Zejula

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Niraparib (in forma di tosilato monoidrato)

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (34,7 mg), povidone K30, crospovidone, silice colloidale idrata, magnesio stearato.

Rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro nero (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di niraparib (in forma di tosilato monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zejula è indicato

·in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico sieroso, di alto grado in stadio avanzato (stadio III e IV FIGO), delle tube di Falloppio o peritoneale, ad alto rischio di recidiva (vedere «Efficacia clinica») e con una mutazione di BRCA o un altro deficit di ricombinazione omologa (HRD) con instabilità genomica, che sono in risposta - completa o parziale - dopo il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino (test HRD vedere «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

·in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con una mutazione BRCA germinale patogena o presumibilmente patogena e un carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado (altamente indifferenziato), delle tube di Falloppio o peritoneale primario, recidivato e sensibile al platino. La paziente deve aver risposto, completamente o parzialmente, a una chemioterapia a base di platino.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Zejula deve essere intrapreso e controllato da un medico esperto nell'uso di medicamenti antineoplastici.

Posologia

Terapia di mantenimento di prima linea in caso di carcinoma ovarico

Prima dell'inizio della terapia con Zejula deve essere confermato che la paziente presenta una mutazione di BRCA o un altro HRD con instabilità genomica. La presenza di un HRD con instabilità genomica deve essere dimostrata con un metodo di test validato (vedere «Proprietà/effetti»).

La dose iniziale di Zejula è di due compresse da 100 mg una volta al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 200 mg.

Per le pazienti con un peso ≥77 kg e con conta dei trombociti normale (≥150'000/μl), la dose iniziale è di tre compresse da 100 mg una volta al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 300 mg.

Le pazienti devono essere esortate ad assumere le compresse ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Terapia di mantenimento in caso di carcinoma ovarico recidivante con mutazione di BRCA nella linea germinale

Prima dell'inizio del trattamento con Zejula in caso di carcinoma ovarico recidivante, viene effettuata la selezione delle pazienti per la terapia di mantenimento sulla base della presenza di una mutazione patogena o presumibilmente patogena di BRCA nella linea germinale.

La dose iniziale di Zejula è di due compresse da 100 mg una volta al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 200 mg.

Per le pazienti con un peso ≥77 kg e con conta dei trombociti normale (≥150'000/μl) la dose iniziale è di tre compresse da 100 mg una volta al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 300 mg.

Le pazienti devono essere esortate ad assumere le compresse ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Durata del trattamento

Terapia di mantenimento di prima linea in caso di carcinoma ovarico

Si raccomanda di proseguire il trattamento per 36 mesi, a meno che non si verifichi prima una progressione della malattia o non si presentino effetti indesiderati che non possono essere controllati.

Terapia di mantenimento in caso di carcinoma ovarico recidivante con mutazione di BRCA nella linea germinale

Il trattamento con Zejula va proseguito fino alla progressione della malattia o al presentarsi di effetti indesiderati che non possono essere controllati.

Dose dimenticata

Se la paziente dimentica di assumere una dose di Zejula, deve assumere la dose successiva all'ora normalmente prevista.

Aggiustamento della dose in caso di effetti indesiderati

Gli aggiustamenti della dose raccomandati in caso di effetti indesiderati sono riportati nelle tabelle 1, 2 e 3.

In generale si raccomanda di interrompere innanzitutto il trattamento (ma per non più di 28 giorni consecutivi) in modo che la paziente possa ristabilirsi dall'effetto indesiderato, per poi ricominciare ad assumere la stessa dose. Se l'effetto indesiderato si ripresenta, si raccomanda un'interruzione del trattamento e la sua ripresa successiva con la dose immediatamente inferiore. Se gli effetti indesiderati persistono per più di 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento, si raccomanda di sospendere definitivamente il trattamento con Zejula. Se non è possibile riportare sotto controllo gli effetti indesiderati con questa strategia di interruzione e riduzione della dose, si raccomanda di sospendere definitivamente il trattamento con Zejula.

* Se si rende necessaria una nuova riduzione della dose a meno di 100 mg/die, il trattamento con Zejula deve essere sospeso.

*CTCAE = criteri terminologici comuni per gli eventi avversi («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)

^a Della profilassi fanno parte, tra l'altro, medicamenti per prevenire nausea, vomito, diarrea, stipsi, cefalea, dolore dorsale, mialgia, artralgia, insonnia, anoressia o bocca secca.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziane

Per le pazienti anziane (≥65 anni) non sono necessari adeguamenti della dose. I dati clinici disponibili sulle pazienti con > 75 anni sono limitati.

Insufficienza renale

Per le pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non sono necessari adeguamenti della dose. Non è nota la sicurezza di Zejula nelle pazienti con insufficienza renale severa o con nefropatia in fase terminale sottoposte a emodialisi.

Insufficienza epatica

Nelle pazienti con insufficienza epatica lieve non sono necessari adeguamenti della dose.

Nelle pazienti con insufficienza epatica moderata la dose iniziale raccomandata di Zejula indipendentemente dal peso corporeo e dalla conta dei trombociti è di 200 mg una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Nelle pazienti con insufficienza epatica severa la sicurezza di Zejula non è nota.

Pazienti con performance status ECOG da 2 a 4 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group)

Non esistono studi clinici per pazienti con performance status ECOG da 2 a 4.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Zejula nelle bambine e nelle adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono ancora dimostrate. Non sono disponibili dati (vedere «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Zejula si assume per via orale. Zejula si può assumere indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella sezione «Composizione».

Allattamento durante il trattamento e fino a 1 mese dopo l'ultima dose (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti indesiderati ematologici

Nelle pazienti trattate con Zejula sono stati segnalati effetti indesiderati ematologici (trombocitopenia, anemia, neutropenia) che comprendevano diagnosi cliniche e/o valori di laboratorio.

Le pazienti che durante il precedente trattamento chemioterapico hanno sviluppato alterazioni tossiche dell'emocromo non devono iniziare la terapia con Zejula finché i livelli di emoglobina, trombociti e granulociti neutrofili non tornano entro l'intervallo normale o al grado 1 secondo i criteri CTCAE.

Per individuare eventuali alterazioni clinicamente rilevanti dei parametri ematologici durante il trattamento, si raccomanda di effettuare l'esame emocromocitometrico settimanalmente nel primo mese, una volta al mese nei successivi 11 mesi e in seguito periodicamente (vedere sezione «Posologia/impiego»).

Se una paziente sviluppa un'alterazione tossica severa persistente dell'emocromo che non si risolve entro 28 giorni dall'interruzione dell'assunzione, Zejula deve essere sospeso.

Dato il rischio di trombocitopenia, gli anticoagulanti e i medicamenti che notoriamente riducono la conta dei trombociti devono essere usati con cautela (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In meno dell'1% delle pazienti in trattamento con niraparib è stata osservata una pancitopenia. Se una paziente sviluppa un'alterazione tossica severa persistente dell'emocromo con pancitopenia che non si risolve entro 28 giorni dall'interruzione dell'assunzione, Zejula deve essere sospeso.

Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

L'incidenza complessiva della sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA) in pazienti che avevano ricevuto Zejula in monoterapia nell'ambito di studi clinici è stata dello 0,8% (15/1785), inclusi i casi con esito fatale. Di queste 15 pazienti, 1 persona era stata trattata nello studio PRIMA, 11 nello studio NOVA e 3 nello studio QUADRA. Ulteriori casi di SMD/LMA sono stati documentati in pazienti trattate con Zejula in studi di combinazione e in segnalazioni post-marketing (vedere «Effetti indesiderati»).

La durata del trattamento con Zejula negli studi clinici prima della comparsa di SMD/LMA variava da 0,5 mesi a più di 4,9 anni. Si trattava di tipici casi di SMD/LMA secondaria, correlata a trattamento antineoplastico. Tutte le pazienti avevano ricevuto schemi chemioterapici a base di platino e molte di loro anche altre sostanze che danneggiano il DNA o una radioterapia. L'anamnesi di alcune pazienti includeva una soppressione del midollo osseo.

In caso di sospetta SMD/LMA o di tossicità ematologica persistente, la paziente deve essere inviata da un ematologo per ulteriori accertamenti. Se si accerta la presenza di SMD/LMA, Zejula deve essere sospeso e la paziente deve essere trattata adeguatamente.

Ipertensione inclusa crisi ipertensiva

Durante il trattamento con Zejula sono stati segnalati casi di ipertensione, inclusa crisi ipertensiva (vedere «Effetti indesiderati»).

Nello studio NOVA è stata osservata ipertensione di grado 3-4 nel 9% delle pazienti trattate con Zejula rispetto al 2% di quelle in trattamento con placebo. In < 1% delle pazienti il trattamento è stato interrotto a causa di ipertensione.

L'ipertensione arteriosa preesistente deve essere riportata efficacemente sotto controllo prima di intraprendere il trattamento con Zejula. Durante il trattamento con Zejula la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere controllate almeno settimanalmente nei primi 2 mesi, quindi mensilmente durante il primo anno e periodicamente in seguito. Per le pazienti idonee, il monitoraggio della pressione arteriosa può essere effettuato a domicilio, con l'avvertenza di contattare il medico in caso di aumento della pressione arteriosa. Le pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare insufficienza coronarica, aritmia cardiaca e ipertensione devono essere attentamente monitorate. L'ipertensione deve essere trattata farmacologicamente con antipertensivi e la dose di Zejula deve essere aggiustata all'occorrenza (vedere «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

In rari casi (lo 0,09% delle pazienti in studi clinici) è stato segnalato che, durante il trattamento con niraparib, sono comparsi segni e sintomi compatibili con la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere «Effetti indesiderati»). La PRES è un raro disturbo neurologico che può manifestarsi, tra gli altri, con i segni e i sintomi seguenti: crisi convulsive, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbi della vista o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES deve essere confermata con un esame di diagnostica per immagini del cervello, preferibilmente mediante tomografia a risonanza magnetica (RM). Per le pazienti in cui compare la PRES si raccomandano trattamenti sintomatici specifici, tra i quali il controllo dell'ipertensione, e la sospensione del niraparib. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di una ripresa della terapia con niraparib nelle pazienti guarite dalla PRES.

Gravidanza/contraccezione

Zejula non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Questo vale anche per le donne in età fertile che, durante il trattamento con Zejula e fino a 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose, non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedi «Gravidanza, allattamento»). Per tutte le donne in età fertile, un test di gravidanza deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento.

Lattosio

Le compresse di Zejula contengono lattosio monoidrato. Le pazienti con i rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

L'associazione di niraparib con vaccini o agenti immunosoppressori non è stata studiata.

I dati disponibili sul niraparib in associazione con altri medicamenti citotossici sono limitati. Pertanto si raccomanda prudenza nell'uso di niraparib in associazione con vaccini, agenti immunosoppressori o altri medicamenti citotossici.

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici di interazione con niraparib.

Effetto di altri medicamenti sul niraparib

Niraparib in quanto substrato dei CYP (CYP1A2 e CYP3A4)

In vivo, il niraparib è un substrato delle carbossilesterasi (CE) e delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Il metabolismo ossidativo del niraparib in vivo è minimo. Non è necessario aggiustare la dose di Zejula se vengono assunti in concomitanza medicamenti che notoriamente inibiscono (ad es. itraconazolo, ritonavir e claritromicina) o inducono gli enzimi CYP (ad es. rifampicina, carbamazepina e fenitoina).

Niraparib in quanto substrato di trasportatori di efflusso (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 e MATE1/2)

Il niraparib è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, breast cancer resistance protein). Tuttavia, grazie alla sua elevata permeabilità e biodisponibilità, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con medicamenti che inibiscono le proteine di trasporto è improbabile. Non è quindi necessario aggiustare la dose di Zejula se lo si somministra in associazione a medicamenti che notoriamente inibiscono la P-gp (ad es. amiodarone, verapamil) o la BCRP (ad es. osimertinib, velpatasvir ed eltrombopag).

Il niraparib non è un substrato della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) o della multidrug resistance associated protein 2 (MRP2). Il fondamentale metabolita primario M1 non è un substrato di P-gp, BCRP, BSEP o MRP2. Il niraparib non è un substrato di MATE 1 o 2 (multidrug and toxin extrusion protein), mentre M1 è un substrato di entrambi gli enzimi.

Niraparib in quanto substrato dei trasportatori di captazione epatica (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1)

Né niraparib né M1 sono substrati dei trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3) o del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1). Non è necessario aggiustare la dose di Zejula se viene somministrato in associazione a medicamenti che notoriamente inibiscono OATP1B1 o OATP1B3 (ad es. gemfibrozil, ritonavir) oppure OCT1 (ad es. dolutegravir).

Niraparib in quanto substrato dei trasportatori di captazione renale (OAT1, OAT3 e OCT2)

Né niraparib né M1 sono substrati dei trasportatori di anioni organici 1 (OAT1) e 3 (OAT3) o del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2). Non è necessario aggiustare la dose di Zejula se viene somministrato in associazione a medicamenti che notoriamente inibiscono OAT1 (ad es. probenecid) oppure OAT3 (ad es. probenecid, diclofenac) o OCT2 (ad es. cimetidina, chinidina).

Effetto del niraparib su altri medicamenti

Inibizione dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5)

In vitro, né il niraparib né il suo principale metabolita inattivo M1 sono inibitori clinicamente rilevanti degli enzimi CYP che metabolizzano i principi attivi, in particolare ciò vale per CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5.

Inibizione delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT)

In vitro, il niraparib non ha esplicato alcuna azione inibitoria sulle isoforme delle UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 e UGT2B7) fino a 200 μM. Pertanto il potenziale di un'inibizione clinicamente rilevante delle UGT da parte del niraparib è minimo.

Induzione dei CYP (CYP1A2 e CYP3A4/5)

In vitro, né niraparib né M1 sono induttori clinicamente rilevanti del CYP3A4/5.

In vitro, il niraparib provoca una lieve induzione del CYP1A2 a concentrazioni superiori di oltre 10 volte rispetto alle concentrazioni all'equilibrio con una dose giornaliera di 300 mg; tale induzione del CYP1A2 non è considerata clinicamente rilevante. M1 non è un induttore del CYP1A2.

Inibizione dei trasportatori di efflusso (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 e MATE1/2K)

Sulla base di dati in vitro e della modellizzazione farmacocinetica basata sulla fisiologia (PBPK), né niraparib né M1 sono inibitori clinicamente rilevanti di P-gp, BCRP, BSEP o MRP2.

Il niraparib è un inibitore di MATE1/2K con una IC₅₀ rispettivamente di 0,18 µM e ≤0,14 µM. M1 non inibisce MATE1/2K. Simulazioni basate su modelli PBPK indicano un aumento atteso dell'esposizione alla metformina > 2 volte quando il niraparib viene somministrato alla dose di 200 mg o 300 mg al giorno. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli glicemici quando si inizia o si interrompe un trattamento con il niraparib in pazienti che assumono metformina. Eventualmente, è necessario aggiustare la dose di metformina.

Inibizione dei trasportatori di captazione (OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3 e OCT2)

In vitro, né niraparib né M1 sono inibitori dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, né dei trasportatori di captazione renale OAT1, OAT3 o OCT2.

In vitro, il niraparib inibisce il trasportatore di captazione epatica OCT1 a concentrazioni superiori di oltre 7 volte rispetto alle concentrazioni all'equilibrio alla dose di 300 mg al giorno. Questa inibizione di OCT1 non è considerata clinicamente rilevante.

Tutti gli studi clinici sono stati effettuati solo negli adulti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile non devono essere in stato di gravidanza all'inizio del trattamento e non devono pianificare una gravidanza mentre assumono Zejula.

Le donne in età fertile che, durante il trattamento con Zejula e fino a 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose, non sono disposte a utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace, non devono assumere Zejula. Per tutte le donne in età fertile, un test di gravidanza deve essere effettuato prima del trattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con Zejula e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Zejula nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sperimentali negli animali sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Tuttavia, dato il suo meccanismo d'azione, se somministrato a una donna in gravidanza il niraparib potrebbe causare danni all'embrione o al feto, inclusi effetti letali e teratogeni sull'embrione. Zejula non deve essere usato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il niraparib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. L'allattamento è controindicato durante l'assunzione di Zejula e nel mese successivo all'ultima dose (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di Zejula sulla fertilità. Negli studi sugli animali è stata osservata una riduzione reversibile della spermatogenesi (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante l'assunzione di Zejula le pazienti possono soffrire di debolezza, stanchezza, disturbi della concentrazione e capogiro. Le pazienti che presentano tali sintomi devono usare prudenza quando guidano veicoli o utilizzano macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati di qualsiasi grado di gravità che si sono presentati nel ≥10% delle 1846 pazienti che hanno ricevuto Zejula in monoterapia negli studi clinici aggregati sono stati nausea, anemia, stanchezza, trombocitopenia, stipsi, vomito, perdita dell'appetito, cefalea, conta delle piastrine diminuita, insonnia, dolori addominali, dispnea, neutropenia, diarrea, tosse, ipertensione, capogiro, dolore dorsale, conta dei neutrofili diminuita, conta dei leucociti diminuita, astenia, infezioni delle vie urinarie, artralgia e creatinina sierica aumentata.

Gli effetti indesiderati severi più frequenti in > 1% delle pazienti (frequenza delle reazioni durante il trattamento) sono stati: trombocitopenia, anemia, ostruzione dell'intestino tenue e stipsi.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati rilevati sulla base di dati aggregati ottenuti in tutti gli studi clinici in pazienti che hanno ricevuto Zejula come monoterapia. La frequenza degli effetti indesiderati elencati non va sempre correlata soltanto al medicamento, ma in parte anche alla malattia sottostante o ad altri medicamenti usati in associazione a Zejula.

La frequenza degli effetti indesiderati osservati è definita come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; < 1/10), non comune (≥1/1000; < 1/100), raro (≥1/10 000; < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie urinarie (11,1%, grado ≥3 1,0%)

Comune: bronchite, congiuntivite

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Comune: sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (52,8%, grado ≥3 27,8%), trombocitopenia (37,9%, grado ≥3 23,1%), conta delle piastrine diminuita (21,5%, grado ≥3 9,4%), neutropenia* (18,3%, grado ≥3 10,5%), conta dei neutrofili diminuita (11,9%, grado ≥3 6,6%), leucopenia** (12,5%, grado ≥3 3,9%)

Non comune: pancitopenia

* La neutropenia comprende: infezione neutropenica, sepsi neutropenica e neutropenia febbrile

** La leucopenia comprende conta dei linfociti diminuita

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (inclusa anafilassi)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (24,9%, grado ≥3 1,1%)

Comune: ipokaliemia

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (21,2%, grado ≥3 0,6%)

Comune: depressione, ansia, deterioramento cognitivo (p. es. disturbo della memoria, disturbo della concentrazione)

Non comune: confusione/disorientamento, allucinazioni

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (23,2%, grado ≥3 0,5%), vertigini (14,5%, grado ≥3 0,3%),

Comune: disgeusia

Raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa (14,7%, grado ≥3 5,5%)

Raro: crisi ipertensiva

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (18,4%, grado ≥3 2,0%), tosse (15,0%, grado ≥3 0,1%)

Comune: rinofaringite, epistassi

Non comune: polmonite non infettiva

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (62,4%, grado ≥3 3,9%), stipsi (37,5%, grado ≥3 1,2%), vomito (34,6%, grado ≥3 3,3%), dolore addominale (21,2%, grado ≥3 3,3%), stomatite (20%, grado ≥3 0,5%), diarrea (17,9%, grado ≥3 0,5%)

Comune: dispepsia, bocca secca, gonfiore addominale, infiammazione delle mucose

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: fotosensibilizzazione, esantema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (14,5%, grado ≥3 0,5%), artralgia (10,8%, grado ≥3 0,2%)

Comune: mialgia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (45,2%, grado ≥3 4,7%), astenia (11,5%, grado ≥3 1,5%)

Comune: edema periferico, perdita di peso

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina sierica aumentata (10,4%, grado 3 ≥0,4%)

Patologie epatobiliari

Comune: AST/ALT aumentate, gamma-glutamiltransferasi (gamma GT) aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata

Nel gruppo di pazienti a cui all'inizio dello studio è stata somministrata una dose iniziale di Zejula di 200 mg sulla base del loro peso corporeo o della conta dei trombociti, la frequenza degli effetti indesiderati osservati è risultata simile o inferiore a quella nel gruppo che ha ricevuto 300 mg. Per i dati specifici sulla frequenza di trombocitopenia, anemia e neutropenia vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati ematologici (trombocitopenia, anemia, neutropenia), che comprendevano diagnosi cliniche e/o valori di laboratorio, in genere si sono manifestati presto dopo l'inizio del trattamento con niraparib e la loro incidenza si è ridotta nel corso del tempo.

Negli studi PRIMA e NOVA, le pazienti idonee alla terapia con Zejula presentavano prima del trattamento i seguenti valori basali dei parametri ematologici: numero assoluto di neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/µl; piastrine ≥100'000 cellule/µl ed emoglobina ≥10 g/dl (PRIMA) o ≥9 g/dl (NOVA).

Nelle pazienti in cui era stata somministrata una dose iniziale di Zejula aggiustata in base al peso corporeo o al numero di piastrine all'inizio dello studio, sono state documentate trombocitopenia, anemia o neutropenia di grado ≥3, rispettivamente nel 22%, 23% e 15% delle pazienti trattate con Zejula. L'interruzione del trattamento a causa di trombocitopenia, anemia e neutropenia si è verificata rispettivamente nel 3%, 3% e 2% delle pazienti.

Trombocitopenia

Nello studio PRIMA, nel 39% delle pazienti trattate con Zejula si è verificata una trombocitopenia di grado 3-4, rispetto allo 0,4% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo medio di 22 giorni dalla prima dose alla prima insorgenza (intervallo: da 15 a 335 giorni) e una durata media di 6 giorni (intervallo: da 1 a 374 giorni). Il trattamento è stato interrotto a causa di trombocitopenia nel 4% delle pazienti.

Nello studio NOVA, il 36% delle pazienti trattate con Zejula ha presentato una trombocitopenia di grado ≥3. Il tempo medio alla comparsa di trombocitopenia di qualsiasi grado è stato di 22 giorni. La maggioranza degli eventi è stata di carattere transitorio e la trombocitopenia si è risolta entro 10 giorni. Le pazienti trattate con Zejula potrebbero avere un rischio aumentato di sanguinamento, soprattutto in caso di trombocitopenia concomitante. Nel programma clinico la trombocitopenia è stata gestita con esami di laboratorio, aggiustamento della dose e, all'occorrenza, con la trasfusione di piastrine (vedere sezione «Posologia/impiego»). Il trattamento è stato interrotto a causa di trombocitopenia nel 3% delle pazienti. L'incidenza di una nuova trombocitopenia dopo il 3^o ciclo di trattamento è inferiore all'1%.

Nello studio NOVA, in 48 su 367 (13%) pazienti sono comparsi sanguinamenti con trombocitopenia concomitante. Tutti i sanguinamenti con trombocitopenia concomitante erano di grado 1 o 2, a eccezione di un evento con petecchie ed ematomi di grado 3 che è stato osservato in concomitanza con una pancitopenia grave. Le trombocitopenie sono comparse più frequentemente nelle pazienti il cui valore iniziale di trombociti era inferiore a 180'000 cellule/µl. In circa il 76% delle pazienti con valori iniziali di trombociti più bassi (< 180'000 cellule/µl) trattate con niraparib è comparsa una trombocitopenia di qualsiasi grado e nel 45% delle pazienti è stata osservata una trombocitopenia di grado 3/4. Una pancitopenia è stata osservata in < 1% delle pazienti che ricevevano il niraparib.

Anemia

Nello studio PRIMA, nel 31% delle pazienti trattate con Zejula si è verificata un'anemia di grado 3-4, rispetto al 2% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo medio di 80 giorni dalla prima dose alla prima insorgenza (intervallo: da 15 a 533 giorni) e una durata media di 7 giorni (intervallo: da 1 a 119 giorni). Il trattamento è stato interrotto a causa di anemia nel 2% delle pazienti.

Nello studio NOVA, il 27% delle pazienti trattate con Zejula ha presentato un'anemia di grado ≥3. Il tempo medio alla comparsa di anemia di qualsiasi grado è stato di 42 giorni e di 85 giorni per anemie di grado 3-4. La durata media delle anemie di qualsiasi grado è stata di 63 giorni, ma considerevolmente inferiore per le anemie di grado 3-4 (8 giorni). Durante il trattamento con Zejula può persistere un'anemia di qualsiasi grado. Nel programma clinico le anemie sono state gestite con esami di laboratorio, aggiustamento della dose (vedere sezione «Posologia/impiego») e, all'occorrenza, con la trasfusione di eritrociti. Il trattamento è stato interrotto a causa di anemia nell'1% delle pazienti.

Neutropenia

Nello studio PRIMA, nel 21% delle pazienti trattate con Zejula si è verificata una neutropenia di grado 3-4, rispetto all'1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo medio di 29 giorni dalla prima dose alla prima insorgenza (intervallo: da 15 a 421 giorni) e una durata media di 8 giorni (intervallo: da 1 a 42 giorni). Il trattamento è stato interrotto a causa di neutropenia nel 2% delle pazienti.

Nello studio NOVA, il 21% delle pazienti trattate con Zejula ha presentato una neutropenia di grado ≥3. Il tempo medio alla comparsa di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 27 giorni e di 29 giorni per neutropenie di grado 3-4. La durata media delle neutropenie di qualsiasi grado è stata di 26 giorni e di 13 giorni per le neutropenie di grado 3-4. Nel programma clinico le neutropenie sono state gestite con esami di laboratorio e aggiustamento della dose (vedere sezione «Posologia/impiego»). La maggior parte delle pazienti non ha ricevuto alcun trattamento per gli eventi neutropenici. Il trattamento è stato interrotto a causa di neutropenia nel 2% delle pazienti. Al 6% circa delle pazienti trattate con niraparib è stato somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF).

Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

Negli studi clinici è comparsa SMD/LMA nell'1% delle pazienti trattate con il niraparib, con esito letale nel 41% dei casi. L'incidenza era superiore nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante che in precedenza avevano ricevuto due o più linee di chemioterapia a base di platino, e nelle pazienti con gBRCAmut dopo 5,6 anni di follow-up di sopravvivenza. Tutte le pazienti avevano precedentemente ricevuto una chemioterapia con principi attivi a base di platino. Molte avevano ricevuto anche altre sostanze che danneggiano il DNA e una radioterapia. La maggior parte delle segnalazioni riguardava portatrici di gBRCAmut. L'anamnesi di alcune pazienti includeva una malattia oncologica o una soppressione del midollo osseo.

Nello studio PRIMA, con un follow-up di 6,2 anni, l'incidenza complessiva di SMD/LMA era del 2,3% nelle pazienti trattate con niraparib e dell'1,6% nelle pazienti trattate con il placebo.

Nello studio NOVA, nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante che avevano ricevuto almeno due precedenti chemioterapie a base di platino l'incidenza totale di SMD/LMA era del 3,5% nelle pazienti trattate con niraparib e dell'1,7% nelle pazienti trattate con placebo, con un follow-up di 5,6 anni. Nelle coorti gBRCAmut e non-gBRCAmut l'incidenza di SMD/LMA era rispettivamente del 6,6% e dell'1,7% nelle pazienti trattate con niraparib e rispettivamente del 3,1% e dello 0,9% nelle pazienti trattate con placebo.

Ipertensione arteriosa

Nello studio PRIMA, nel 6% delle pazienti trattate con Zejula si è verificata ipertensione arteriosa di grado 3-4, rispetto all'1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo medio di 50 giorni dalla prima dose alla prima insorgenza (intervallo: da 1 a 589 giorni) e una durata media di 12 giorni (intervallo: da 1 a 61 giorni). In nessuna paziente, Zejula è stato interrotto a causa di ipertensione.

Nello studio NOVA, è comparsa un'ipertensione di qualsiasi grado nel 19,3% delle pazienti trattate con Zejula e un'ipertensione di grado 3-4 in < 8,2% delle pazienti. L'ipertensione è stata trattata rapidamente con una terapia antipertensiva. Il trattamento è stato interrotto a causa di ipertensione in < 1% delle pazienti.

Popolazioni pediatriche

Non sono stati condotti studi con pazienti pediatriche.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Zejula e i sintomi di sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio sono indicati misure mediche generali di supporto e un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XK02

Meccanismo d'azione

Il niraparib è un inibitore degli enzimi poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP), PARP-1 e PARP-2, che svolgono un ruolo nella riparazione del DNA. Studi in vitro hanno dimostrato che la citotossicità indotta dal niraparib può provocare l'inibizione dell'attività enzimatica delle PARP e un'aumentata produzione di complessi DNA-PARP, con conseguenti danni al DNA, apoptosi e morte cellulare.

Farmacodinamica

Un aumento della citotossicità indotta dal niraparib è stato osservato nelle linee di cellule tumorali con o senza deficit di BRCA1/2. È stato dimostrato che il niraparib riduce la crescita tumorale in modelli sperimentali: xenotrapianti di tumori umani con o senza deficit di BRCA1/2 o deficit di altri geni coinvolti nella riparazione del DNA su topi e xenotrapianti di cellule tumorali umane (PDx) ottenute da tumori ovarici sierosi high-grade (indifferenziati di grado elevato) con o senza mutazioni di BRCA1/2 o deficit di ricombinazione omologa.

Efficacia clinica

Terapia di mantenimento di prima linea in caso di carcinoma ovarico

Lo studio PRIMA era uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in cui le pazienti (n=733) con risposta completa o parziale a una chemioterapia di prima linea a base di platino sono state randomizzate in rapporto 2:1 al trattamento con niraparib o a un corrispondente placebo. Lo studio prevedeva una dose iniziale di 200 mg o 300 mg in funzione del peso corporeo o della conta dei trombociti al basale e comprendeva anche pazienti che ricevevano una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno, indipendentemente dal peso o dalla conta dei trombociti.

Le pazienti sono state randomizzate dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino con o senza intervento chirurgico. Il bevacizumab era ammesso insieme alla chemioterapia.

Le pazienti con una chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia citoriduttiva (debulking) potevano essere incluse sia con, sia senza tumore residuo visibile. Le pazienti con malattia in stadio III e una citoriduzione completa (vale a dire senza tumore residuo visibile) dopo una chirurgia citoriduttiva primaria sono state escluse.

La randomizzazione è stata stratificata secondo la miglior risposta nel corso del trattamento di prima linea con platino (risposta completa vs. risposta parziale), chemioterapia neoadiuvante (NACT: sì vs. no) e stato del deficit di ricombinazione omologa (HRD: positivo vs. negativo o non determinato). Lo stato HRD è stato valutato mediante un test HRD sul tessuto tumorale prelevato al momento della diagnosi iniziale. Lo stato HRD è stato rilevato mediante il test Myriad myChoice® ed era positivo con una tBRCAm e/o un punteggio di instabilità genomica (Genomic Instability Score, GIS) ≥42.

Lo studio PRIMA è stato iniziato con una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno in cicli continui di 28 giorni (di seguito indicata come dose fissa iniziale o DFI). Sulla base delle analisi retrospettive dello studio NOVA, la dose iniziale nello studio PRIMA è stata modificata con l'emendamento 2 al protocollo. Da quel momento in poi, alle pazienti con un peso corporeo ≥77 kg e una conta piastrinica ≥150'000/µl all'inizio dello studio è stata somministrata giornalmente una dose di niraparib di 300 mg o il placebo, mentre alle pazienti con un peso corporeo < 77 kg o una conta piastrinica < 150'000/µl all'inizio dello studio è stata somministrata giornalmente una dose di niraparib di 200 mg o il placebo (di seguito indicata come dose iniziale adeguata individualmente o DIA).

Complessivamente, l'intensità media della dose nelle pazienti che hanno ricevuto niraparib era di 181,3 mg/giorno; l'intensità media relativa della dose in queste pazienti era del 63%. Nelle pazienti che hanno ricevuto la dose iniziale adeguata individualmente, l'intensità media della dose era di 178,6 mg/giorno e l'intensità media relativa della dose era del 66%. Nelle pazienti che hanno ricevuto la dose iniziale fissa, l'intensità media della dose era di 181,8 mg/giorno e l'intensità media relativa della dose era del 61%.

Il parametro decisivo per l'endpoint di efficacia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival), è stato valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR, blinded independent central review) sulla base dei criteri RECIST (versione 1.1.). La determinazione della PFS è stata condotta gerarchicamente: prima nella popolazione con deficit di HR (HRd), poi nella popolazione complessiva. La sopravvivenza globale (OS) era un importante endpoint secondario. L'età media di 62 anni risultava da uno spettro di età che andava da 32 a 85 anni tra le pazienti randomizzate nel gruppo con niraparib e da 33 a 88 anni tra le pazienti randomizzate nel gruppo con placebo. L'89% di tutte le pazienti era caucasico. Il 69% delle pazienti randomizzate nel gruppo con niraparib e il 71% delle pazienti randomizzate nel gruppo con placebo avevano al basale un Performance Status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0. Nella popolazione complessiva, il 65% delle pazienti aveva una malattia in stadio III e il 35% aveva una malattia in stadio IV. Il 67% delle pazienti ha ricevuto una chemioterapia neoadiuvante. Il 69% delle pazienti aveva avuto una risposta completa alla chemioterapia di prima linea a base di platino.

Lo studio PRIMA ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per le pazienti randomizzate a niraparib rispetto al placebo nella popolazione con deficit di HR (tabella 4).

Tabella 4. Risultati di efficacia per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione – studio PRIMA

IC = intervallo di confidenza, PFS = sopravvivenza libera da progressione, NV = non valutabile

Nelle pazienti a cui era stata somministrata all'inizio dello studio una dose di 200 o 300 mg di niraparib sulla base del peso corporeo o della conta piastrinica al basale è stata osservata un'efficacia comparabile, con un hazard ratio di 0,39 (IC al 95%: 0,22; 0,72) nella popolazione con deficit di HR.

Nella popolazione con deficit di HR è stato osservato un hazard ratio per la PFS di 0,40 (IC al 95%: 0,27; 0,62) nel sottogruppo di pazienti con carcinoma ovarico BRCAmut (N = 223). Nel sottogruppo delle pazienti con deficit di HR senza mutazione di BRCA (N = 150) è stato osservato un hazard ratio di 0,50 (IC al 95%: 0,31; 0,83).

Al momento dell'analisi primaria della PFS, dall'analisi ad interim della sopravvivenza globale nella popolazione con deficit di HR è risultato un hazard ratio di 0,61 (IC al 95%: 0,265; 1,388).

Analisi della sopravvivenza globale (OS) nello studio PRIMA

La OS mediana nella popolazione con deficit di HR è stata, nell'analisi finale, di 71,9 mesi (IC 95%: 55,5; NV) nelle pazienti randomizzate a niraparib, rispetto a 69,8 mesi (IC 95%: 51,6; NV) nel braccio placebo, con un hazard ratio di 0,95 (IC 95%: 0,70; 1,29) (figura 1). La maturità dei dati di OS per il gruppo con deficit di HR era del 49,6%.

Figura 1: Sopravvivenza globale nella popolazione con deficit di HR - PRIMA (popolazione ITT, N = 373)

All'interno della popolazione con deficit di HR, i risultati relativi all'hazard ratio della OS erano coerenti in tutti i sottogruppi, nelle pazienti con o senza mutazione BRCA. Nel sottogruppo di pazienti con mutazione BRCA (N = 223) si è osservato un hazard ratio della OS di 0,94 (IC 95%: 0,63; 1,41). Nel sottogruppo delle pazienti con deficit di HR senza mutazione BRCA (N = 149) si è osservato un hazard ratio di 0,97 (IC 95%: 0,62; 1,53).

Terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico recidivante con mutazione di BRCA nella linea germinale

La sicurezza e l'efficacia del niraparib come terapia di mantenimento sono state valutate in uno studio internazionale (NOVA) di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti con carcinoma epiteliale sieroso ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, principalmente di grado elevato e recidivante che in precedenza si erano dimostrate platino-sensibili con uno schema terapeutico a base di platino. Tutte le pazienti avevano precedentemente ricevuto almeno due schemi terapeutici con platino e avevano mostrato una risposta (completa o parziale) al loro più recente schema terapeutico a base di platino. Dopo l'ultimo trattamento le concentrazioni di CA-125 erano normali (o diminuite di > 90% rispetto alla concentrazione al basale) e stabili per almeno 7 giorni. Le pazienti non dovevano aver ricevuto in precedenza nessun trattamento con un PARP-inibitore (PARPi), niraparib incluso.

Le pazienti idonee allo studio sono state assegnate a una di due coorti in base ai risultati di un test per la mutazione di BRCA nella linea germinale (coorte gBRCAmut e coorte non-gBRCAmut). In ogni coorte le pazienti sono state randomizzate in rapporto 2:1 al trattamento con niraparib o con placebo.

All'interno di ciascuna coorte, la randomizzazione è stata stratificata in base a tre criteri: tempo alla progressione dopo il penultimo trattamento a base di platino prima dell'arruolamento nello studio (da 6 a < 12 mesi o ≥12 mesi); uso di bevacizumab insieme al penultimo o all'ultimo schema terapeutico a base di platino (sì/no); migliore risposta al più recente schema terapeutico a base di platino (risposta completa o parziale).

Le pazienti hanno iniziato il trattamento nel ciclo 1/giorno 1 con 300 mg di niraparib o con il relativo placebo, con somministrazione giornaliera in cicli continuativi di 28 giorni. In ogni ciclo sono state effettuate visite in clinica (4 settimane ± 3 giorni).

Durante lo studio NOVA, il 48% delle pazienti ha dovuto interrompere il trattamento nel ciclo 1. Il 47% circa delle pazienti ha ripreso il trattamento a una dose ridotta nel ciclo 2.

La dose più frequentemente impiegata nelle pazienti trattate con niraparib nello studio NOVA è stata di 200 mg.

La sopravvivenza libera da progressione come endpoint primario è stata determinata mediante una valutazione centralizzata, indipendente e in cieco, in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, versione 1.1) o ai reperti clinici, ai sintomi e all'aumento dell'antigene CA-125. La sopravvivenza libera da progressione è stata misurata tra la data della randomizzazione (fino a 8 settimane dopo la conclusione dello schema chemioterapico) e la progressione della malattia o il decesso.

L'analisi primaria di efficacia per la sopravvivenza libera da progressione è stata definita e valutata in modo prospettico e separatamente per la coorte gBRCAmut e la coorte non-gBRCAmut. Per la coorte non-gBRCAmut, l'analisi primaria di efficacia per la sopravvivenza libera da progressione è stata definita con uno schema di controllo gerarchico. Nel corso della prima fase, la valutazione della sopravvivenza libera da progressione è stata effettuata nel gruppo delle pazienti con tumori HRDpos; quando la sopravvivenza era significativa, la valutazione della sopravvivenza libera da progressione è stata effettuata nell'intera coorte non-gBRCAmut.

Endpoint secondari di efficacia erano l'intervallo libero da chemioterapia (CFI), il tempo al primo trattamento successivo (TFST), la sopravvivenza libera da progressione dopo il primo trattamento successivo (PFS2) e la sopravvivenza globale (OS).

I dati demografici, le caratteristiche della malattia al momento dell'arruolamento nello studio e l'anamnesi dei trattamenti erano in generale ben bilanciati tra il braccio niraparib e il braccio placebo nella coorte gBRCAmut (n = 203). L'età media era 57 anni nelle pazienti trattate con niraparib e 58 anni nelle pazienti trattate con il placebo. Nella maggior parte delle pazienti (> 86%) la sede del tumore primitivo era l'ovaio; nella maggior parte delle pazienti (> 89%) l'istologia dei tumori era di tipo sieroso. Un'elevata percentuale di pazienti aveva ricevuto 3 o più linee di trattamento di chemioterapia precedenti, di cui il 49% delle pazienti con niraparib nella coorte gBRCAmut. La maggior parte delle pazienti aveva tra i 18 e i 64 anni di età (78%), era bianca (88%) e aveva un performance status ECOG di 0 (68%).

Lo studio ha soddisfatto l'obiettivo primario di un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione con niraparib come monoterapia di mantenimento rispetto al placebo nella coorte gBRCAmut (HR 0,27; IC 95%: 0,173-0,410; p < 0,0001). La valutazione della sopravvivenza libera da progressione eseguita dal medico sperimentatore coincideva con la valutazione effettuata dal comitato di revisione indipendente che ha condotto la valutazione radiologica e clinico-oncologica centralizzata in cieco.

Endpoint secondari di efficacia in NOVA

Analisi della sopravvivenza globale in NOVA

Le analisi della sopravvivenza globale nello studio NOVA erano endpoint secondari. Nell'analisi finale della sopravvivenza globale la OS mediana nella coorte gBRCAmut (n = 203) era di 40,9 mesi per le pazienti trattate con il niraparib rispetto a 38,1 mesi per le pazienti che assumevano il placebo (HR=0,85; IC al 95%: 0,61; 1,20). La maturità della coorte nella coorte gBRCAmut era del 76%.

Intervallo libero da chemioterapia, definito come periodo compreso tra la fine dell'ultimo trattamento a base di platino e l'inizio del trattamento antineoplastico successivo (a eccezione della terapia di mantenimento): nella coorte gBRCAmut il valore medio era di 20 mesi per il niraparib e di 9,4 mesi per il placebo (HR=0,39; IC al 95%: 0,27; 0,56).

Tempo al primo trattamento successivo, definito come periodo compreso tra la data della randomizzazione e la data del primo trattamento antineoplastico successivo o del decesso: nella coorte gBRCAmut il valore medio era di 19,1 mesi per il niraparib e di 8,6 mesi per il placebo (HR=0,57; IC al 95%: 0,41, 0,78).

Sopravvivenza libera da progressione 2, definita come periodo compreso tra la data della randomizzazione per questo studio e la prima data della valutazione della progressione nell'ambito del trattamento antineoplastico successivo dopo lo studio o la data del decesso, indipendentemente dalla sua causa: nella coorte gBRCAmut il valore medio era di 29,9 mesi per il niraparib e di 22,7 mesi per il placebo (HR= 0,70; IC al 95%: 0,50, 0,97).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di niraparib in una dose singola da 300 mg a digiuno, il niraparib è risultato misurabile nel plasma entro 30 minuti. Il valore medio della concentrazione plasmatica massima (C_max) del niraparib (875 ng/ml in tutti gli studi) è stato raggiunto dopo circa 5 ore. In seguito a varie somministrazioni di niraparib per via orale, da 30 mg a 400 mg una volta al giorno, l'accumulo di niraparib è stato di circa 2-3 volte. Dopo la somministrazione di una dose da 210 mg di niraparib una volta al giorno, la C_{max, ss} era ~1013 ng/ml e la AUC_{0-24, ss} ~17'574 ng·h/ml.

L'esposizione sistemica al niraparib (C_max e AUC) è aumentata proporzionalmente alla dose quando la dose è stata aumentata da 30 mg a 400 mg. La biodisponibilità assoluta del niraparib è del 73% circa.

In pazienti oncologiche che avevano assunto un pasto ricco di grassi la C_max e la AUC_inf dopo somministrazione di niraparib in compresse sono aumentate rispettivamente dell'11% e del 28% rispetto alle condizioni di digiuno. Gli effetti del cibo sull'assorbimento del niraparib in compresse sono stati considerati non rilevanti dal punto di vista clinico. Zejula può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il niraparib è risultato moderatamente legato (83,0%) alle proteine plasmatiche umane. In un'analisi della farmacocinetica di popolazione per il niraparib, il Vd/F è risultato di 1206 l nelle pazienti oncologiche.

Metabolismo

Il niraparib viene metabolizzato prevalentemente dalle carbossilesterasi nel metabolita M1, che non inibisce le PARP. In uno studio del bilancio di massa, M1 e M10 (i glucuronidi di M1 che si formano successivamente) erano i principali metaboliti nel circolo sanguigno. Nel plasma, ~55,7% dell'AUC della radioattività totale è da ricondursi all'insieme dei 3 metaboliti glucuronidi di M1, il 9,3% a M1, il 2,4% a niraparib e il 2,5% a M1 metilato. Non è stato studiato quali isoforme di CES e UGT siano responsabili del metabolismo di niraparib e M1. Le isoforme di CES e UGT responsabili non sono completamente caratterizzate.

Eliminazione

Dopo la somministrazione per via orale di una singola dose da 300 mg di niraparib, la sua emivita terminale (t_1/2) media era compresa in tutti gli studi tra 44 e 54 ore (circa 2 giorni). In un'analisi della farmacocinetica di popolazione, la clearance totale apparente (CL/F) del niraparib era di 15,9 l/h nelle pazienti oncologiche.

Il niraparib viene eliminato prevalentemente per via epatobiliare e per via renale. In seguito alla somministrazione orale di una singola dose da 300 mg di [¹⁴C]-niraparib, in media l'86,2% (intervallo dal 71% al 91%) della dose è stato recuperato nelle urine e nelle feci nell'arco di 21 giorni. Della radioattività documentata, il 47,5% (intervallo dal 33,4% al 60,2%) della dose è stato recuperato nelle urine e il 38,8% (intervallo dal 28,3% al 47,0%) nelle feci. Nei campioni aggregati, raccolti nell'arco di 6 giorni, il 40,0% della dose è stato recuperato nelle urine, principalmente in forma di M1, e il 31,6% della dose nelle feci, principalmente come niraparib immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

In base all'analisi della farmacocinetica di popolazione, una clearance della creatinina nell'intervallo 29-150 ml/min non ha avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica del niraparib. Di conseguenza, un'insufficienza renale lieve o moderata non dovrebbe avere effetti significativi sulla farmacocinetica del niraparib. Non è nota la farmacocinetica di Zejula nelle pazienti con insufficienza renale severa o con malattia renale terminale sottoposte a emodialisi.

Insufficienza epatica

In base all'analisi della farmacocinetica di popolazione, i valori al basale di albumina sierica, AST, bilirubina totale e ALT non hanno avuto un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del niraparib nelle pazienti con insufficienza epatica lieve (secondo i criteri del National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG).

In uno studio di farmacocinetica con pazienti oncologiche nel quale sono stati impiegati criteri NCI-ODWG per classificare il grado di insufficienza epatica, l'AUC_inf del niraparib nelle pazienti con insufficienza epatica moderata (n=8) dopo la somministrazione di una singola dose da 300 mg era pari a 1,56 volte (IC al 90%: da 1,06 a 2,30) l'AUC_inf nelle pazienti con funzionalità epatica normale (n=9). Un'insufficienza epatica moderata tuttavia non ha influito sulla C_max del niraparib.

Non è nota la farmacocinetica di Zejula nelle pazienti con insufficienza epatica severa.

Età e appartenenza etnica

Non è stato riscontrato alcun effetto significativo delle covariate età e appartenenza etnica sulla farmacocinetica del niraparib; queste non sembrano influenzare la farmacocinetica del niraparib.

Popolazioni pediatriche

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica del niraparib nei bambini.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

In vitro, il niraparib inibisce il trasportatore della dopamina (DAT) a concentrazioni inferiori al livello di esposizione nell'uomo. Nei topi, singole dosi di niraparib hanno aumentato la concentrazione intracellulare di dopamina e metaboliti nella corteccia, tuttavia nelle 24 ore successive alla somministrazione non hanno esercitato alcun effetto sulla funzione neurologica, in particolare su comportamento generale, riflessi nervosi, attività spontanea e regolazione della temperatura. Inoltre, il niraparib ha oltrepassato la barriera ematoencefalica nel ratto e nella scimmia dopo la somministrazione per via orale. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati.

In vivo, la somministrazione per via endovenosa di niraparib a cani vagotomizzati ha provocato un aumento da lieve a moderato della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. In uno studio di tossicità con somministrazione ripetuta al cane non sono stati osservati effetti del medicamento su ECG, pressione arteriosa o frequenza cardiaca.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità con somministrazione orale ripetuta, il niraparib è stato somministrato quotidianamente fino a 3 mesi a ratti e cani. Il principale organo bersaglio in entrambe le specie è stato il midollo osseo, con conseguenti alterazioni dei parametri ematologici periferici. Inoltre, in entrambe le specie è stata osservata una riduzione della spermatogenesi. Questi risultati si sono manifestati con esposizioni inferiori a quelle osservate clinicamente e si sono rivelati in gran parte reversibili entro 4 settimane dall'ultima somministrazione.

Genotossicità

Il niraparib non è risultato mutageno nel test di retromutazione su batteri (test di Ames), ma si è dimostrato clastogeno in un test in vitro delle aberrazioni cromosomiche nei mammiferi e in un test del micronucleo in vivo sul midollo osseo del ratto. Tale clastogenicità è coerente con l'instabilità genomica derivante dalla farmacologia primaria del niraparib e indica una potenziale genotossicità nell'uomo.

Tossicologia riproduttivaNon sono stati condotti studi sperimentali negli animali sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità con niraparib.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Particolari precauzioni per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Indicazioni per la manipolazione

Usare prudenza nella gestione di escrezioni corporee e vomito.

Avvisare le donne in gravidanza di evitare il contatto con sostanze citotossiche.

Tutti i medicamenti non usati o i rifiuti devono essere smaltiti conformemente alle normative locali e alle procedure standard vigenti per le sostanze citotossiche.

Numero dell'omologazione

Compresse rivestite con film: 68652 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con 56 compresse rivestite con film da 100 mg (A)

Confezione con 84 compresse rivestite con film da 100 mg (A)

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Novembre 2025