato nei conigli. Nei topi è stato osservato un prolungamento della gestazione.
La rilevanza di queste osservazioni per l'essere umano non è chiara.
Negli studi di tossicologia e farmacologia di sicurezza, le osservazioni rilevanti sono avvenute in genere a posologie o esposizioni superiori a quelle previste nella terapia clinica. Tali osservazioni comprendono principalmente disturbi gastrointestinali (ad es. vomito, aumentata secrezione di acido gastrico, erosioni gastriche, infiammazioni intestinali) o reperti cardiaci (ad es. emorragie focali, depositi di emosiderina, infiltrati linfoistiocitari dell'atrio destro nei cani o abbassamento della pressione sanguigna e aumento della frequenza cardiaca in ratti, cavie e cani).
In studi di tossicità per somministrazione ripetuta e in studi di cancerogenicità è stata osservata una tossicità specifica per i roditori nella mucosa nasale. Questo effetto sembra essere dovuto alla formazione di un intermedio ADCP (4-amino-3,5-dicloro-piridina) N-ossido che si forma specificamente nella mucosa nasale dei roditori e che presenta una specifica affinità di legame in queste specie (ad es. topo, ratto, criceto).
Fertilità
In uno studio della durata di 3 mesi sulla spermatogenesi umana, roflumilast a una dose di 500 µg non ha avuto effetti sugli spermatozoi o sugli ormoni riproduttivi. Ciò vale anche per il successivo follow-up di 3 mesi senza trattamento.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per lo smaltimento
Non gettare i medicamenti nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Restituite i medicamenti scaduti o non più necessari, in uso nelle economie domestiche, presso un punto di dispensazione (farmacie, drogherie, studio medico) o nei punti di raccolta. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.
Numero dell'omologazione
60484 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 30 compresse rivestite con film. [B]
Titolare dell’omologazione
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Gennaio 2022