Emselex

Composizione

Principio attivo:

Darifenacina (come bromidrato)

Sostanze ausiliarie:
Idrogenofosfato di calcio diidrato, stearato di magnesio, ipromellosa 2208, ipromellosa 2910, macrogol 4000, talco, biossido di titanio (E171).

Emselex 15 mg contiene anche ossido di ferro rosso e giallo (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Emselex 7,5 mg: compressa da 7,5 mg di darifenacina a rilascio prolungato

Emselex 15 mg: compressa da 15 mg di darifenacina a rilascio prolungato

Le compresse a rilascio prolungato di Emselex sono rotonde, piatte, convesse, bianche (7,5 mg), o di colore pesca pallido (15 mg), contrassegnate con «DF» su un lato e rispettivamente «7,5» o «15» sull'altro.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento della vescica iperattiva con sintomi di urgenza urinaria, incontinenza da urgenza e minzione frequente.

Posologia/impiego

Le compresse a rilascio prolungato di Emselex devono essere assunte una volta al giorno con del liquido. L’assunzione può avvenire con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate o altrimenti sminuzzate.

Adulti (≥ 18 anni)

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno. Dopo due settimane, i pazienti dovrebbero essere rivalutati. In pazienti che richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno, in base alla risposta individuale.

Istruzioni posologiche speciali:

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi su bambini. Pertanto, l’uso di Emselex nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Insufficienza renale

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nel trattamento di tali pazienti è tuttavia necessario usare cautela (si veda «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Esiste il rischio di una maggiore esposizione (si veda «Farmacocinetica»). In caso di lieve disturbo della funzionalità epatica (Child Pugh A), non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con moderata insufficienza epatica (Child Pugh B) dovrebbero essere trattati solo se i benefici superano i rischi. In tali pazienti, non dovrebbe essere superata una dose giornaliera di 7,5 mg.

Child Pugh C, si veda «Controindicazioni».

Trattamento concomitante con inibitori enzimatici

In pazienti che vengono trattati in concomitanza con potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio fluoxetina, paroxetina) o con inibitori del CYP3A4 moderatamente potenti (ad esempio eritromicina, fluconazolo, diltiazem, verapamil), l’aumento della dose a 15 mg dovrebbe avvenire esclusivamente con cautela.

In pazienti che vengono trattati in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritomicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), Emselex è controindicato.

Controindicazioni

Emselex è controindicato in pazienti con:

§ritenzione urinaria

§glaucoma ad angolo stretto non controllato

§miastenia grave

§ritenzione gastrica

§colite ulcerosa grave

§megacolon tossico

§grave insufficienza epatica (Child Pugh C)

§trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 e potenti inibitori della P-glicoproteina (si veda «Interazioni»)

§ipersensibilità alla darifenacina o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare il trattamento con Emselex, dovrebbero essere chiarite altre cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattia renale). Se è presente un’infezione del tratto urinario, dovrebbe essere avviato un appropriato trattamento antibatterico.

Nei pazienti che sono in trattamento per glaucoma ad angolo stretto, Emselex deve essere utilizzato con cautela (si veda «Controindicazioni»).

È necessario usare cautela nella somministrazione di Emselex qualora siano presenti le malattie o i sintomi di seguito elencati:

§glaucoma ad angolo stretto trattato (si veda anche «Controindicazioni»)

§ostruzione clinicamente rilevante della regione del collo vescicale (ad esempio a causa di iperplasia prostatica benigna), nonché altri fattori di rischio per la ritenzione urinaria

§neuropatia autonomica

§ostruzione del tratto gastrointestinale (ad esempio stenosi pilorica)

§stipsi grave

§ernia iatale/reflusso gastro-esofageo

§rischio di ridotta motilità gastrointestina

§trattamento con medicamenti che possono causare o esacerbare l'esofagite (ad esempio i bifosfonati orali)

Il trattamento concomitante con darifenacina e inibitori del CYP3A4 può aumentare l'esposizione alla darifenacina (si veda «Interazioni»). In particolare, vi è il rischio di un significativo aumento dell'esposizione alla darifenacina in caso di metabolizzatori lenti (“poor metabolizer”) del CYP2D6 che vengono trattati in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4. Poiché il polimorfismo del CYP2D6 al di fuori degli studi clinici è generalmente sconosciuto, in linea di principio la darifenacina non dovrebbe essere somministrata in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

In caso di trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, fluconazolo, diltiazem, verapamil), la darifenacina, in particolare nel più alto dosaggio di 15 mg, dovrebbe essere utilizzata esclusivamente con cautela.

All’insorgere di un angioedema nella zona della lingua o della laringe o di difficoltà respiratorie, Emselex deve essere sospeso immediatamente ed è necessario consultare un medico (si veda «Effetti indesiderati»).

Il trattamento con Emselex potrebbe mascherare i sintomi correlati a una patologia della cistifellea.

La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in pazienti con origine neurogena dell’iperattività del muscolo detrusore.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica della darifenacina

La darifenacina è metabolizzata principalmente dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 del citocromo P450. Gli inibitori di tali enzimi possono pertanto alterare la farmacocinetica della darifenacina.

Inibitori del CYP2D6

I potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina, terbinafina, chinidina e cimetidina), possono aumentare i livelli plasmatici della darifenacina.

La somministrazione concomitante di 20 mg di paroxetina e darifenacina in una dose di 30 mg al giorno (il doppio rispetto alla dose giornaliera raccomandata) ha determinato un aumento del 33% dell’esposizione alla darifenacina (AUC).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori del CYP3A4 come claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e gli inibitori delle proteasi (ad esempio ritonovir, indinavir, nelfinavir) possono aumentare i livelli plasmatici della darifenacina. La somministrazione concomitante di 7,5 mg di darifenacina con 400 mg di ketoconazolo ha determinato un aumento di 5 volte dell'esposizione alla darifenacina allo stato stazionario.

A causa di un maggiore coinvolgimento del CYP3A4 nel metabolismo dopo la somministrazione di dosi più elevate di darifenacina, si prevede che l'entità dell'effetto aumenti ulteriormente se un potente inibitore del CYP3A4 viene somministrato insieme a una dose di 15 mg di darifenacina.

Dopo una somministrazione giornaliera di 30 mg di darifenacina assieme a eritromicina, la Cmax è stata aumentata del 128% e l'AUC del 95%. Si prevede che altri inibitori del CYP3A4 di media potenza portino ad un aumento paragonabile dei livelli di darifenacina.

Inibitori della P-glicoproteina

La darifenacina è un substrato della molecola trasportatore p-glicoproteina (Pgp). La somministrazione concomitante di potenti inibitori della Pgp (come ciclosporina o verapamil) può pertanto portare ad una maggiore esposizione alla darifenacina. Tuttavia, non esistono ancora studi clinici corrispondenti.

Induttori enzimatici

È probabile che la somministrazione concomitante di medicamenti che inducono il CYP3A4, come ad esempio rifampicina, carbamazepina, barbiturici o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), riduca le concentrazioni plasmatiche di darifenacina.

Effetto della darifenacina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP2D6

La darifenacina è un inibitore moderatamente potente del CYP2D6. È necessario usare cautela quando si somministra darifenacina in concomitanza con medicamenti che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6 e che hanno una finestra terapeutica ridotta, quali flecainide, tioridazina o antidepressivi triciclici come l’imipramina. Gli effetti della darifenacina sul metabolismo di substrati del CYP2D6 sono clinicamente rilevanti principalmente per i substrati del CYP2D6 la cui dose viene regolata individualmente.

Substrati del CYP3A4

La darifenacina è un debole inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante con midazolam ha determinato un moderato aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam. Tale interazione non è clinicamente rilevante.

Altri medicamenti:

Warfarina

In caso di somministrazione concomitante con warfarina, la darifenacina non ha influito sul tempo di protrombina. Non sono disponibili studi con acenocumarolo o fenprocumone. In caso di trattamento con cumarina, è necessario continuare il monitoraggio standard dell’INR come di consueto.

Digossina

Il monitoraggio della terapia con digossina dovrebbe essere effettuato all’inizio ed alla fine del trattamento con darifenacina, come pure nel caso di variazione della dose di darifenacina. Una dose di 30 mg di darifenacina al giorno (cioè il doppio rispetto alla dose giornaliera raccomandata) ha determinato un leggero incremento dell'esposizione alla digossina allo stato stazionario (AUC: +16% e Cmax +20%). L'aumento dell'esposizione alla digossina potrebbe essere causato da un effetto concorrenziale tra darifenacina e digossina sulla P-glicoproteina. Non è possibile escludere altre interazioni correlate al trasportatore. Il monitoraggio della terapia con digossina dovrebbe essere eseguito in particolare all'inizio o alla fine di un trattamento con darifenacina, come pure nel caso di variazioni della dose di darifenacina.

Agenti antimuscarinici

La somministrazione concomitante di darifenacina con altri medicamenti con proprietà anticolinergiche (come ad esempio flavossato, ipratropium, ossibutinina, scopolamina, agenti anti-Parkinson o antidepressivi triciclici) può causare un aumento della frequenza e/o della gravità degli effetti farmacodinamici antimuscarinici come secchezza delle fauci, costipazione e visione offuscata.

Gravidanza, allattamento

Uso durante la gravidanza

Non sono stati condotti studi sull’uso di darifenacina nelle donne in gravidanza. La sperimentazione su animali ha mostrato una tossicità che si è manifestata in un difficile processo di nascita e che ha compromesso lo sviluppo peri- e post-natale. Emselex non è raccomandato in gravidanza.

Uso durante l’allattamento

Nei ratti, la darifenacina viene escreto nel latte. Non è noto se la darifenacina sia escreta nel latte materno umano, pertanto, quando si somministra Emselex alle madri che allattano è necessario usare cautela.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Come con altre sostanze antimuscariniche, si consiglia di usare cautela durante la guida e l'uso di macchinari a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati quali visione offuscata, vertigini e sonnolenza. Nel caso di Emselex, questi effetti indesiderati sono stati osservati saltuariamente.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici con darifenacina nei dosaggi di 7,5 mg e 15 mg, sono stati segnalati gli effetti indesiderati qui sotto elencati. Nell’84,7% dei pazienti nei quali si sono manifestati effetti indesiderati, questi sono stati di intensità lieve o moderatamente forte. Solo nel 4% dei pazienti negli studi di fase III, gli effetti indesiderati hanno portato all'interruzione del trattamento. In accordo con il profilo farmacologico, in 3 studi clinici di fase III (n = 1069) gli effetti indesiderati più comuni sono stati secchezza delle fauci (20,2% con 7,5 mg, 35,0% con 15 mg, rispetto all’8,0% del placebo) e costipazione (14,8% con 7,5 mg, 21,0% con 15 mg, rispetto al 5,4% del placebo). Gli effetti anticolinergici sono generalmente dose-dipendenti.

L'incidenza di effetti indesiderati con dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg è diminuita durante il periodo di trattamento durato fino a 6 mesi. Una tendenza simile è stata osservata anche per la frequenza delle interruzioni del trattamento.

L'incidenza di effetti indesiderati gravi con darifenacina 7,5 mg e 15 mg una volta al giorno è stata simile al placebo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati raggruppati per classe di organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥10%, comune da ≥1% a <10%, non comune da ≥0,1% a <1%.

Infezioni e malattie parassitarie

Non comune: infezione delle vie urinarie

Malattie del sistema immunitario

Non note: reazioni di ipersensibilità generalizzate, compreso angioedema

Disturbi psichiatrici

Occasionali: pensiero anomalo.

Non note: stato confusionale, umore depressivo, sbalzi d'umore, allucinazioni.

Malattie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: insonnia, sonnolenza, vertigini, disgeusia

Malattie dell'occhio

Comune: secchezza degli occhi

Non comune: disturbi della vista (ad esempio, visione offuscata)

Malattie vascolari

Non comune: ipertensione

Malattie delle vie respiratorie, del torace e del mediastino

Comune: secchezza nasale

Non comune: rinite, tosse, dispnea

Disturbi gastrointestinali

Molto comune (tra parentesi le incidenze rispettivamente per 7,5 mg e 15 mg): secchezza delle fauci (20% e 35%), costipazione (15% e 21%)

Comune: dispepsia, nausea, dolori addominali

Non comune: diarrea, flatulenza, stomatite ulcerosa

Malattie del fegato e della bile

Non comune: aumento dei valori nei test di funzionalità epatica (SGPT e SGOT)

Malattie della pelle e dei tessuti inferiori della casa

Non comune: secchezza cutanea, rash, prurito, iperidrosi

Malattie della muscolatura scheletrica, del tessuto connettivo e delle ossa

Non note: spasmi muscolari

Malattie dei reni e del tratto urinario

Non comune: patologie del tratto urinario, dolore alla vescica, ritenzione urinaria

Malattie dei apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria

Non comune: disfunzione erettile, vaginite

Disturbi generali e reazioni relative al sito di somministrazione

Non comune: edema (ad esempio edema periferico, facciale), astenia

Esperienza post-marketing

Nel corso dell’esperienza post-marketing a livello mondiale, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità generalizzata in associazione con darifenacina, tra cui angioedema con e senza ostruzione delle vie aeree, nonché palpitazioni. Poiché tali eventi segnalati spontaneamente provengono dall'esperienza post-marketing a livello mondiale, non è possibile determinarne la frequenza né il ruolo della darifenacina nella causalità in modo affidabile.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Sovradosaggio

Un sovradosaggio con darifenacina può causare marcati effetti anticolinergici (ad esempio secchezza delle fauci, visione offuscata, vertigini, tachicardia). Dovrebbe essere eseguito un attento controllo medico; il trattamento è soprattutto sintomatico.

Inoltre, i sintomi anticolinergici possono essere trattati come segue:

·gravi effetti collaterali anticolinergici centrali (ad esempio allucinazioni, forte eccitazione): fisostigmina (titolazione della dose fino all'effetto terapeutico desiderato)

·spasmi o marcati stati di eccitazione: benzodiazepina

·insufficienza respiratoria: respirazione artificiale

·tachicardia: betabloccanti

·ritenzione urinaria: cateterismo

·forte disturbo dovuto a midriasi: trasferimento del paziente in una stanza buia, eventualmente pilocarpina collirio

Proprietà/effetti

Codice ATC

G04BD10

Meccanismo d’azione

Negli esperimenti in vitro, la darifenacina ha dimostrato di essere un antagonista selettivo del recettore muscarinico M3. Il recettore M3 è il sottotipo più importante per il controllo della contrazione della muscolatura della vescica.

Non è noto se tale selettività per il recettore M3 rappresenti un beneficio clinico nel trattamento dei sintomi della vescica iperattiva.

Farmacodinamica

Studi cistometrici con la darifenacina effettuati in pazienti con contrazioni involontarie della vescica hanno evidenziato una maggiore capacità della vescica, un maggiore volume soglia per contrazioni instabili ed una minore frequenza delle contrazioni instabili del muscolo detrusore.

Efficacia clinica

Il trattamento con Emselex somministrato a dosi di 7,5 mg e 15 mg al giorno è stato valutato in quattro studi clinici di fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati, in pazienti di sesso maschile e femminile con sintomi di vescica iperattiva. Come si può vedere nella tabella seguente, l'analisi dei dati aggregati di 3 degli studi per il trattamento con Emselex 7,5 mg e 15 mg ha fatto emergere un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell’endpoint primario della riduzione degli episodi di incontinenza.

* La differenza tra darifenacina e placebo è stata statisticamente significativa (p <0,05, test di Wilcoxon stratificato).

Le dosi di 7,5 mg e 15 mg di Emselex hanno ridotto la gravità e il numero di episodi di urgenza urinaria e il numero di minzioni, con il contemporaneo significativo aumento del volume medio di urina rispetto al valore iniziale.

Rispetto al placebo, le dosi di 7,5 mg e 15 mg di Emselex sono associate in modo statisticamente significativo ai miglioramenti di alcuni aspetti della qualità della vita misurati attraverso il questionario King’s Health. Questi includono l'impatto dell'incontinenza, limitazioni funzionali, limitazioni sociali e l'entità della gravità.

Per entrambe le dosi (7,5 mg e 15 mg), la percentuale di riduzione mediana rispetto al valore iniziale per il numero di episodi di incontinenza a settimana è risultata simile per le donne e per gli uomini. La differenza osservata rispetto al placebo nella percentuale e nella riduzione assoluta degli episodi di incontinenza è stata più bassa negli uomini rispetto alle donne.

Intervallo QT

In uno studio comparativo su n= 288 soggetti (20% dei quali metabolizzatori lenti lenti (“poor metabolizer”) per CYP2D6), è stato studiato l’effetto della darifenacina 15 mg e 75 mg sull'intervallo QT rispetto al placebo nonché rispetto alla moxifloxacina 400 mg come controllo positivo. La durata del trattamento è stata di 4 settimane. Con nessuna delle due dosi di darifenacina è stato osservato un prolungamento del QTcF.

In un altro studio su n= 179 adulti sani (56% donne, 44% uomini) di età compresa tra i 18 e i 65 anni, è stato valutato l'impatto sull'intervallo QT/Qtc di un trattamento con darifenacina 7,5 mg e 15 mg per 6 giorni (cioè fino a raggiungere la stato stazionario).

In confronto al placebo, nessuna delle dosi ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al valore iniziale.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’assunzione di cibo non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica della darifenacina.

Distribuzione

La darifenacina è una base lipofila e si lega per il 98% alle proteine plasmatiche (principalmente alla alfa-1-glicoproteina acida). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (V_{ss [steady state]}) è stimato essere di 163 litri. Il livello plasmatico massimo viene raggiunto circa 7 ore dopo l’assunzione della compressa a rilascio prolungato. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte dopo sei giorni di trattamento. Allo stato stazionario, le fluttuazioni di picco e valle tra i livelli plasmatici di darifenacina (PTF: 0,87 per 7,5 mg e 0,76 per 15 mg) sono modeste in modo che, durante l’intervallo tra le dosi, la concentrazione terapeutica viene mantenuta.

Metabolismo

La darifenacina è metabolizzata dal CYP3A4 e dal CYP2D6. A causa di differenze genetiche, circa il 7% dei caucasici è carente dell'enzima CYP2D6, e questi sono definiti metabolizzatori lenti («poor metaboliser»). Viceversa, una piccola parte della popolazione presenta una elevata attività del CYP2D6 (cosiddetti metabolizzatori ultraveloci). Il rapporto tra i metabolizzatori lenti e quelli ultraveloci per Cmax e AUC allo stato stazionario dopo una somministrazione di 15 mg di darifenacina una volta al giorno è stata 1,9 e 1,7. Se non diversamente indicato, le seguenti informazioni si riferiscono a persone con normale attività del CYP2D6 (metabolizzatori veloci).

A causa di un marcato metabolismo di primo passaggio, la darifenacina ha una biodisponibilità del 15% e 19% dopo la somministrazione di una dose giornaliera rispettivamente di 7,5 mg o 15 mg allo stato stazionario.

La darifenacina è ampiamente metabolizzata dal fegato dopo una somministrazione orale.

Il metabolismo avviene per opera degli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 del citocromo P450 nel fegato e CYP3A4 nella parete intestinale. Le tre principali vie metaboliche sono:

§monoidrossilazione dell’anello diidrobenzofuranico

§apertura dell’anello diidrobenzofuranico

§N-dealchilazione dell’azoto pirrolidinico

I prodotti iniziali dell’idrossilazione e della N-dealchilazione sono i principali metaboliti in circolo, ma nessuno di essi contribuisce significativamente all’effetto clinico complessivo della darifenacina.

La farmacocinetica della darifenacina allo stato stazionario è dose-dipendente, a causa della saturazione degli enzimi CYP2D6.

Il raddoppio della dose da 7,5 mg a 15 mg porta ad un aumento del 150% dell’esposizione allo stato stazionario. Tale dose-dipendenza è probabilmente causata dalla saturazione del metabolismo catalizzato dal CYP2D6, forse insieme ad una certa saturazione del CYP3A4 nella parete intestinale.

Eliminazione

Dopo somministrazione a volontari sani di una dose orale di darifenacina-14C in soluzione, circa il 60% della radioattività è stata rinvenuta nelle urine ed il 40% nelle feci. Solo una piccola percentuale della dose escreta (3%) era darifenacina non modificata. La clearance stimata della darifenacina è di 40 litri/ora. L'emivita di eliminazione per la darifenacina dopo somministrazione cronica è di circa 13-19 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati dei pazienti ha mostrato che l'esposizione alla darifenacina negli uomini è stata inferiore del 23% rispetto alle donne.

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati dei pazienti ha indicato una tendenza della clearance a diminuire con l’età (19% per ogni decennio di vita, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione di fase III di pazienti di età compresa tra i 60 e gli 89 anni).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della darifenacina non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

Il metabolismo della darifenacina nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 è mediato principalmente dal CYP3A4. In uno studio di farmacocinetica, l'esposizione allo stato stazionario nei metabolizzatori lenti durante il trattamento giornaliero con 7,5 mg e 15 mg è stata più elevata rispettivamente del 164% e 99%. Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase III ha tuttavia indicato che in media l’esposizione allo stato stazionario è solo del 66% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori veloci. Vi è una notevole sovrapposizione delle regioni di livello plasmatico tra le due popolazioni.

Insufficienza renale

Un piccolo studio su pazienti (n = 24) con insufficienza renale di vario grado (clearance della creatinina tra 10 ml/min e 136 ml/min), trattati con 15 di mg di darifenacina una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, non ha mostrato alcun effetto della funzione renale sulla clearance della darifenacina.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della darifenacina è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B), che hanno assunto 15 mg di darifenacina una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario. Un lieve disturbo della funzionalità epatica non ha influenzato la farmacocinetica della darifenacina.

In caso di insufficienza epatica moderata, la concentrazione della darifenacina libera nel plasma è stata di circa 4,7 volte più alta rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Ciò è dovuto a cambiamenti nel legame con le proteine.

Dati preclinici

I dati preclinici derivanti da studi standard (farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità) non rivelano rischi particolari per l'uomo.

In vitro, la darifenacina ha mostrato un'inibizione concentrazione-dipendente della corrente di coda hERG (IC50 = 77 nM) e ha inibito il legame di dofetilide triziata sul canale hERG (IC50 = 1100 nM).

Mutagenicità e cancerogenicità

Nei test in vitro con e senza attivazione metabolica, la darifenacina non è stata né mutagenica (analisi delle mutazioni cellulari nei batteri e nei mammiferi) né clastogenica (analisi sui linfociti umani). Dopo un'esposizione sistemica alla darifenacina con livelli di esposizione 32 volte maggiori rispetto all’esposizione massima consigliata nell’uomo (MHRD), nel test citogenetico in vivo sul midollo osseo del topo non è stata osservata alcuna aberrazione cromosomica.

Studi sulla cancerogenicità della durata di due anni con somministrazione alimentare di darifenacina sono stati condotti su topi e ratti. Nei topi (fino a 100 mg/kg/die) o ratti (fino a 15 mg/kg/die), non vi è stata alcuna evidenza di cancerogenicità legata al medicamento. Tali dosaggi corrispondono a un’esposizione circa 32 volte maggiore nei topi e 12 volte maggiore nei ratti femmina o 8 volte maggiore nei ratti maschi con darifenacina libera rispetto alla dose massima consigliata nell'uomo (Maximum Human Recommended Dose (MHRD); 15 mg).

Tossicità per la riproduzione

La sperimentazione su animali non ha evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità, gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale. Con esposizione sistemica fino a 11 volte superiore all'esposizione clinica attesa, in studi peri- e post-natali sui ratti sono stati osservati processi di nascita deteriorati e tossicità per lo sviluppo post-natale (peso e sviluppo del cucciolo).

In uno studio su cani anestetizzati, con livelli plasmatici liberi di 25 nM sono state osservate delle modifiche della durata dei potenziali d'azione. Con livelli plasmatici liberi di 101 nM, si sono inoltre manifestate estensioni degli intervalli A-H, PR e QRS.

In concentrazioni di darifenacina che erano almeno 90 volte superiori a quelli osservati negli studi clinici in dosi terapeutiche, in studi preclinici è stata osservata un’estensione della ripolarizzazione ventricolare.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C, al riparo dalla luce, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

56871 (Swissmedic)

Confezioni

Emselex 7,5 mg: confezione da 14 e 56 compresse a rilascio prolungato (B)

Emselex 15 mg: confezione da 14 e 56 compresse a rilascio prolungato (B)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell’informazione

Gennaio 2026