Progynova®/Progynova® mite
Bayer (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Estradioli valeras.
Progynova
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum 46 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg, Povidonum K 90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Cera montanglycoli pro compresso obducto.
Progynova mite
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum 47 mg, Maydis amylum, Povidonum K 25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg, Povidonum K 90 , Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Glycerolum 85%, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum flavum (E172), Cera montanglycoli pro compresso obducto.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Progynova
Ogni confetto bianco contiene 2 mg di estradiolo valerato.
Progynova mite
Ogni confetto beige contiene 1 mg di estradiolo valerato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dei sintomi da carenza estrogenica in seguito a menopausa naturale o artificiale.
In pazienti non isterectomizzate, la terapia sostitutiva estrogenica deve sempre essere completata da una terapia progestinica.
In pazienti che presentano esclusivamente disturbi urogenitali in assenza di altri sintomi da carenza estrogenica concomitanti che necessitano di trattamento, si dovrebbe effettuare una terapia estrogenica topica rinunciando a una TOS sistemica.
Posologia/Impiego
Per tutte le indicazioni si deve sempre utilizzare la più bassa posologia efficace e per la durata di trattamento più breve possibile. La terapia ormonale sostitutiva deve proseguire solamente fintanto che il beneficio supera il rischio per la singola paziente.
Normalmente il trattamento viene iniziato con l'assunzione di 1 confetto di Progynova (2 mg) al giorno, dopo un pasto. L'assunzione dei confetti avviene su base continua, ovvero iniziando subito, senza interruzioni, la confezione successiva di Progynova. Nel prosieguo del trattamento la dose può essere ridotta a 1 confetto di Progynova mite (1 mg) al giorno. Anche con la dose ridotta, l'assunzione è continuativa.
Il progestinico necessario per le pazienti non isterectomizzate dovrebbe essere assunto per almeno 12-14 giorni di ogni ciclo di trattamento. Per i dettagli si rimanda all'Informazione professionale dei relativi preparati progestinici.
Assunzione dimenticata
Se l'assunzione di un confetto all'ora consueta è stata dimenticata, il confetto deve essere assunto immediatamente. Qualora siano trascorse più di 24 ore, non si deve assumere alcun confetto aggiuntivo. Se è stata dimenticata l'assunzione di più confetti, possono manifestarsi sanguinamenti sporadici.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
Non sussistono indicazioni nelle bambini e nelle adolescenti.
Pazienti anziani
Non sono disponibili dati che indichino la necessità di un aggiustamento della dose nelle pazienti anziane.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Progynova/Progynova mite non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Progynova/Progynova mite è controindicato in pazienti con malattie epatiche gravi (vedere «Controindicazioni»). In donne con compromissione della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato non sono necessari adeguamenti della dose. Tuttavia, le pazienti devono essere monitorate strettamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Progynova/Progynova mite non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità renale.
Controindicazioni
·Presenza o sospetto di carcinoma mammario
·Presenza o sospetto di malattia maligna o premaligna dipendente da ormoni sessuali
·Iperplasia endometriale non trattata
·Sanguinamento genitale anomalo, di natura non accertata
·Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi
·Malattie epatiche gravi (anche in anamnesi) fino a quando i valori della funzionalità epatica non si sono normalizzati
·Eventi tromboembolici venosi in atto o pregressi (ad es. trombosi venosa profonda della gamba, embolia polmonare)
·Eventi tromboembolici arteriosi acuti o recenti (ad es. infarto cerebrale, infarto miocardico)
·Presenza di fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. deficit di antitrombina, di proteina S o di proteina C)
·Ipertrigliceridemia grave
·Porfiria
·Gravidanza e allattamento
·Ipersensibilità nota a uno dei componenti di Progynova/Progynova mite.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di qualsiasi terapia sostitutiva ormonale (TOS) devono essere effettuate una visita per valutare lo stato generale clinico e una visita ginecologica approfondita, da ripetere quantomeno una volta all'anno. Si dovrebbe considerare anche l'anamnesi personale e familiare. Prima di qualunque terapia e per ogni singola paziente, è necessario soppesare attentamente il rapporto rischio-beneficio. Si dovrebbe sempre scegliere la più bassa dose efficace e la durata di trattamento più breve possibile.
Motivi per un'interruzione immediata della terapia
Qualora nel corso di un trattamento TOS dovesse presentarsi una delle sopraccitate controindicazioni, o in una delle situazioni seguenti, il trattamento deve essere interrotto immediatamente:
·sintomi o sospetto di un evento tromboembolico venoso o arterioso, tra cui anche:
·prima insorgenza di cefalea emicranica o insorgenza più frequente di una cefalea insolitamente forte
·improvvisa perdita, parziale o completa, della capacità visiva
·improvvisi disturbi dell'udito
·aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa
·peggioramento della funzionalità epatica o insorgenza di ittero o epatite
·crescita riconoscibile di miomi
·aumento delle crisi epilettiche
·gravidanza
Situazioni che richiedono un particolare monitoraggio
Qualora i seguenti disturbi siano in atto, si siano verificati di recente e/o siano peggiorati durante una gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente dovrebbe essere monitorata attentamente. Si dovrebbe tenere presente che durante il trattamento con Progynova/Progynova mite questi disturbi possono ripresentarsi o aggravarsi:
·fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma mammario in parenti di 1° grado)
·alterazioni benigne della mammella
·iperplasia endometriale (anche in anamnesi)
·leiomioma o endometriosi
·fattori di rischio per malattie tromboemboliche
·emicrania
·ipertensione
·diabete mellito
·ipertrigliceridemia
·patologie epatobiliari
·asma
·epilessia
·lupus eritematoso sistemico
·corea minore
·otosclerosi
In caso di peggioramento o prima insorgenza delle condizioni o dei fattori di rischio elencati di seguito occorre verificare l'analisi rischio-beneficio individuale ed eventualmente porre fine alla terapia.
Patologie tumorali
Tumore della mammella
Studi randomizzati controllati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumentato rischio di tumore della mammella in donne che hanno utilizzato una TOS per diversi anni. Questo rischio è particolarmente aumentato in caso di utilizzo della TOS per un periodo superiore ai 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano fatto uso di una TOS per un periodo pari o superiore a 5 anni è risultato di 1,35 (IC al 95% 1,21-1,49). In singoli studi, tuttavia, è stato osservato un rischio elevato anche in seguito a una terapia di durata inferiore (1-4 anni). Generalmente la terapia combinata estroprogestinica è stata associata ad un maggiore aumento del rischio rispetto alla monoterapia estrogenica.
Pertanto, prima di iniziare una TOS e successivamente ogni anno tutte le donne devono sottoporsi a visite senologiche dal medico e ripetere mensilmente l'autopalpazione del seno. A seconda dell'età e dei fattori di rischio presenti, può essere indicata anche una mammografia. Le utilizzatrici devono essere informate di quali alterazioni della mammella devono comunicare al proprio medico.
Duo grandi meta-analisi di studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con la durata della TOS, per poi diminuire dopo la sua interruzione. Il tempo necessario affinché il rischio torni a quello di base della rispettiva fascia di età dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. In caso di utilizzo della TOS per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato, in oltre 8'000 donne anziane in post-menopausa (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto una TOS combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato, un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo trattato con estroprogestinici (RR 1,24 [IC al 95% 1,02-1,50]) rispetto a placebo dopo una durata media del trattamento di 5,6 anni. Per la monoterapia estrogenica, invece, il rischio non è aumentato (RR 0,77 [IC al 95% 0,59-1,01]).
Nel Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, sono state arruolate 1'084'110 donne con età media all'ingresso nello studio di 55,9 anni. La metà delle donne ha ricevuto una TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, le restanti donne non sono/erano mai state trattate con una TOS. Dopo un tempo di osservazione medio di 2,6 o 4,1 anni, sono stati registrati 9'364 casi di tumore mammario invasivo e 637 decessi a causa di tumore della mammella. Le donne che all'inclusione nello studio utilizzavano una TOS hanno evidenziato un aumentato rischio in relazione alla morbilità (RR 1,66 [IC al 95% 1,58-1,75]) e possibilmente in misura inferiore anche per la mortalità a seguito di tumore della mammella (RR 1,22 [IC al 95% 1,00-1,48]) rispetto a donne che non avevano mai utilizzato tale trattamento. Il rischio massimo è stato osservato durante la terapia combinata estroprogestinica (RR 2,00 [IC al 95% 1,88-2,12]). Nel caso di una monoterapia estrogenica, il rischio relativo è risultato pari a 1,30 [IC al 95% 1,21-1,40]). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per diverse posologie e vie di somministrazione nonché per la terapia continua e quella sequenziale. Per tutte le tipologie di TOS il rischio è aumentato all'aumentare della durata di utilizzo.
Una TOS aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può in alcuni casi compromettere la rilevazione radiologica di carcinomi mammari.
Carcinoma dell'endometrio
L'assunzione prolungata di estrogeni aumenta il rischio di sviluppare un'iperplasia endometriale o un carcinoma. Una volta conclusa la terapia, il rischio potrebbe restare elevato per almeno 10 anni. Studi indicano che l'aumento di questo rischio può essere notevolmente ridotto mediante la somministrazione aggiuntiva di un progestinico per almeno 12 giorni di ogni ciclo di trattamento.
È necessario un monitoraggio medico di tutte le donne che utilizzano una TOS. Per tutti i casi di sanguinamenti anomali (irregolari, abbondanti o persistenti, incluse perdite mestruali) si devono effettuare accertamenti mediante misure diagnostiche appropriate (ev. anche un esame istologico dell'endometrio), per escludere una causa organica o un reperto maligno.
Carcinoma ovarico
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che una TOS potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per una monoterapia estrogenica sia per una TOS combinata. Mentre la maggioranza degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo con un utilizzo a lungo termine (ovvero per almeno 5 anni), in una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che in totale ha preso in esame 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) tale associazione con la durata di utilizzo non è emersa.
Nello studio WHI prospettico, randomizzato, controllato con placebo è stato osservato un aumento del rischio non statisticamente significativo (HR 1,41; IC al 95% 0,75-2,66).
Poiché i carcinomi ovarici sono molto più rari del tumore della mammella, l'aumento assoluto del rischio in donne che utilizzano una TOS o l'hanno utilizzata di recente, è minimo.
Tumori epatici
In rari casi, dopo l'utilizzo di principi attivi ormonali come quelli presenti in Progynova/Progynova mite, sono state osservate alterazioni benigne, ancor più raramente maligne, del fegato che in casi sporadici hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se si presentano un forte dolore addominale superiore, un ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.
Malattia coronarica e ictus
Non si dovrebbe usare una TOS per la prevenzione di malattie cardiovascolari.
Ampi studi clinici non hanno evidenziato effetti favorevoli nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS) delle malattie cardiovascolari.
In donne in post-menopausa che hanno ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 5,2 anni, lo studio WHI ha evidenziato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari (RR 1,24 [IC al 95% 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto pari a 6 casi ogni 10'000 anni-persona) rispetto a placebo. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,81 [IC al 95% 1,09-3,01]). All'aumentare del tempo intercorso dalla menopausa, il rischio aumentava (menopausa <10 anni, RR 0,89; menopausa 10-19 anni: RR 1,22; menopausa ≥20 anni: RR 1,71).
Nello studio WHI, anche il rischio cerebrovascolare durante la terapia combinata estroprogestinica è risultato aumentato (RR 1,31 [IC al 95% 1,02-1,68]).
Nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI non sono stati riscontrati effetti significativi sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC al 95% 0,75-1,12]). Per contro, il rischio di accidenti cerebrovascolari è risultato aumentato (RR 1,39 [IC al 95% 1,10-1,77]).
Lo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1'300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione nello studio 67 anni), in trattamento con una TOS orale a base di estrogeni coniugati e MPA per una media di 4,1 anni (HERS) o 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo è risultato pari a 0,99 (IC al 95% 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,52 [IC al 95% 1,01-2,29]).
I dati relativi a una TOS iniziata a un'età relativamente giovane (ad es. prima dei 55°anni) sono limitati. Indicano che l'aumento del rischio cardiovascolare durante una TOS in pazienti più giovani a breve distanza dalla menopausa potrebbe essere inferiore rispetto a quello osservato nella popolazione (tendenzialmente più anziana) esaminata nei suddetti studi. Ciò non vale tuttavia per gli eventi cerebrovascolari.
Il rischio relativo di accidenti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo intercorso dalla menopausa. Poiché il rischio base di ictus è tuttavia fortemente dipendente dall'età, nelle donne sotto TOS il rischio globale aumenta all'aumentare dell'età.
In donne che già presentano fattori di rischio per l'insorgenza di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari, si dovrebbero prendere in considerazione terapie alternative.
Rischio di tromboembolie venose (TEV)
Una TOS è associata a un aumentato rischio di TEV (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
Due studi randomizzati controllati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di 2-3 volte in donne utilizzatrici di una TOS rispetto a donne che non avevano mai usato tale trattamento. Lo studio WHI ha dimostrato in particolare un'aumentata incidenza di embolie polmonari. L'aumento assoluto del rischio in donne trattate con una TOS è stato di 8 casi per 10'000 anni-persona (15 vs. 7), rischio relativo 2,13 (IC al 95% 1,39-3,25).
L'aumento del rischio è stato riscontrato solo in donne sotto TOS e non in donne che avevano utilizzato in precedenza una TOS. Il rischio sembra essere più alto nei primi anni di utilizzo.
Per le non utilizzatrici il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stato stimato a 3 ogni 1'000 donne per il gruppo di età dei 50-59 anni a 8 ogni 1'000 donne per il gruppo di età dei 60-69 anni. In donne in salute che seguono una TOS per 5 anni si manifestano, ogni 1'000 donne, da 2 a 6 casi aggiuntivi di TEV nel gruppo di età dei 50-59 anni e da 5 a 15 casi aggiuntivi di TEV nel gruppo di età dei 60-69 anni.
Qualora insorgano sintomi di TEV o in caso di sospetta TEV, il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per l'insorgenza di eventi tromboembolici devono essere monitorate attentamente. In queste donne, il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato attentamente e, se possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie.
I fattori di rischio noti per l'insorgenza di TEV comprendono una corrispondente anamnesi personale o familiare (l'insorgenza di TEV in un parente prossimo a un'età relativamente giovane può indicare una predisposizione genetica), fumo, notevole sovrappeso, lupus eritematoso sistemico e malattie maligne.
In donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio si dovrebbe considerare che il rischio può risultare aumentato in misura sovradditiva, il che può in alcuni casi costituire una controindicazione a una TOS.
Il rischio di eventi tromboembolici venosi può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o in seguito a un trauma grave. Nelle donne sotto terapia ormonale sostitutiva occorre prestare la massima attenzione a misure profilattiche al fine di evitare tromboembolie venose dopo interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione si dovrebbe considerare un'interruzione temporanea della TOS, in caso di interventi d'elezione possibilmente 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento dovrebbe essere ripreso solo dopo che la donna ha recuperato la piena mobilità.
Demenza
Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), un sottostudio del WHI, randomizzato, controllato con placebo, oltre 2'000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato e monitorate per una media di 4 anni.
Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con una monoterapia orale a base di estrogeni equini coniugati e monitorate per un periodo di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di un disturbo delle funzioni cerebrali (probabile demenza) è risultato persino aumentato per la TOS combinata (RR 2,05 [IC al 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò corrisponde su base annuale a 23 casi aggiuntivi ogni 10'000 donne trattate.
Benché non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati TOS con altri principi attivi, dovrebbero essere tenuti in considerazione dal medico nella valutazione del rapporto rischio-beneficio di una TOS.
Ulteriori misure precauzionali
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica. Pertanto le pazienti con malattie che a causa di ciò possono aggravarsi (come disturbi della funzionalità cardiaca o renale, asma, epilessia o emicrania) dovrebbero essere attentamente monitorate.
In pazienti con ipertrigliceridemia (soprattutto familiare) preesistente può verificarsi un ulteriore aumento dei trigliceridi, per cui il rischio di pancreatite aumenta.
Una relazione definitiva tra l'utilizzo di una TOS e l'insorgenza di un'ipertensione clinica finora non è stata documentata. In donne che seguono una TOS è stato riferito un lieve aumento della pressione arteriosa; è raro tuttavia che si verifichi un aumento clinicamente rilevante. Qualora nel corso di una TOS si dovessero registrare valori pressori costantemente elevati, si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della TOS.
In pazienti che oltre a Progynova/Progynova mite assumono contemporaneamente medicamenti antipertensivi si dovrebbe controllare regolarmente la pressione arteriosa.
Studi clinici hanno dimostrato un effetto di una TOS sull'insulinoresistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. Ciò nonostante, tuttavia, non sono generalmente necessari aggiustamenti della terapia antidiabetica, ma nelle diabetiche sotto TOS i livelli della glicemia dovrebbero essere attentamente monitorati.
In pazienti con disturbi della funzionalità epatica (incl. iperbilirubinemia, sindrome di Dubin-Johnson o sindrome di Rotor) è necessario uno stretto controllo dei parametri epatici. Se i valori epatici peggiorano, la TOS dovrebbe essere interrotta.
Dopo la risoluzione di un'epatite virale si dovrebbero attendere circa 6 mesi prima di utilizzare ormoni sessuali. Anche in questo caso occorre controllare i parametri epatici.
Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato un aumento lieve ma statisticamente significativo di patologie della colecisti (soprattutto colelitiasi), con un'accentuata incidenza di colecistectomia, associato alla TOS. Ciò va tenuto in particolare considerazione nel caso di pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per la colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).
In pazienti con prolattinoma preesistente è necessario uno stretto monitoraggio medico (inclusa la determinazione regolare del livello di prolattina), poiché in casi sporadici nel corso di una terapia estrogenica è stato segnalato un aumento di volume dei prolattinomi.
In pazienti con insufficienza renale o con disturbi metabolici delle ossa accompagnati da un'ipercalcemia, Progynova/Progynova mite dovrebbe essere utilizzato, come tutti i preparati estrogenici, solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi.
Durante una TOS, in seguito alla stimolazione estrogenica, alcune pazienti possono manifestare effetti indesiderati come sanguinamenti insolitamente forti. Sanguinamenti irregolari persistenti e frequenti sono segni di un'attività endometriale e devono essere accertati mediante misure diagnostiche appropriate al fine di escludere patologie organiche.
I miomi uterini possono aumentare di volume durante una terapia estrogenica. In tal caso la terapia dovrebbe essere interrotta.
Se nel corso di una TOS dovesse riattivarsi un'endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.
Un'esposizione a una monoterapia estrogenica può provocare modificazioni pre-maligne o maligne in focolai residui di un'endometriosi. In pazienti sottoposte a isterectomia a causa di un'endometriosi, nelle quali si sospettano focolai residui di un'endometriosi, si dovrebbe pertanto valutare la combinazione della terapia estrogenica con un progestinico.
In donne con angioedema ereditario e/o acquisito, gli estrogeni per via esogena possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.
Occasionalmente può presentarsi un cloasma, soprattutto in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne con tendenza al cloasma non dovrebbero esporsi al sole o ad altri raggi ultravioletti durante la TOS.
Progynova/Progynova mite non ha un'azione contraccettiva. Occorre ev. impiegare metodi contraccettivi non ormonali.
Progynova/Progynova mite contiene lattosio e saccarosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da deficit totale di lattasi, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.
Interazioni farmacodinamiche
Effetti di altri sostanze sulla farmacocinetica dell'estradiolo valerato
Induttori enzimatici
Un'aumentata clearance degli ormoni sessuali a seguito di un'induzione di enzimi epatici può ridurre le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni e in tal modo diminuire l'efficacia clinica nonché provocare eventualmente sanguinamenti irregolari. Ciò vale, ad es., per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modanafil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Un'induzione enzimatica può essere osservata già dopo alcuni giorni e può persistere per un minimo di 4 settimane o più dopo l'interruzione di questi medicamenti. L'induzione enzimatica massima viene raggiunta generalmente dopo alcune settimane.
Inibitori enzimatici
Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni.
Principi attivi con differenti effetti sulla clearance degli ormoni sessuali
Diversi inibitori delle proteasi dell'HIV/HCV e della trascrittasi inversa non nucleosidica nonché combinazioni di entrambi possono indurre un aumento o una riduzione della concentrazione plasmatica degli estrogeni, se utilizzati in concomitanza con una TOS. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti.
Ricircolo enteroepatico
Con l'uso concomitante di breve durata (fino a 10 giorni) di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico CYP3A4 non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante a lungo termine con antibiotici (ad es. in caso di borreliosi o osteomielite). In questo caso non si deve escludere una riduzione del livello del principio attivo a seguito di un effetto del ricircolo enteroepatico.
Effetti dell'estradiolo valerato sulla farmacocinetica di altri sostanze
Gli ormoni sessuali possono influenzare anche la farmacocinetica di altri medicamenti. Pertanto le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto).
Uno studio d'interazione con lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo del livello plasmatico di lamotrigina, se questo medicamento viene somministrato in concomitanza. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni. Può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.
Altri contraccettivi ormonali e altre TOS non sono stati esaminati. Ci si attende tuttavia che tali preparati presentino un potenziale d'interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia ex novo un trattamento con Progynova/Progynova mite, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina, e all'inizio della terapia si dovrebbero monitorare attentamente le concentrazioni di lamotrigina.
Con l'interruzione di Progynova/Progynova mite, i livelli di lamotrigina possono tornare ad aumentare, pertanto anche in questa fase occorre monitorare la paziente riducendo eventualmente la dose di lamotrigina.
Inoltre, gli ormoni sessuali possono avere un effetto sull'azione degli anticoagulanti orali.
Interazioni con meccanismo non noto
Nell'ambito di studi clinici, con la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo insieme a determinate combinazioni di principi attivi (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) impiegata nella terapia delle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte il limite superiore della norma) rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. mentre con l'utilizzo di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) l'incidenza di un aumento delle transaminasi non è risultata superiore rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. Considerato il numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti estrogenici di questo tipo, in linea di generale è richiesta tuttavia cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi sopra riportate.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L'utilizzo di Progynova/Progynova mite è controindicato durante una gravidanza. Se durante l'utilizzo dovesse insorgere una gravidanza o se si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente consultando il medico.
Gli studi di sperimentazione animale non indicano rischi per lo sviluppo fetale. La maggioranza degli studi epidemiologici condotti finora non ha tuttavia fornito evidenze univoche di embriotossicità o teratogenicità, quando gli estrogeni sono stati accidentalmente somministrati durante la gravidanza.
Allattamento
Progynova/Progynova mite non trova indicazione durante l'allattamento.
Il medicamento non deve essere usato nel periodo dell'allattamento, poiché la produzione di latte può risultare ridotta e la qualità del latte alterata, e nel latte materno possono essere rilevate minime concentrazioni della sostanza.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi a riguardo. Non si prevede che Progynova/Progynova mite abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Cfr. tuttavia la rubrica «Effetti indesiderati».
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'uso di una TOS vengono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica).
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con Progynova o Progynova mite nell'ambito di studi clinici e durante la sorveglianza sul mercato, elencati secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing; la frequenza esatta non può essere definita).
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: aumento o calo ponderale.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri.
Non comune: emicrania.
Patologie vascolari
Non nota: eventi tromboembolici arteriosi e venosi.
Patologie gastrointestinali
Comune: flatulenza, nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzioni, prurito.
Non comune: eritema nodoso, orticaria.
Raro: irsutismo, acne.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: crampi muscolari.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: anomalie del sanguinamento (inclusi metrorragie da interruzione e spotting), sensazione di tensione mammaria, dolori pelvici.
Non comune: ingrossamento della mammella.
Patologie sistemiche
Comune: edemi.
Con altri preparati TOS sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati:
induzione o peggioramento di un angioedema ereditario, ipertrigliceridemia, ansia, nervosismo, sbalzi di umore, alterazioni della libido, depressione, disturbi della vista, palpitazioni, aumento della pressione arteriosa, vomito, dispepsia, prove della funzionalità epatica anormali, colelitiasi, ittero colestatico, peggioramento di una porfiria, cloasma (eventualmente persistente), alopecia, eritema multiforme, porpora vascolare, dolore dorsale, dolore mammario, fluor vaginale, aumento di volume di miomi uterini, iperplasia endometriale.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
A causa della bassa tossicità dell'estradiolo, anche in caso di singola assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica non si prevede l'insorgenza di un'intossicazione acuta.
Un sovradosaggio avuto può accompagnarsi a cefalea, nausea, vomito, sensazione di tensione mammaria e sanguinamenti uterini.
In caso di sovradosaggio cronico occorre attendersi un aumento degli effetti indesiderati e dei rischi descritti in «Avvertenze e misure precauzionali».
Non esiste alcun antidoto specifico, il trattamento deve essere eventualmente diretto ai sintomi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03CA03
Meccanismo d'azione
Progynova/Progynova mite è un monopreparato estrogenico per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica in seguito a menopausa naturale o artificiale.
In seguito all'assunzione orale di estradiolo valerato, il principio attivo estradiolo viene rilasciato rapidamente. L'estradiolo, che nella donna viene prodotto prevalentemente dal follicolo ovarico dal menarca fino alla menopausa, è l'estrogeno più attivo a livello recettoriale (ad es. a livello di utero, vagina, uretra, mammella, ipotalamo, ipofisi, osteoblasti e fegato).
In molte donne, la carenza dell'estrogeno ovarico porta a instabilità vasomotoria e termoregolatoria (vampate di calore), disturbi del sonno, umore depresso e aumento dell'atrofia del sistema urogenitale. Questi disturbi possono essere eliminati per la maggior parte con una terapia sostitutiva estrogenica. Tuttavia, Progynova/Progynova mite ha un effetto favorevole sull'umore depresso solo se si presenta in associazione con sintomi vasomotori.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, a posologie che determinano un miglioramento dei disturbi della menopausa, gli estrogeni esplicano un effetto fortemente stimolante sulla mitosi e sulla proliferazione dell'endometrio. Una monoterapia estrogenica aumenta la frequenza i iperplasie endometriali e il rischio di un carcinoma dell'endometrio. È possibile evitare un'iperplasia dell'endometrio proteggendolo con la somministrazione di un progestinico a una dose sufficiente e per almeno 12 giorni al mese.
Farmacodinamica
Vedere la sezione «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Non pertinente.
Farmacocinetica
Estradiolo valerato
Assorbimento
L'estradiolo valerato viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. Già nella parete intestinale nonché durante il primo passaggio epatico si verifica una divisione dell'estere steroideo in estradiolo e acido valerico. Per via del metabolismo first-pass, la biodisponibilità dell'estradiolo è soltanto pari al 3% circa.
Di regola le concentrazioni massime di estradiolo (ca. 30 pg/ml) nel plasma vengono raggiunte dopo 4-9 ore dall'assunzione di un confetto.
Steady state
Rispetto alla dose singola, dopo somministrazione ripetuta si osserva un aumento quasi doppio del livello sierico di estradiolo. La concentrazione di estradiolo è mediamente compresa tra 30 (livello minimo) e 60 pg/ml (livello massimo).
Distribuzione
Nel plasma, circa il 60% dell'estradiolo è legato all'albumina e quasi il 40% a SHBG. Solo l'1-1,5% dell'estradiolo è presente nel plasma come sostanza libera.
Il volume di distribuzione apparente dell'estradiolo dopo singola somministrazione endovenosa è di circa 1 l/kg.
L'estradiolo attraversa la barriera placentare. L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno solo in minima percentuale.
Metabolismo
Dopo la prima divisione dell'estradiolo valerato, l'estradiolo viene, con il coinvolgimento del CYP3A4, ampiamente metabolizzato nel fegato e nella parete intestinale principalmente in estrone, estriolo ed estrone solfato, che segue le vie di biotrasformazione dell'estradiolo estrogeno. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte dall'estrone, il principale metabolita attivo, e dall'estrone solfato sono rispettivamente circa 8 volte e 150 volte superiori a quelle dell'estradiolo.
La clearance metabolica dell'estradiolo è di circa 10-30 ml/min/kg.
Eliminazione
I metaboliti dell'estradiolo vengono coniugati per quasi il 90% con glucuronide o solfato ed escreti per via urinaria con un'emivita di circa un giorno. Solo circa il 10% dei metaboliti viene eliminato tramite le feci ed è soggetto a ricircolo enteroepatico.
Una volta conclusa la terapia, entro 2-3 giorni vengono raggiunti livelli di estradiolo corrispondenti a quelli precedenti la terapia.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica Progynova/Progynova mite in pazienti con insufficienza epatica non è stata esaminata. È tuttavia noto che in presenza di disturbi della funzionalità epatica la degradazione metabolica dell'estradiolo è rallentata (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disfunzioni renali
La farmacocinetica di Progynova/Progynova mite in pazienti con insufficienza renale non è stata esaminata.
Dati preclinici
Cancerogenicità
Studi preclinici con estradiolo su tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno fornito evidenze univoche di rischi particolari per l'essere umano, benché studi epidemiologici e studi sugli animali condotti con estriolo abbiano evidenziato un aumentato rischio di cancerogenicità.
Tossicità per la riproduzione
Da studi di tossicità per la riproduzione su ratti, topi e conigli non sono emerse evidenze di un effetto teratogeno. Per i rischi nell'essere umano vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».
Mutagenicità
Da studi in vitro e in vivo con 17β-estradiolo non sono emerse evidenze di potenziale mutagenico.
Altre indicazioni
Influenza su metodi diagnostici
Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio come parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine di legame e frazione lipidica/lipoproteica, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni si mantengono generalmente entro l'intervallo di riferimento.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
33149 (Swissmedic)
Confezioni
Progynova
1× 28 e 3× 28 confetti [B]
Progynova mite
3× 28 confetti [B]
Titolare dell’omologazione
Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.
Stato dell'informazione
Ottobre 2022.