Oxycodon-Naloxon-Mepha compresse a rilascio prolungato

Mepha Pharma AG

È soggetto alla legge federale sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope.

Composizione

Principi attivi

Ossicodone cloridrato e naloxone cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Oxycodon-Naloxon-Mepha 5 mg/2,5 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,02 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 10 mg/5 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,04 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 20 mg/10 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,05 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 30 mg/15 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,05 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,06 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 60 mg/30 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,08 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 80 mg/40 mg:

polivinilacetato, povidone K30, sodio laurilsolfato (equivalente a 0,11 mg di sodio), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Rivestimento con film

Oxycodon-Naloxon-Mepha 5 mg/2,5 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 10 mg/5 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350, ossido di ferro rosso (E172).

Oxycodon-Naloxon-Mepha 20 mg/10 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 30 mg/15 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350, ossido di ferro giallo (E172).

Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350, ossido di ferro rosso (E172).

Oxycodon-Naloxon-Mepha 60 mg/30 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo (E172).

Oxycodon-Naloxon-Mepha 80 mg/40 mg: alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol 3350, ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Oxycodon-Naloxon-Mepha 5 mg/2,5 mg: compressa a rilascio prolungato bianca, rotonda, biconvessa, senza linea di frattura, contenente 5,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 4,48 mg di ossicodone, e 2,73 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 2,48 mg di naloxone cloridrato anidro o 2,24 mg di naloxone.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 10 mg/5 mg: compressa a rilascio prolungato rosa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, contenente 10,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 8,97 mg di ossicodone, e 5,45 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 4,96 mg di naloxone cloridrato anidro o 4,46 mg di naloxone.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 20 mg/10 mg: compressa a rilascio prolungato bianca, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, contenente 20,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 17,93 mg di ossicodone, e 10,90 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 9,92 mg di naloxone cloridrato anidro o 8,92 mg di naloxone.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 30 mg/15 mg: compressa a rilascio prolungato gialla, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, contenente 30,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 26,91 mg di ossicodone, e 16,35 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 14,88 mg di naloxone cloridrato anidro o 13,39 mg di naloxone.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg: compressa a rilascio prolungato rosa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, contenente 40,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 35,86 mg di ossicodone, e 21,80 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 19,83 mg di naloxone cloridrato anidro o 17,85 mg di naloxone.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 60 mg/30 mg: compressa a rilascio prolungato arancione, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, contenente 60,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 54 mg di ossicodone, e 32,7 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 30 mg di naloxone cloridrato anidro o 27 mg di naloxone.

Oxycodon-Naloxon-Mepha 80 mg/40 mg: compressa a rilascio prolungato rossa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, contenente 80,00 mg di ossicodone cloridrato anidro, equivalenti a 72 mg di ossicodone, e 43,6 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalenti a 40 mg di naloxone cloridrato anidro o 36 mg di naloxone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dolore persistente, da moderato a grave, o insufficiente efficacia di analgesici non oppioidi.

Il naloxone, che fa parte della combinazione fissa con l'ossicodone, ha la funzione di trattare e/o prevenire la stipsi da oppioidi.

Posologia/Impiego

Obiettivi e interruzione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Oxycodon-Naloxon-Mepha, deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, in conformità con le linee guida sul trattamento del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto regolare tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione del trattamento e, se necessario, modificare la posologia. Se un paziente non ha più bisogno del trattamento con Oxycodon-Naloxon-Mepha, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi da astinenza (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, si deve considerare la possibilità di assuefazione (tolleranza) e di progressione della patologia di base (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

La posologia va adeguata gradualmente all'intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente.

La posologia corretta per un paziente è quella che basta a controllare il dolore per 12 h senza effetti indesiderati o solo con effetti indesiderati tollerabili.

Per gli adulti valgono le raccomandazioni posologiche generali seguenti.

Pazienti mai trattati con oppioidi (naive agli oppioidi)

La dose iniziale per pazienti mai trattati con oppioidi è generalmente di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato ogni 12 ore.

Pazienti che sono stati già pretrattati con un altro oppioide

Sebbene esistano utili tabelle per l'equivalenza terapeutica degli oppioidi somministrati per via orale e parenterale, riguardo alla potenza relativa esistono grandi variabilità interindividuali per i diversi principi attivi e le differenti forme farmaceutiche. Non sono nemmeno possibili raccomandazioni posologiche specifiche, poiché mancano studi clinici sistematici per i corrispondenti passaggi da tutti i potenziali oppioidi impiegati. In caso di cambio del principio attivo o della forma farmaceutica si deve titolare di nuovo il preparato sotto controllo clinico. In generale è più sicuro scegliere per il paziente una più bassa dose giornaliera di ossicodone a rilascio prolungato, piuttosto che causare effetti indesiderati pericolosi con una dose troppo elevata. In genere si inizia con metà della dose giornaliera stimata, suddivisa in due dosi parziali somministrate a intervalli di 12 h, tenendo pronto un medicamento di soccorso con ossicodone a rilascio immediato.

L'efficacia analgesica di Oxycodon-Naloxon-Mepha corrisponde a quella di dosi equimolari del principio attivo ossicodone cloridrato contenuto in Oxycontin.

Il passaggio da Oxycontin a Oxycodon-Naloxon-Mepha può essere effettuato da un giorno all'altro senza adeguamento della dose.

Terapia analgesica integrativa e titolazione della dose

Alcuni pazienti in trattamento con Oxycodon-Naloxon-Mepha secondo uno schema temporale fisso hanno bisogno di analgesici oppioidi a rilascio immediato come medicamento di soccorso per il trattamento del dolore episodico intenso. Oxycodon-Naloxon-Mepha non è adatto per il trattamento del dolore episodico intenso.

Negli studi di omologazione sull'efficacia e sulla sicurezza della combinazione fissa dei medicamenti ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato sono state impiegate forme farmaceutiche dell'ossicodone a rilascio immediato come medicamento di soccorso e per la fase di titolazione della dose.

La dose singola del medicamento di soccorso dovrebbe essere pari a circa 1/6 della corrispondente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. Il bisogno del medicamento di soccorso più di due volte al giorno è il segno della necessità di aumentare la dose di Oxycodon-Naloxon-Mepha. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1-2 giorni, con incrementi della dose di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato pari a 5 mg/2,5 mg 2 volte al giorno o, se necessario, 10 mg/5 mg 2 volte al giorno, sino al raggiungimento di una dose adeguata. Lo scopo è quello di stabilire la dose individuale specifica che, assunta due volte al giorno, mantenga un'analgesia adeguata e consenta di ricorrere il meno possibile al medicamento di soccorso per tutto il tempo in cui è necessaria la terapia del dolore.

Terapia di mantenimento

Con dosi giornaliere superiori a 80 mg/40 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato è stato dimostrato un aumento dose-dipendente degli effetti indesiderati noti (cfr. «Effetti indesiderati»).

La sicurezza e l'efficacia di ossicodone-naloxone somministrato a dosaggi giornalieri superiori a 160 mg/80 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato (corrispondenti alla somministrazione giornaliera di due compresse a rilascio prolungato di ossicodone-naloxone da 40 mg/20 mg due volte al giorno) non sono state studiate.

I pazienti che hanno bisogno di dosaggi superiori dovrebbero essere trattati con un'aggiuntiva quantità appropriata di ossicodone a rilascio prolungato nell'ambito dello stesso schema temporale. In questo caso può risultare compromesso l'influsso favorevole del naloxone sull'attività intestinale.

Sebbene la somministrazione simmetrica (stessa dose mattina e sera) secondo uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) sia appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni soggetti possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico, commisurato alla situazione individuale del dolore. In generale, si deve scegliere la più bassa dose analgesica efficace.

Nella terapia del dolore non oncologico, dosi giornaliere fino a 40 mg/20 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie dosi di Oxycodon-Naloxon-Mepha anche più alte.

Passaggio a un altro oppioide

Dopo interruzione della terapia con Oxycodon-Naloxon-Mepha e successivo passaggio a un altro oppioide è possibile che si verifichi un peggioramento della funzione intestinale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico è stato dimostrato che in pazienti con insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche di ossicodone e naloxone sono risultate più elevate. In questi pazienti, i livelli plasmatici di naloxone sono aumentati più di quelli dell'ossicodone (cfr. «Farmacocinetica»). La rilevanza clinica delle concentrazioni plasmatiche relativamente elevate di naloxone in pazienti con insufficienza epatica non è nota.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh Score (CPS) 5-6) si dovrebbe ridurre la dose e titolarla verso l'alto con cautela. Per pazienti mai trattati con oppioidi è raccomandata una dose iniziale di 5 mg/2,5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato ogni 12 ore.

Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata (CPS 7-9) a grave (CPS 10-15) Oxycodon-Naloxon-Mepha è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico è stato dimostrato che in pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di ossicodone e naloxone sono risultate più elevate (cfr. «Farmacocinetica»). In questi pazienti, i livelli plasmatici di naloxone sono aumentati più di quelli dell'ossicodone. La rilevanza clinica delle concentrazioni plasmatiche relativamente elevate di naloxone in pazienti con insufficienza renale non è nota.

Nei pazienti con insufficienza renale, si deve usare Oxycodon-Naloxon-Mepha solo con cautela. Soprattutto in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) si deve ridurre la dose e aumentarla solo sotto stretto controllo medico. Per pazienti mai trattati con oppioidi è raccomandata una dose iniziale di 5 mg/2,5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato ogni 12 ore.

Pazienti anziani

Come per i giovani adulti, il dosaggio va adeguato all'intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Oxycodon-Naloxon-Mepha in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state sottoposte a verifica. Pertanto se ne sconsiglia l'assunzione in questa fascia di età.

Genotipo/polimorfismi genetici

I polimorfismi genetici del CYP2D6 possono alterare l'efficacia dell'ossicodone e causare effetti indesiderati (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Oxycodon-Naloxon-Mepha compresse a rilascio prolungato sono destinate all'uso orale e vanno assunte ogni 12 ore secondo uno schema temporale fisso.

Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con abbondanti liquidi ai pasti o tra i pasti. Queste compresse devono essere deglutite intere o divise a metà lungo la linea di frattura. Non devono essere divise, masticate o frantumate in altro modo.

I diversi dosaggi possono essere combinati (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

·Ipersensibilità all'ossicodone e/o al naloxone e/o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione,

·depressione respiratoria grave con ipossia e/o ipercapnia,

·broncopneumopatia cronica ostruttiva grave,

·cuore polmonare,

·asma bronchiale grave,

·ileo paralitico non indotto da oppioidi,

·insufficienza epatica da moderata a grave,

·allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Nell'uso di Oxycodon-Naloxon-Mepha si raccomanda cautela nei seguenti casi:

·pazienti anziani o deboli,

·insufficienza polmonare grave,

·apnea notturna,

·assunzione concomitante di depressori del sistema centrale (cfr. «Interazioni»),

·assunzione concomitante di inibitori delle monoamminossidasi (inibitori delle MAO) (cfr. «Interazioni»),

·sviluppo di tolleranza, dipendenza fisica e sintomi di astinenza,

·dipendenza psichica (dipendenza farmacologica), anamnesi di abuso di alcool, droghe o medicamenti,

·traumatismi della testa (a causa del rischio di un aumento della pressione intracranica), lesioni intracraniche, disturbi della coscienza di origine non chiara,

·ipotiroidismo, mixedema,

·malattia di Addison (insufficienza corticosurrenale),

·psicosi tossica, alcolismo, delirium tremens,

·colelitiasi o altra malattia biliare acuta,

·pancreatite,

·insufficienza epatica lieve,

·insufficienza renale,

·ileo paralitico indotto da oppioidi,

·ipertrofia prostatica,

·ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, cardiopatie preesistenti,

·epilessia o predisposizione alle convulsioni.

Sviluppo di tolleranza, dipendenza da farmaci e rischio di abuso

Con la somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. In seguito all'assunzione di oppioidi può insorgere una dipendenza iatrogena. Oxycodon-Naloxon-Mepha può essere oggetto di abuso analogamente ad altri oppioidi; tutti i pazienti che assumono oppioidi devono essere monitorati per escludere segni di abuso e dipendenza. I pazienti maggiormente a rischio di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati con oppioidi, ma devono essere ulteriormente monitorati per escludere segni di uso improprio, abuso o dipendenza.

La somministrazione ripetuta di Oxycodon-Naloxon-Mepha può causare un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Oxycodon-Naloxon-Mepha può causare un sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppo di un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcool), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi di altre patologie psichiche (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per escludere un comportamento da dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. una richiesta anticipata di prescrizioni successive). Questo include la verifica degli oppioidi e dei medicamenti psicoattivi somministrati contemporaneamente (come le benzodiazepine). Per i pazienti che manifestano segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi è opportuno prendere in considerazione un consulto con uno specialista nelle dipendenze.

È fortemente scoraggiato ogni abuso di Oxycodon-Naloxon-Mepha da parte di tossicodipendenti.

In caso di abuso per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, come eroina, morfina o metadone, Oxycodon-Naloxon-Mepha produce marcati sintomi da astinenza, a causa delle caratteristiche del naloxone di antagonista del recettore oppioide, o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Oxycodon-Naloxon-Mepha non è indicato per il trattamento di sintomi da astinenza da oppioidi.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, sussiste il rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa correlata all'impiego di Oxycodon-Naloxon-Mepha. Se non riconosciuta e trattata tempestivamente, la depressione respiratoria può causare un arresto respiratorio e il decesso. A seconda delle condizioni del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede uno stretto monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Una depressione respiratoria grave, pericolosa o letale può insorgere in qualsiasi fase della terapia; il rischio maggiore si verifica all'avvio della terapia o in seguito a un aumento della dose.

Disturbi respiratori nel sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, tra cui apnea centrale del sonno (CSA) e ipossiemia notturna. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale del sonno. Nei pazienti con apnea centrale del sonno deve essere presa in considerazione una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante di altre sostanze ad azione depressiva del sistema nervoso centrale

L'impiego concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze che svolgono un'azione depressiva del sistema nervoso centrale può causare forte sedazione, depressione respiratorie, coma e morte. A causa di questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva del sistema nervoso centrale devono essere somministrati esclusivamente a pazienti per i quali non è possibile un trattamento alternativo. Qualora si decida di prescrivere Oxycodon-Naloxon-Mepha in associazione a benzodiazepine o ad altri medicamenti ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, è necessario optare per la dose efficace più bassa e la durata minima della somministrazione concomitante. I pazienti devono essere strettamente monitorati per escludere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (vedere la rubrica «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e chi presta loro assistenza devono essere consapevoli che Oxycodon-Naloxon-Mepha contiene un principio attivo in una quantità che può essere letale, specialmente nei bambini. Pertanto, è necessario raccomandare loro di conservare tutti i dosatori fuori dalla portata dei bambini e di smaltire correttamente i dosatori rotti o non utilizzati.

Sindrome da astinenza neonatale da oppioidi

L'uso prolungato di Oxycodon-Naloxon-Mepha durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che può essere letale se non riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere conforme ai protocolli sviluppati dagli esperti neonatologi. Qualora sia necessario un uso prolungato di oppioidi in gravidanza, informare la paziente riguardo al rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia disponibile il trattamento adeguato, se necessario.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) insorge quando un analgesico oppioide provoca paradossalmente un aumento del dolore o una maggiore sensibilità al dolore. Questa condizione è diversa dalla tolleranza, che richiede dosi più elevate di oppioidi per mantenere un determinato effetto. Tra i sintomi della OIH vi sono anche un aumento del dolore in seguito all'aumento della dose di oppioidi, una riduzione del dolore in seguito alla riduzione della dose di oppioidi, o dolore avvertito per uno stimolo che normalmente non provocherebbe una sensazione dolorosa (allodinia). Se si sospetta la OIH in un paziente, è necessario considerare una riduzione della dose di oppioidi o una rotazione degli oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede il monitoraggio del paziente e una terapia sostitutiva a base di glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere: nausea, vomito, inappetenza, astenia, debolezza, capogiri o bassa pressione sanguigna.

Riduzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'impiego prolungato di oppioidi può essere legato a una riduzione del livello di ormoni sessuali e a un aumento del livello della prolattina. I sintomi includono una riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Apparato gastrointestinale

Alla comparsa di diarrea si dovrebbe considerare l'effetto del naloxone quale causa.

Non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti oncologici affetti da carcinomatosi peritoneale o sindrome subocclusiva intestinale negli stadi avanzati delle malattie tumorali dell'apparato digerente o della regione pelvica. Per questo motivo Oxycodon-Naloxon-Mepha non viene raccomandato in questi pazienti.

La somministrazione di Oxycodon-Naloxon-Mepha in sede preoperatoria e durante le prime 12-24 ore postoperatorie non viene raccomandata. Il momento esatto per l'avvio del trattamento postoperatorio con Oxycodon-Naloxon-Mepha va stabilito sulla base del tipo e dell'entità dell'intervento chirurgico, della procedura anestetica scelta, degli ulteriori medicamenti concomitanti e delle condizioni individuali del paziente, valutando con attenzione il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.

Ipotensione arteriosa

Nei pazienti predisposti (p.es. in caso di instabilità della circolazione ematica) si possono manifestare abbassamenti della pressione arteriosa, talvolta anche imponenti.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, che provoca un aumento della pressione intrabiliare e aumenta il rischio di sintomi nei dotti biliari e pancreatite.

Pertanto, l'ossicodone/il naloxone devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con pancreatite e disturbi delle vie biliari.

Modo di somministrazione

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Le compresse a rilascio prolungato di Oxycodon-Naloxon-Mepha sono costituite da una matrice polimerica e sono destinate solamente all'uso orale. Un'illecita somministrazione per via parenterale dei componenti delle compresse può provocare necrosi tissutale locale e granulomi polmonari, oppure causare altri effetti indesiderati seri e potenzialmente letali.

Per non compromettere il rilascio prolungato delle compresse, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte intere o divise a metà lungo la linea di frattura. Non devono essere divise, masticate o frantumate in altro modo. Ingerire le compresse dopo averle divise, masticate o frantumate in modo improprio comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l'assorbimento di una dose di ossicodone che può essere letale (cfr. anche «Posologia eccessiva»).

La matrice vuota della compressa viene eliminata con le feci, dove può essere visibile.

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull'efficacia di Oxycodone-Naloxone-Mepha nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Per questo motivo non è raccomandato l'uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

L'assunzione di Oxycodon-Naloxon-Mepha può dare risultati positivi ai controlli antidoping.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

L'uso concomitante di altri farmaci che influiscono sul sistema nervoso centrale, tra cui altri oppioidi, sedativi come benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici con effetto sedativo, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e bevande alcoliche, può indurre effetti depressivi aggiuntivi che possono indurre depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, una forte sedazione o il coma e talvolta possono essere letali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO) e agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TCA) può causare una sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Oxycodon-Naloxon-Mepha non è indicato per una terapia in concomitanza con la somministrazione di inibitori delle MAO o entro 14 giorni dall'interruzione di una tale terapia (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di assunzione concomitante di ossicodone e derivati cumarinici sono state osservate rilevanti variazioni del tempo di tromboplastina (International Normalized Ratio/INR o valore di Quick) in entrambe le direzioni.

Le interazioni farmacologiche tra ossicodone e altri principi attivi mediate dal CYP3A4 e dal CYP2D6 possono avere effetti su farmacocinetica, farmacodinamica, azione analgesica e sicurezza dell'ossicodone (cfr. «Farmacocinetica»).

Gli inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (p.es. claritromicina), gli antimicotici imidazolici (p.es. chetoconazolo), gli inibitori delle proteasi (p.es. ritonavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono comportare una riduzione della clearance dell'ossicodone e, di conseguenza, una iperproduzione del metabolita attivo ossimorfone con effetti farmacodinamici potenziati.

Gli induttori del CYP3A4 quali rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni possono far aumentare la clearance dell'ossicodone e, quindi, comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ossicodone.

Gli inibitori del CYP2D6 quali la paroxetina e la chinidina possono causare una riduzione della clearance dell'ossicodone e, di conseguenza, comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ossicodone.

Nell'intervallo posologico terapeutico di Oxycodon-Naloxon-Mepha non sono state osservate interazioni tra l'ossicodone e il naloxone.

Alle concentrazioni terapeutiche risulta estremamente bassa la probabilità di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e la combinazione di ossicodone e naloxone.

L'uso concomitante di ossicodone e anticolinergici o medicamenti ad azione anticolinergica (ad es. antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicamenti per il trattamento della malattia di Parkinson) può causare un aumento degli effetti collaterali anticolinergici.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Oxycodon-Naloxon-Mepha nelle donne in gravidanza e durante il parto. I dati di un limitato numero di donne in gravidanza esposte all'ossicodone non indicano un aumentato rischio di malformazioni congenite. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'uso del naloxone in donne in gravidanza. Tuttavia, la disponibilità sistemica del naloxone nelle donne dopo assunzione di Oxycodon-Naloxon-Mepha è relativamente bassa (cfr. «Farmacocinetica»). Sia il naloxone che l'ossicodone attraversano la barriera placentare. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in combinazione (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati come sostanze singole hanno rilevato effetti tossici sulla funzione riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Se somministrato durante il parto, Oxycodon-Naloxon-Mepha può provocare depressione respiratoria nel neonato.

L'uso prolungato di Oxycodon-Naloxon-Mepha durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che può essere letale se non riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere conforme ai protocolli sviluppati dagli esperti neonatologi. Qualora sia necessario un uso prolungato di oppioidi in gravidanza, informare la paziente riguardo al rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia disponibile il trattamento adeguato, se necessario (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Oxycodon-Naloxon-Mepha deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano inequivocabilmente i possibili rischi per il feto o il neonato.

Allattamento

L'ossicodone passa nel latte materno. È stato misurato un rapporto di concentrazione latte/plasma di 3,4/1 e pertanto è possibile che nel bambino allattato al seno si manifestino effetti dell'ossicodone.

Non è noto se anche il naloxone passi nel latte materno. Comunque, dopo assunzione di Oxycodon-Naloxon-Mepha i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (cfr. «Farmacocinetica»). Il rischio per il lattante è presente soprattutto dopo assunzione ripetuta di Oxycodon-Naloxon-Mepha da parte della madre che allatta.

Durante l'allattamento non si deve assumere Oxycodon-Naloxon-Mepha (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici riguardanti la fertilità. Gli studi effettuati su animali hanno dimostrato che l'ossicodone e il naloxone non hanno effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Oxycodon-Naloxon-Mepha può compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine. Ciò è particolarmente probabile all'inizio della terapia, dopo un aggiustamento della dose o un passaggio a Oxycodon-Naloxon-Mepha, nonché in caso di interazione di Oxycodon-Naloxon-Mepha con alcool o altre sostanze con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. I pazienti in terapia stabile non richiedono necessariamente misure limitative. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il proprio medico curante per verificare se possono guidare veicoli o usare utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Le frequenze devono essere indicate come segue: «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito fino a perdita dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: disturbi del pensiero, ansia, confusione mentale, depressione, nervosismo, agitazione.

Frequenza non nota: euforia, allucinazioni, incubi, aggressività, dipendenza farmacologica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea, sonnolenza.

Non comune: convulsioni (soprattutto in pazienti con epilessia o predisposizione alle convulsioni), disturbi dell'attenzione, disgeusia, disturbi del linguaggio, tremore, letargia.

Frequenza non nota: parestesia, sedazione.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Patologie cardiache

Non comune: angina pectoris (soprattutto in pazienti con cardiopatia coronarica preesistente), palpitazioni (correlate a una sindrome da astinenza).

Raro: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Non comune: diminuzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, sincope.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, rinorrea, tosse.

Raro: sbadiglio.

Frequenza non nota: depressione respiratoria, sindrome da apnea centrale notturna.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, stipsi, diarrea, secchezza della bocca, dispepsia, nausea, vomito.

Non comune: flatulenza.

Frequenza non nota: eruttazione.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici, colica biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi, prurito, eruzioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: spasmi muscolari, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: urgenza minzionale.

Frequenza non nota: ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: riduzione della libido.

Frequenza non nota: disfunzione erettile.

Patologie generali

Comune: astenia, stanchezza.

Non comune: dolore toracico, brividi di freddo, dolori, edemi periferici, malessere generale, sete, riduzione del peso corporeo.

Raro: aumento di peso corporeo.

Frequenza non nota: sintomi di astinenza da medicamenti.

Traumatismo

Non comune: lesioni per incidenti.

Per il principio attivo ossicodone sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati, che quindi potrebbero manifestarsi anche per Oxycodon-Naloxon-Mepha.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Non comune: labilità affettiva, agitazione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: amnesia, ipertono muscolare, contrazioni muscolari involontarie, ipoestesia.

Frequenza non nota: iperalgesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: miosi.

Patologie vascolari

Non comune: vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmi.

Patologie gastrointestinali

Non comune: disfagia, singhiozzo, ileo.

Frequenza non nota: carie dentali, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: colestasi, spasmi dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: xerosi cutanea.

Rari: orticaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ipogonadismo.

Frequenza non nota: amenorrea.

Patologie generali

Non comune: brividi di freddo, edemi.

Frequenza non nota: sindrome di astinenza neonatale da medicamenti, sviluppo di tolleranza.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Nausea e vomito si manifestano soprattutto solo all'inizio della terapia e scompaiono spontaneamente dopo alcuni giorni. In determinati casi può essere indicata la somministrazione di un antiemetico.

L'uso ripetuto di Oxycodon-Naloxon-Mepha, anche a dosi terapeutiche, può portare alla dipendenza da farmaci.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Come per tutti gli oppioidi, il rischio di intossicazione o sovradosaggio per persone non abituate è elevato.

Segni e sintomi

Dato il modo di somministrazione, un'intossicazione o un sovradosaggio di Oxycodon-Naloxon-Mepha può manifestarsi con sintomi indotti dall'ossicodone (agonista dei recettori per gli oppioidi) o dal naloxone (antagonista dei recettori per gli oppioidi).

I sintomi acuti comprendono miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino allo stupor o al coma. Ulteriori possibili sintomi sono nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT, ipotonia muscolare e atonia intestinale. Nei casi di sovradosaggio più gravi può verificarsi arresto respiratorio, edema polmonare non cardiogeno, insufficienza cardiocircolatoria e morte.

I sintomi di sovradosaggio del solo naloxone sono improbabili.

È stata osservata leucoencefalopatia tossica in caso di sovradosaggio di oppioidi.

Trattamento

Monitoraggio della respirazione e dello stato di coscienza; in presenza di depressione clinicamente significativa della respirazione o del SNC: ventilazione artificiale, stabilizzazione della circolazione e somministrazione di naloxone.

Posologia: 0,4-2 mg di naloxone per via endovenosa (bambini: 0,01 mg/kg di peso corporeo). Se necessario, ripetere 2-3 volte ogni 2-3 min o somministrare come infusione continua (consultare la rispettiva informazione professionale).

La durata d'azione del naloxone è relativamente breve (emivita plasmatica: t_½ naloxone = 1-1,5 ore, t_½ ossicodone = 3-4 ore) e, inoltre, con Oxycodon-Naloxon-Mepha si ha un rilascio prolungato del principio attivo. Per questo motivo, è necessario monitorare a lungo il paziente anche dopo il trattamento con naloxone, di cui potrebbe essere necessario ripetere la somministrazione.

Il naloxone va usato con cautela in persone che potrebbero mostrare tolleranza agli oppioidi dopo una terapia a lungo termine. La neutralizzazione brusca o completa dell'effetto oppioide può causare una sindrome da astinenza acuta. Si raccomanda una dose iniziale di 0,04 mg di naloxone.

I sintomi di astinenza dovuti al sovradosaggio di naloxone devono essere trattati sintomaticamente.

In situazioni speciali può essere considerata una decontaminazione primaria con carbone attivo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02AA55

Meccanismo d'azione

Ossicodone e naloxone hanno un'affinità per i recettori per gli oppioidi mu, kappa e delta di cervello, midollo spinale e organi periferici (p.es. intestino).

L'ossicodone è un agonista puro di questi recettori, senza effetto antagonista.

Il naloxone, al contrario, è un antagonista puro per tutti i tipi di recettori per gli oppioidi.

Farmacodinamica

L'effetto terapeutico dell'ossicodone è principalmente analgesico, ansiolitico, antitussivo e sedativo, ed è dovuto al suo legame con i recettori per gli oppioidi endogeni del SNC.

L'ossicodone ha un meccanismo d'azione simile a quello della morfina, ma si differenzia da questa sostanza per farmacocinetica e metabolismo.

A causa del marcato metabolismo epatico di primo passaggio, la biodisponibilità del naloxone dopo la somministrazione orale è di circa il 2% (cfr. «Farmacocinetica»), per cui un suo effetto sistemico clinicamente rilevante dopo l'assunzione orale non è affatto probabile.

Dal momento che il naloxone ha un'affinità locale per i recettori intestinali più elevata di quella dell'ossicodone, esso riduce considerevolmente il manifestarsi dei disturbi delle funzioni intestinali tipici del trattamento con oppioidi.

In caso di preesistenti disturbi funzionali intestinali si possono ridurre soprattutto l'entità e la gravità di questo effetto indesiderato.

Rispetto alle forme farmaceutiche a rilascio immediato dell'ossicodone, Oxycodon-Naloxon-Mepha produce un'analgesia per un periodo di tempo considerevolmente più lungo (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Gli studi preclinici mostrano differenti effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. Non è noto se l'ossicodone, un oppioide semisintetico, eserciti effetti sul sistema immunitario simili a quelli degli oppioidi naturali.

Efficacia clinica

In uno studio a gruppi paralleli in doppio cieco, di dodici settimane di durata, randomizzato e controllato verso placebo e sostanza attiva, condotto su 463 pazienti con mal di schiena cronico da moderato a grave, è stato possibile dimostrare che la somministrazione giornaliera della combinazione fissa dei medicamenti ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato (dosaggi da 20 mg/10 mg a 40 mg/20 mg) ha prodotto una riduzione significativa (del 42%, p<0,0001) degli episodi algici ricorrenti rispetto al placebo. L'efficacia nei confronti del controllo del dolore è stata ben sovrapponibile a quella dell'effetto di 20-40 mg di ossicodone a rilascio prolungato.

In uno studio a gruppi paralleli in doppio cieco, di quattro settimane di durata, randomizzato e controllato verso sostanza attiva, condotto su 185 pazienti con dolori oncologici da moderati a gravi, è stato possibile accertare una non inferiorità dell'ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato nel controllo del dolore (endpoint secondario dello studio) rispetto all'ossicodone a rilascio prolungato.

In uno studio a gruppi paralleli in doppio cieco, di dodici settimane di durata, randomizzato e controllato verso sostanza attiva, condotto su 322 pazienti con dolori non oncologici da moderati a gravi e stipsi da oppioidi, i soggetti trattati con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato a dosaggi da 20 mg/10 mg a 50 mg/25 mg al giorno hanno avuto in media nell'ultima settimana di trattamento una evacuazione intestinale spontanea in più rispetto ai pazienti trattati con una dose da 20 a 50 mg di ossicodone a rilascio prolungato (p <0,0001). L'uso di lassativi nelle prime 4 settimane nel gruppo con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato è stato significativamente inferiore a quello nel gruppo trattato con ossicodone a rilascio prolungato (31% vs. 55%, p<0,0001).

Risultati analoghi sono stati ottenuti in uno studio a gruppi paralleli in doppio cieco, di cinque settimane di durata, randomizzato e controllato verso sostanza attiva, condotto su 243 pazienti con dolore oncologico e non oncologico e stipsi da oppioidi che avevano ricevuto dosaggi giornalieri comparabili (da 100 mg/50 mg a 160 mg/80 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato o, rispettivamente, da 100 mg a 160 mg di ossicodone a rilascio prolungato).

L'endpoint primario (Bowel Function Index (BFI): stipsi massima = 100 punti) si è basato su un questionario per il paziente, con valori iniziali pari a 68 punti per ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato e 67 punti per l'ossicodone. Dopo una settimana, l'indice per ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato è diminuito di -28 punti e quello per l'ossicodone di -13 punti; dopo cinque settimane il BFI era di 37 punti per ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato e di 52 punti per l'ossicodone. Questi risultati sono statisticamente significativi e clinicamente rilevanti.

Un endpoint secondario ha valutato il numero di evacuazioni intestinali per settimana: all'inizio erano mediamente 3,8 per ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato e 3,7 per l'ossicodone, mentre dopo una settimana la frequenza è aumentata a 6,7 per ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato e 4,3 per l'ossicodone. Dopo cinque settimane la frequenza delle defecazioni era di 5,2 per ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato e 4,7 per l'ossicodone.

Lo studio ha inoltre confermato l'equivalenza di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato rispetto all'ossicodone a rilascio prolungato per quanto riguarda il controllo del dolore. Dosi più elevate di naloxone non hanno quindi avuto alcun influsso sull'effetto analgesico dell'ossicodone.

In tutti questi studi sono state impiegate forme farmaceutiche dell'ossicodone a rilascio immediato anche come medicamento di soccorso e per la titolazione della dose (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Assorbimento

L'ossicodone ha una biodisponibilità assoluta elevata (fino all'87%) dopo l'assunzione orale.

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) dell'ossicodone vengono raggiunte dopo 3-4 h (valore mediano) rispetto al valore mediano di 0,75-1,25 h ottenuto con le forme farmaceutiche dell'ossicodone a rilascio immediato.

Grazie alla breve emivita di eliminazione dell'ossicodone di Oxycodon-Naloxon-Mepha, le concentrazioni plasmatiche di ossicodone raggiungono l'equilibrio dinamico entro 24 h.

Con l'assunzione di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella formulazione a rilascio prolungato dopo una colazione ricca di grassi è stato osservato per l'ossicodone un aumento della AUC clinicamente non significativo fino al 17% e della C_max fino al 42% rispetto all'assunzione a digiuno. Oxycodon-Naloxon-Mepha può essere assunto sia durante sia tra i pasti (cfr. «Posologia/impiego»).

Il naloxone esercita il suo effetto desiderato localmente nel tratto gastrointestinale. Dopo l'assorbimento, il naloxone viene metabolizzato per la maggior parte nel fegato e nell'intestino a 6β-naloxolo, naloxone-3-glucuronide e 6β-naloxolo-glucuronide. Dopo l'assunzione orale il naloxone mostra una biodisponibilità assoluta di circa il 2%, che comporta solo concentrazioni plasmatiche sistemiche trascurabili e nessun antagonismo significativo dell'effetto analgesico centrale dell'ossicodone. Le analisi farmacocinetiche vengono condotte sul naloxone-3-glucuronide in qualità di parametro surrogato.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'ossicodone all'equilibrio dinamico è pari a 2,6 l/kg, con un legame alle proteine plasmatiche di circa il 45%.

L'ossicodone attraversa la barriera placentare e può essere rilevato nel latte materno.

Il naloxone attraversa la barriera placentare. Non è noto se anche il naloxone passi nel latte materno.

Metabolismo

L'ossicodone viene metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450, dando origine a norossicodone, ossimorfone, norossimorfone e diversi glucuronidi.

L'ossicodone viene metabolizzato principalmente dell'enzima CYP3A4 a norossicodone (il suo metabolita principale) e dall'enzima CYP2D6 a ossimorfone. Entrambi i metaboliti vengono ulteriormente trasformati in norossimorfone.

I metaboliti norossimorfone e, soprattutto, ossimorfone, mostrano proprietà farmacodinamiche in parte più accentuate dell'ossicodone.

Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato come sia improbabile la comparsa di interazioni clinicamente rilevanti tra Oxycodon-Naloxon e altre sostanze.

Eliminazione

L'ossicodone e i suoi metaboliti vengono eliminati prevalentemente nell'urina.

L'emivita di eliminazione dell'ossicodone nel plasma è di circa 4,5 h.

Il naloxone viene eliminato attraverso l'urina.

Linearità/non linearità

Le proprietà farmacocinetiche dell'ossicodone nelle compresse a rilascio prolungato di Oxycodon-Naloxon-Mepha sono equivalenti a quelle dell'ossicodone in Oxycontin compresse a rilascio prolungato con contemporanea somministrazione di compresse di naloxone a rilascio prolungato.

Tutti i dosaggi di Oxycodon-Naloxon-Mepha sono bioequivalenti proporzionalmente alla dose e intercambiabili tra loro.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Differenze sesso-specifiche

Negli studi farmacocinetici, le donne non trattate in precedenza con oppioidi hanno avuto una AUC dell'ossicodone mediamente fino al 25% più elevata di quella degli uomini dopo la correzione in base al peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave possono avere concentrazioni plasmatiche di ossicodone più elevate e concentrazioni plasmatiche di ossimorfone più basse. È possibile un prolungamento dell'emivita di eliminazione dell'ossicodone, che può portare a un incremento dell'efficacia (cfr. «Posologia/impiego»).

Ossicodone

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, la AUC_INF dell'ossicodone è aumentata in media rispettivamente al 143% (IC 90%: 111, 184), al 319% (IC 90%: 248, 411) e al 310% (IC 90%: 241, 398) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, la C_max dell'ossicodone è aumentata in media rispettivamente al 120% (IC 90%: 99, 144), al 201% (IC 90%: 166, 242) e al 191% (IC 90%: 158, 231) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, il t_½Z dell'ossicodone è aumentato in media rispettivamente al 108% (IC 90%: 70, 146), al 176% (IC 90%: 138, 215) e al 183% (IC 90%: 145, 221) nei confronti dei volontari sani.

Naloxone

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, la AUC_t del naloxone è aumentata in media rispettivamente al 411% (IC 90%: 152, 1'112), all' 11'518% (IC 90%: 4'259, 31'149) e al 10'666% (IC 90%: 3'944, 28'847) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, la C_max del naloxone è aumentata in media rispettivamente al 193% (IC 90%: 115, 324), al 5'292% (IC 90%: 3'148, 8'896) e al 5'252% (IC 90%: 3'124, 8'830) nei confronti dei volontari sani.

A causa di dati insufficienti non è stato possibile calcolare il t_½Z e la corrispondente AUC_INF del naloxone. Pertanto, il confronto della biodisponibilità per il naloxone si fonda sui valori della AUC_t. Pertanto, il confronto della biodisponibilità per il naloxone si fonda sui valori della AUC_t.

Naloxone-3-glucuronide

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, la AUC_INF del naloxone-3-glucuronide è aumentata in media rispettivamente al 157% (IC 90%: 89, 279), al 128% (IC 90%: 72, 227) e al 125% (IC 90%: 71, 222) nei confronti dei volontari sani.

La C_max del naloxone-3-glucuronide è aumentata in media al 141% (IC 90%: 100, 197) nei pazienti con insufficienza epatica lieve e al 118% (IC 90%: 84, 166) nei pazienti con insufficienza epatica moderata ed è diminuita in media al 98% (IC 90%: 70, 137) nei pazienti con insufficienza epatica grave nei confronti dei volontari sani.

Il t_½Z del naloxone-3-glucuronide è aumentato in media al 117% (IC 90%: 72, 161) nei pazienti con insufficienza epatica lieve ed è diminuito in media al 77% (IC 90%: 32, 121) e al 94% (IC 90%: 49, 139) nei pazienti con insufficienza epatica rispettivamente moderata e grave nei confronti dei volontari sani.

Disfunzioni renali

Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina <60 ml/min) possono avere concentrazioni plasmatiche di ossicodone e dei suoi metaboliti più elevate. È possibile un prolungamento dell'emivita di eliminazione dell'ossicodone, che può portare a un incremento dell'efficacia (cfr. «Posologia/impiego»).

Ossicodone

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la AUC_INF dell'ossicodone è aumentata in media rispettivamente al 153% (IC 90%: 130, 182), al 166% (IC 90%: 140, 196) e al 224% (IC 90%: 190, 266) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la C_max dell'ossicodone è aumentata in media rispettivamente al 110% (IC 90%: 94, 129), al 135% (IC 90%: 115, 159) e al 167% (IC 90%: 142, 196) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, il t_½Z dell'ossicodone è aumentata in media rispettivamente al 149%, al 123% e al 142% nei confronti dei volontari sani.

Naloxone

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la AUC_t del naloxone è aumentata in media rispettivamente al 2'850% (IC 90%: 369, 22'042), al 3'910% (IC 90%: 506, 30'243) e al 7'612% (IC 90%: 984, 58'871) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la C_max del naloxone è aumentata in media rispettivamente al 1'076% (IC 90%: 154, 7'502), all'858% (IC 90%: 123, 5'981) e al 1'675% (IC 90%: 240, 11'676) nei confronti dei volontari sani.

A causa di dati insufficienti non è stato possibile calcolare il t_½Z e la corrispondente AUC_INF del naloxone. Pertanto, il confronto della biodisponibilità per il naloxone si fonda sui valori della AUC_t. I rapporti sono stati probabilmente influenzati dal fatto che le concentrazioni plasmatiche di naloxone nei volontari sani non hanno potuto essere caratterizzate a sufficienza.

Naloxone-3-glucuronide

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la AUC_INF del naloxone-3-glucuronide è aumentata in media rispettivamente al 220% (IC 90%: 148, 327), al 370% (IC 90%: 249, 550) e al 525% (IC 90%: 354, 781) nei confronti dei volontari sani.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, la C_max del naloxone-3-glucuronide è aumentata in media rispettivamente al 148% (IC 90%: 110, 197), al 202% (IC 90%: 151, 271) e al 239% (IC 90%: 179, 320) nei confronti dei volontari sani.

Il t_½Z del naloxone-3-glucuronide non ha mostrato variazioni significative in caso di insufficienza renale rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani

Ossicodone

La AUC_t dell'ossicodone nei volontari anziani è aumentata mediamente al 118% (IC 90%: 103, 135) rispetto a quella nei volontari più giovani. La C_max dell'ossicodone è aumentata mediamente al 114% (IC 90%: 102, 127). La C_min dell'ossicodone è aumentata mediamente al 128% (IC 90%: 107, 152).

Naloxone

La AUC_t del naloxone nei volontari anziani è aumentata mediamente al 182% (IC 90%: 123, 270) rispetto a quella nei volontari più giovani. La C_max del naloxone è aumentata mediamente al 173% (IC 90%: 107, 208). La C_min del naloxone è aumentata mediamente al 317% (IC 90%: 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide

La AUC_t del naloxone-3-glucuronide nei volontari anziani è aumentata mediamente al 128% (IC 90%: 113, 147) rispetto a quella nei volontari più giovani. La C_max del naloxone-3-glucuronide è aumentata mediamente al 127% (IC 90%: 112, 144). La C_min del naloxone-3-glucuronide è aumentata mediamente al 125% (IC 90%: 105, 148).

Polimorfismi genetici

Nei metabolizzatori lenti (con mutazione del gene CYP2D6; 7-8% di tutti i soggetti caucasici) è possibile un effetto analgesico più debole. Nei metabolizzatori rapidi (aumentata espressione di CYP2D6; 2 4% di tutti i soggetti caucasici) è possibile un effetto analgesico più intenso e un maggior rischio di effetti indesiderati.

Uso scorretto e abuso

Per non compromettere il rilascio prolungato di principio attivo da Oxycodon-Naloxon-Mepha, è consentito dividere le compresse a rilascio prolungato a metà lungo la linea di frattura. Le compresse non devono essere divise, masticate o frantumate in altro modo, perché si favorirebbe un rilascio più rapido del principio attivo.

Dopo una somministrazione parenterale, il naloxone diventa biodisponibile e può causare un antagonismo significativo nei confronti dell'effetto dell'ossicodone.

Dopo un uso intranasale, il naloxone viene eliminato solo lentamente e mostra un'emivita di circa 9 h (per via endovenosa: 1–1,5 h).

In uno studio condotto in ratti con dipendenza dall'ossicodone, la somministrazione e.v. di ossicodone/naloxone in rapporto 2:1 ha causato sintomi da astinenza.

Pertanto, un uso indebito di Oxycodon-Naloxon-Mepha compresse a rilascio prolungato non produce l'effetto auspicato.

Dati preclinici

Risultati di studi sulla combinazione

La combinazione di ossicodone e naloxone in rapporto 2:1 è stata valutata in uno studio sul ratto di 4 settimane di durata con l'uso di dosi di 5/2,5, 50/25 e 200/100 mg/kg e in uno studio sul cane di 4 settimane di durata con uso di dosi di 5/2,5, 10/5 e 20/10 mg/kg. Con l'uso della combinazione, non sono stati osservati effetti tossici sinergici rispetto alla somministrazione dei singoli componenti. Va tuttavia menzionato che al NOAEL l'esposizione al naloxone nel cane (fattore 3,7-4,3) e nel ratto (fattore 1,7-3,4) è stata superiore all'esposizione nell'uso clinico, mentre l'esposizione all'ossicodone è stata superiore solo per il cane (fattore 2,3-2,7). L'esposizione nel ratto è stata notevolmente inferiore a quella nell'essere umano (fattore 0,1-0,2).

Risultati con le singole sostanze

Mutagenicità

Negli studi in vitro, i principi attivi ossicodone e naloxone usati singolarmente hanno mostrato un potenziale clastogeno. Tuttavia, nei test in vivo, anche se a dosi tossiche, non sono stati osservati effetti simili. I risultati indicano che il rischio genotossico dell'uso terapeutico di Oxycodon-Naloxon-Mepha per l'uomo può essere considerato minimo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sulla cancerogenicità con una combinazione di ossicodone e naloxone.

Il potenziale cancerogeno dell'ossicodone è stato esaminato in uno studio di 24 mesi con somministrazione orale di dosi fino a 6 mg/kg/die nel ratto (equivalenti a 0,4 volte una dose di 160 mg/giorno nell'essere umano). Non sono stati osservati effetti neoplastici.

Uno studio di cancerogenicità di 24 mesi con somministrazione orale di dosi di naloxone fino a 100 mg/kg/die nel ratto ha dimostrato che a queste condizioni il naloxone non è cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Per la combinazione di ossicodone e naloxone non sono disponibili dati di studi sulla funzione riproduttiva.

Gli studi con i singoli principi attivi hanno dimostrato che l'ossicodone non ha effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce a dosaggi fino a 8 mg/kg di peso corporeo nei ratti di entrambi i sessi (equivalenti a 0,5 volte una dose di 160 mg/giorno nell'essere umano). Lo stesso vale per dosaggi fino a 125 mg/kg di peso corporeo nel coniglio (equivalenti a 15 volte una dose di 160 mg/giorno nell'essere umano), ovvero dosaggi che hanno prodotto un effetto tossico grave nelle fattrici.

Considerando per l'analisi statistica i dati dei singoli feti nel coniglio, è stato possibile osservare un aumento dose-dipendente dei disturbi dello sviluppo (aumento dell'incidenza di 27 vertebre del tronco o di coppie di coste supplementari). L'analisi statistica per questi parametri condotta su tutte le nidiate ha rilevato che l'incidenza di 27 vertebre del tronco era aumentata solo nel gruppo trattato con 125 mg/kg.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, il peso corporeo della generazione F1 nel gruppo con 6 mg/kg/die era inferiore a quello del gruppo di controllo, vale a dire con una dose che ha ridotto il peso e l'assunzione di alimento delle fattrici (NOAEL pari a 2 mg/kg di peso corporeo).

In uno studio più recente, la somministrazione alle fattrici di ossicodone alla dose di 15 mg/kg/die (equivalente a una dose nell'essere umano pari a 160 mg/giorno) per un periodo più prolungato ha causato disturbi dell'apprendimento minimi e transitori nella prole di sesso maschile ma non in quella femminile. Oltre a ciò, il giorno dopo il parto gli animali presentavano una riduzione del peso corporeo e alterazioni dell'asse HPA.

In studi standard sulla tossicità per la riproduzione, il naloxone per via orale (anche a dosi elevate) non si è dimostrato teratogeno né embriotossico/fetotossico e non ha influenzato lo sviluppo peri- e postnatale. A dosi molto elevate (800 mg/kg/die), ossia a dosi che hanno causato una rilevante tossicità nelle fattrici (p.es. perdita di peso, crampi), il naloxone ha determinato un aumento della mortalità neonatale immediatamente dopo il parto. Tuttavia, nei giovani animali sopravvissuti non sono stati notati effetti sullo sviluppo o sul comportamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65742 (Swissmedic).

Confezioni

Oxycodon-Naloxon-Mepha 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato: 30, 60 [A+]

Oxycodon-Naloxon-Mepha 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato (divisibili): 30, 60 [A+]

Oxycodon-Naloxon-Mepha 20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato (divisibili): 30, 60 [A+]

Oxycodon-Naloxon-Mepha 30 mg/15 mg compresse a rilascio prolungato (divisibili): 30, 60 [A+]

Oxycodon-Naloxon-Mepha 40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato (divisibili): 30, 60 [A+]

Oxycodon-Naloxon-Mepha 60 mg/30 mg compresse a rilascio prolungato (divisibili): 30, 60 [A+]

Oxycodon-Naloxon-Mepha 80 mg/40 mg compresse a rilascio prolungato (divisibili): 30, 60 [A+]

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Gennaio 2025

Numero interno della versione: 11.2