Heparin-Na 25 000 U.I./5 ml B. Braun

Composizione

Principi attivi

Eparina sotto forma di eparina sodica (mucosa suina).

Sostanze ausiliarie

Alcool benzilico 12,5 mg per ml, sodio cloruro, acido cloridrico e sodio idrossido (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio

1 ml contiene max 5 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile/per infusione.

Soluzione acquosa limpida, incolore o quasi incolore.

1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 5000 U.I. di eparina sodica.

1 flaconcino (5 ml) contiene 25 000 U.I. di eparina sodica.

pH 5,5-6,5

Osmolalità 270-330 mOsm/kg

Indicazioni/possibilità d’impiego

·Profilassi delle malattie tromboemboliche.

·Come parte del trattamento di malattie tromboemboliche venose e arteriose (incluso il trattamento precoce dell’infarto miocardico e dell’angina pectoris instabile).

·Per l’anticoagulazione in caso di trattamento o intervento chirurgico con circolazione extracorporea (macchina cuore-polmone, emodialisi).

Posologia/impiego

Posologia

La dose di eparina sodica deve essere stabilita individualmente per ogni paziente.

La posologia dipende dai valori effettivi dei parametri della coagulazione sanguigna (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»), dal tipo e dal decorso della malattia, dalla risposta del paziente al trattamento, dal tipo e dalla gravità degli effetti collaterali nonché dal peso corporeo (PC) e dall’età del paziente.

Occorre tenere in considerazione la diversa sensibilità all’eparina e la possibile variazione della tolleranza all’eparina durante il trattamento (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia raccomandata

Terapia delle malattie tromboemboliche venose e arteriose acute (incluso il trattamento precoce dell’infarto miocardico e dell’angina pectoris instabile):

Il dosaggio terapeutico deve essere aggiustato basandosi sul regolare monitoraggio del tempo di tromboplastina parziale (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time), cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Adulti

*Raccomandazione posologica non basata sul peso per un paziente medio con peso corporeo di 70 kg.

Trattamento dell’angina pectoris instabile o dell’infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST:

Trattamento dell’infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST in associazione ai fibrinolitici (cfr. sezione «Interazioni»):

Bambini e adolescenti

Somministrazione endovenosa

Per i neonati, cfr. la sezione «Controindicazioni».

Lattanti da 1 mese a 1 anno di età:

Bambini piccoli, bambini e adolescenti da 1 a 18 anni di età:

Somministrazione sottocutanea

Per i neonati, cfr. la sezione «Controindicazioni».

Lattanti, bambini piccoli, bambini e adolescenti da 1 mese a 18 anni di età:

250 U.I./kg PC due volte al giorno, regolati in base all’aPTT.

Profilassi tromboembolica

Adulti

5000 U.I. ogni 8-12 ore per via sottocutanea, generalmente per almeno 5 giorni o fino alla dimissione, se precedente.

Nei pazienti in procinto di sottoporsi ad intervento chirurgico, la prima dose deve essere somministrata 2 ore prima dell’intervento; la profilassi tromboembolica deve essere proseguita per 2-3 settimane dopo l’intervento.

Bambini e adolescenti

Per i neonati, cfr. la sezione «Controindicazioni».

Lattanti, bambini piccoli, bambini e adolescenti da 1 mese a 18 anni di età:

100 U.I./kg PC (max. 5000 U.I.) per iniezione sottocutanea due volte al giorno, regolati in base all’aPTT.

Prevenzione dei coaguli di sangue durante la circolazione extracorporea (ad es. bypass cardiopolmonare, emodialisi)

Bypass cardiopolmonare

300-400 U.I./kg PC, più dosi aggiuntive per raggiungere e mantenere un tempo di coagulazione attivato >480 secondi.

Emodialisi

50 U.I./kg PC attraverso un accesso arterioso; mantenimento: 500-1500 U.I. all’ora.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Nei pazienti con insufficienza epatica o renale può essere necessaria una riduzione della dose. Cfr. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il fabbisogno di dose di eparina può essere aggiustato in base alle condizioni individuali (ad es. funzionalità renale). Cfr. anche la sezione «Farmacocinetica».

Fumatori

A seconda della quantità di nicotina presente nell’organismo può essere necessaria una dose più alta. Vedere anche la sezione «Interazioni».

Pazienti obesi

Gli studi clinici dimostrano che nei pazienti con obesità patologica può essere necessaria una dose di mantenimento di eparina più alta per ottenere un’anticoagulazione sufficiente. Tuttavia, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche specifiche.

Gravidanza

Terapia delle tromboembolie:

Iniezioni sottocutanee due volte al giorno, con o senza bolo endovenoso iniziale. La posologia deve essere aggiustata in funzione del valore di aPTT misurato 6 ore dopo ogni iniezione. Cfr. anche le sezioni «Avvertenze e misure precauzionali», «Gravidanza, allattamento» e «Effetti indesiderati».

Il trattamento deve essere proseguito per almeno 6 settimane dopo il parto (durata totale del trattamento: almeno tre mesi).

Pazienti con resistenza all’eparina:

Cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo o endovenoso.

Heparin-Na B. Braun deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea o endovenosa o mediante infusione endovenosa dopo diluizione con un’idonea soluzione veicolo.

Per le indicazioni sulla diluizione del medicamento prima dell’uso, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Heparin-Na B. Braun non deve essere usato nelle seguenti situazioni:

·Ipersensibilità all’eparina o a uno degli altri componenti del medicamento

·Ipersensibilità nota ai prodotti a base di carne di maiale

·Sanguinamenti in atto

·Trombocitopenia indotta da eparina di tipo II, nota dall’anamnesi del paziente o sospettata sulla base di osservazioni cliniche

·Malattie e danni d’organo associati a diatesi emorragica, come:

–coagulopatie

–trombocitopenia

–gravi malattie del fegato e del pancreas

·Malattie per le quali sussista il sospetto di danni vascolari, ad es.

–sanguinamenti nel tratto gastrointestinale

–ipertensione arteriosa grave e non controllata con pressione arteriosa diastolica superiore a 110 mmHg

–emorragia intracranica

–aneurisma di arteria cerebrale

–retinopatie, emorragie del corpo vitreo

–lesioni o interventi chirurgici oftalmologici

–tubercolosi attiva

–endocardite infettiva

·Aborto imminente

Poiché Heparin-Na B. Braun contiene alcool benzilico, l’uso è controindicato nei neonati, soprattutto nei neonati immaturi.

Avvertenze e misure precauzionali

In generale, la somministrazione di Heparin-Na B. Braun deve essere evitata nelle seguenti situazioni, a meno che il beneficio atteso non superi chiaramente i possibili rischi:

·rischio di sanguinamenti (ad es. se vi è il sospetto di un tumore maligno negli interventi chirurgici maggiori, in particolare del sistema nervoso centrale, in caso di nefro- e urolitiasi)

·abuso cronico di alcool

Uno stretto monitoraggio è necessario in particolare:

·se l’eparina viene somministrata per periodi prolungati durante la gravidanza (cfr. sezioni «Gravidanza, allattamento» e «Effetti indesiderati»)

·nei pazienti anziani, in particolare nelle donne anziane

·nei pazienti in condizioni critiche

·durante il trattamento con medicamenti che influiscono sulla funzionalità piastrinica o sul sistema della coagulazione (cfr. sezione «Interazioni»)

Si raccomanda cautela quando il medicamento viene somministrato a pazienti ipertesi.

L’eparina può sopprimere la secrezione dell’aldosterone nel surrene, con conseguente iperkaliemia. In generale, nei pazienti a rischio di iperkaliemia (ad es. a causa di diabete mellito, di disturbi della funzionalità renale o dell’assunzione di medicamenti che aumentano i livelli sierici di potassio) occorre controllare i livelli sierici di potassio. Cfr. anche la sezione «Interazioni».

Nei pazienti trattati con eparina, l’anestesia neuroassiale è associata ad un aumento del rischio di emorragie spinali e di sviluppo di ematomi spinali, che possono causare una paralisi prolungata o persino permanente. Cfr. anche la sezione «Effetti indesiderati».

Tra l’ultima dose di eparina e l’inserimento dell’ago epidurale/spinale o la rimozione del catetere occorre rispettare un intervallo minimo di 4 ore. Quando l’eparina viene somministrata a dosi terapeutiche è necessaria una normalizzazione dell’aPTT. La somministrazione di eparina può essere riavviata 1 ora dopo l’intervento chirurgico.

Durante il trattamento con eparina si devono evitare le iniezioni intramuscolari a causa del rischio di ematomi.

Se durante il trattamento con eparina si manifestano complicanze tromboemboliche, occorre considerare una trombocitopenia indotta da eparina di tipo II e determinare la conta piastrinica.

I pazienti in terapia eparinica non devono esporsi al rischio di lesioni.

Dopo una somministrazione prolungata può svilupparsi osteoporosi, soprattutto nei pazienti sensibili (ossia negli anziani, in particolare donne in post-menopausa, in gravidanza e in fase di allattamento e nei bambini). Cfr. anche le sezioni, «Gravidanza, allattamento» e «Effetti indesiderati».

L’eparina può causare mestruazioni più abbondanti e prolungate. In caso di emorragie uterine insolitamente abbondanti o acicliche, occorre escludere la presenza di qualsiasi malattia organica che richiede un trattamento specifico mediante un esame ginecologico aggiuntivo.

Il dosaggio terapeutico dell’eparina deve essere monitorato mediante test dell’aPTT calibrato a livello locale, con un intervallo terapeutico raccomandato per l’aPTT di 1,5-2,5.

L’aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno con misurazioni ripetute circa 4 ore dopo ogni aggiustamento della dose.

Prima della somministrazione di eparina occorre determinare il tempo di tromboplastina parziale e il tempo di trombina. Questi valori devono rientrare nell’intervallo normale.

Per individuare l’insorgenza di una trombocitopenia indotta da eparina di tipo II il prima possibile, la conta piastrinica deve essere determinata prima di iniziare il trattamento e nei Giorni 5, 7 e 9. Nei pazienti recentemente esposti ad eparina, la conta piastrinica deve essere determinata anche 12-24 ore dopo l’inizio del trattamento.

L’eparina può influire sul tempo di protrombina; ciò deve essere tenuto in considerazione nella determinazione del dosaggio dei derivati cumarinici.

Durante la terapia con eparina, i risultati delle prove di funzionalità tiroidea possono essere alterati (ad es. valori falsamente elevati di T3 e T4).

L’eparina deve essere usata con cautela in pazienti con ipersensibilità all’eparina a basso peso molecolare.

Test di coagulazione

I risultati dei test di coagulazione possono essere fuorvianti se andexanet alfa e l’eparina vengono somministrati a breve distanza l’uno dall’altra.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Se si somministra eparina a pazienti con insufficienza epatica o renale, è obbligatorio uno stretto monitoraggio comprendente il controllo dello stato della coagulazione. Questo vale anche quando l’eparina viene utilizzata per la profilassi trombotica (terapia «a basse dosi»).

Nei pazienti con insufficienza epatica o renale sussiste il rischio di accumulo di alcool benzilico, con conseguente tossicità da alcool benzilico (acidosi metabolica).

Gravidanza

Se durante la gravidanza si rende necessaria una terapia con eparina, si raccomanda, se disponibile, un’eparina senza conservanti. L’esposizione fetale al conservante alcool benzilico dopo somministrazione del medicamento alla madre non è associata ad esiti avversi noti. Poiché tuttavia l’alcool benzilico può attraversare la barriera placentare, l’eparina con alcool benzilico non deve preferibilmente essere somministrata durante la gravidanza.

La somministrazione di eparina a dosi terapeutiche deve essere interrotta almeno 24 ore prima dell’induzione del parto o prima di un taglio cesareo.

Bambini e adolescenti

L’alcool benzilico può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini piccoli fino ai 3 anni. Cfr. anche le sezioni «Gravidanza, allattamento» e «Effetti indesiderati».

A causa del rischio aumentato di accumulo di alcool benzilico nei bambini piccoli (sotto i 3 anni), questo medicamento non deve generalmente essere somministrato per più di una settimana.

Se si somministra eparina a lattanti o bambini, è obbligatorio uno stretto monitoraggio comprendente il controllo dello stato della coagulazione. Questo vale anche quando l’eparina viene utilizzata per la profilassi trombotica (terapia «a basse dosi»).

Resistenza all’eparina

Alcuni pazienti necessitano di dosi di eparina insolitamente elevate per raggiungere l’intervallo terapeutico target di aPTT (resistenza all’eparina). In alcuni casi, ciò può dipendere da un diverso pattern di risposta al test dell’aPTT. Pertanto, la somministrazione di dosi di eparina più elevate in pazienti con resistenza all’eparina deve avvenire unicamente sulla base di ulteriori misurazioni dei livelli di anti-Xa (intervallo target 0,35-0,7 U.I./ml).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 62,5 mg di alcool benzilico per flaconcino, equivalente a 12,5 mg/ml. Alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

La somministrazione endovenosa di alcool benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome “Gasping”).

Non è nota la minima quantità di alcool benzilico per cui si manifesta la tossicità. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo.

Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se assolutamente necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Questo medicamento contiene al massimo 5 mg di sodio/ml, equivalente allo 0,63% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Altri medicamenti

Potenziamento dell’effetto

Un potenziamento clinicamente significativo dell’effetto dell’eparina, eventualmente con un’aumentata predisposizione al sanguinamento, può essere causato da:

·antiaggreganti piastrinici come acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel e dipiridamolo, antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa

·fibrinolitici

·altri anticoagulanti (ad es. derivati cumarinici, fondaparinux, dabigatran, altre eparine o sostanze simili all’eparina)

·antinfiammatori non steroidei (ad es, ketorolac, diclofenac per via endovenosa)

·penicillina a dosi elevate

·citostatici, eccetto la doxorubicina

·destrani

L’uso concomitante di eparina e trombolitici (quali ad es. alteplasi, streptochinasi) può aumentare il rischio emorragico (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Riduzione dell’effetto

L’effetto dell’eparina può essere ridotto da:

·doxorubicina

·Andexanet alfa: i dati in vitro indicano un’interazione tra il complesso eparina-antitrombina-III (ATIII) e andexanet alfa. L’uso di andexanet alfa prima dell’eparinizzazione deve essere evitato, poiché sono stati riportati casi in cui la somministrazione di andexanet alfa ha determinato una mancata risposta all’eparina.

·nitrati: con l’infusione endovenosa concomitante di nitroglicerina è stata riportata una riduzione dell’attività dell’eparina. Dopo l’interruzione della nitroglicerina può verificarsi un aumento improvviso dell’aPTT. Quando l’eparina viene somministrata durante un’infusione di nitroglicerina sono necessari uno stretto monitoraggio dell’aPTT e un aggiustamento della dose di eparina.

·farmaci basici (ad es. fenotiazina, psicofarmaci triciclici, antistaminici): riduzione reciproca dell’effetto dovuta alla formazione di sali.

Effetto dell’eparina sull’azione di altri medicamenti

I medicamenti che aumentano i livelli sierici di potassio (ad es. aliskiren, ACE-inibitori) possono essere somministrati contemporaneamente all’eparina solo sotto attento monitoraggio. Cfr. anche la sezione «Effetti indesiderati».

È stato dimostrato che l’eparina attiva la lipoproteina lipasi nel plasma. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando l’eparina viene somministrata in associazione ad altri medicamenti noti per essere altamente legati alle proteine ed avere un indice terapeutico ristretto (ad es. glicosidi cardioattivi).

Abuso di nicotina:

La nicotina può aumentare la clearance dell’eparina, contrastandone in parte l’effetto anticoagulante. Cfr. anche la sezione «Posologia/impiego».

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi a donne in gravidanza non mostrano malformazioni o tossicità fetale/neonatale indotte da eparina. Le sperimentazioni animali non hanno fornito evidenze di effetti negativi diretti o indiretti per la salute in relazione alla tossicità per la riproduzione (cfr. sezione «Dati preclinici»). L’eparina non attraversa la barriera placentare.

Durante la gravidanza non è possibile escludere complicanze derivanti dalla patologia di base e/o dal trattamento.

Inoltre, questo medicamento contiene alcool benzilico, che può attraversare la barriera placentare. Data la possibilità di danni al feto causati dall’alcool benzilico (cfr. sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»), il beneficio dell’eparina per la madre deve essere valutato rispetto al potenziale rischio per il feto.

La somministrazione prolungata di eparina può aumentare il rischio di osteoporosi nelle donne in gravidanza (cfr. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

La tendenza alle lesioni cutanee è aumentata nelle donne in gravidanza rispetto a quelle non in gravidanza (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Per l’uso di eparina nell’anestesia peridurale durante il travaglio, cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Per l’aborto imminente, cfr. anche la sezione «Controindicazioni».

Nelle pazienti con sindrome da antifosfolipidi si raccomanda una profilassi con eparina prima del parto.

Allattamento

L’eparina e i suoi metaboliti non sono escreti nel latte materno. Tuttavia, il conservante alcool benzilico contenuto in Heparin-Na B. Braun è probabilmente escreto nel latte materno e può essere assunto dal lattante. Pertanto, si richiede cautela con l’uso di Heparin-Na B. Braun nelle donne in fase di allattamento. Se disponibile, è preferibile utilizzare un’iniezione/infusione di eparina sodica senza conservanti. La somministrazione prolungata di eparina può aumentare il rischio di osteoporosi nelle donne in fase di allattamento (cfr. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sugli animali per valutare gli effetti dell’eparina sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’impiego di macchine

L’eparina non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più comuni sono i sanguinamenti. Nella maggior parte dei casi, questi si manifestano a livello di cute, mucose, lesioni, nel tratto gastrointestinale, nelle vie urinarie e nel tratto genitale, ma possono avere ripercussioni anche su organi quali il cervello e il polmone.

Le indicazioni della frequenza degli effetti collaterali sono basate sulle seguenti categorie:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10 000, <1/1000)

Molto raro (<1/10 000)

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Tutte le reazioni derivate dall’esperienza successiva all’introduzione sul mercato (segnalazioni spontanee e letteratura) si basano esclusivamente su una popolazione di pazienti in gran parte sconosciuta. Non potendo pertanto fornire le incidenze esatte, tali reazioni sono indicate con la categoria di frequenza «non nota».

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia indotta da eparina di tipo I. Lieve trombocitopenia indotta da eparina di tipo I (conta piastrinica 100 000-150 000 per microlitro) all’inizio del trattamento, senza trombosi. La trombocitopenia si manifesta generalmente nei primi 5 giorni di trattamento ed è probabilmente da ricondursi ad un effetto diretto sui trombociti.

Non nota: eosinofilia.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: paralisi permanente o transitoria dovuta a ematomi subaracnoidali o epidurali dopo anestesia neuroassiale. Reazioni tossiche causate dall’alcool benzilico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia transitoria dopo somministrazione prolungata, necrosi cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: osteoporosi (dopo somministrazione prolungata di eparina) (cfr. anche le sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Patologie endocrine

Raro: ipoaldosteronismo con conseguente iperkaliemia e acidosi metabolica, soprattutto in pazienti con compromissione renale e diabete mellito, cfr. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Patologie vascolari

Molto comune: sanguinamenti (cfr. sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Sovradosaggio»). Incidenza di sanguinamenti di un organo o tessuto aumentata in modo dose-dipendente.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazione del tessuto locale in sede di iniezione, come indurimento, arrossamento, alterazione del colore e piccoli ematomi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche di qualsiasi tipo e gravità, con diverse manifestazioni (ad es. orticaria, prurito, dispnea, broncospasmi, abbassamento di pressione arteriosa).

Raro: reazioni allergiche all’alcool benzilico. Grave trombocitopenia anticorpo-mediata indotta da eparina (per la trombocitopenia indotta da eparina di tipo II, cfr. sotto).

Molto raro: shock anafilattico, soprattutto in pazienti sensibilizzati precedentemente trattati con eparina. Insorgenza di trombocitopenia di tipo II con una latenza anche di diverse settimane dopo la fine della somministrazione di eparina.

Non nota: ipersensibilità di tipo IV (ad es. lesioni cutanee, papule e placche eritematose in sede di iniezione), che può manifestarsi con una latenza anche di diversi mesi.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dei valori degli enzimi epatici (aumento delle concentrazioni sieriche di transaminasi (AST, ALT), gamma glutamil transpeptidasi, lattato deidrogenasi e lipasi, che può portare ad un aumento dei livelli degli acidi grassi liberi). Tali reazioni sono comunque reversibili.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: priapismo.

Informazioni su particolari effetti collaterali

Trombocitopenia indotta da eparina di tipo II

Una grave trombocitopenia anticorpo-mediata indotta da eparina (trombocitopenia di tipo II, HIT II), caratterizzata da conte piastriniche significativamente al di sotto i 100 000 per microlitro o da una rapida riduzione a meno del 50 percento del valore iniziale, è accompagnata da trombosi arteriose o venose oppure da embolie, coagulopatia da consumo e da necrosi cutanee in sede di iniezione. L’effetto anticoagulante dell’eparina può essere ridotto.

In pazienti senza un’ipersensibilità all’eparina già in essere, la riduzione della conta piastrinica inizia solitamente da 5 a 14 giorni dopo l’inizio della terapia eparinica. In pazienti che presentano anticorpi diretti contro l’eparina, tale riduzione inizia già dopo poche ore. Più grave è il trauma e maggiore il rilascio di PF4 ad esso associato, maggiore è la probabilità di formazione di anticorpi HIT e di HIT clinica.

La somministrazione di eparina deve essere immediatamente interrotta all’insorgere di trombocitopenia di tipo II. Il trattamento d’emergenza dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. La riesposizione del paziente all’eparina parenterale è assolutamente controindicata.

Pazienti sottoposti a circolazione extracorporea

In linea generale, possono manifestarsi gli stessi collaterali osservati negli altri pazienti. I pazienti emodializzati possono presentare un rischio aumentato di sviluppare razioni anafilattiche o anafilattoidi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sanguinamenti, soprattutto cutanei, delle mucose e da ferite nonché gastrointestinali e urogenitali. Le complicanze emorragiche possono avere ripercussioni anche sugli organi, ad es. cervello e polmone. Un abbassamento della pressione arteriosa, la riduzione del valore di ematocrito o altri sintomi possono essere segno di un sanguinamento occulto.

Trattamento

Sanguinamenti lievi o moderati, non potenzialmente fatali:

Interrompere l’eparina.

Sanguinamenti gravi potenzialmente fatali:

Dopo aver escluso altre cause del sanguinamento, quali la carenza di fattori della coagulazione o la coagulopatia da consumo, somministrare protamina per annullare l’effetto dell’eparina. La protamina deve essere somministrata con grande cautela e soltanto in caso di sanguinamenti potenzialmente fatali, poiché la neutralizzazione completa dell’eparina comporta un aumento del rischio di trombosi. Tenere presente l’emivita sierica e la via di somministrazione dell’eparina.

La protamina è eliminata dalla circolazione sanguigna più rapidamente dell’eparina. L’efficacia della neutralizzazione deve essere controllata tramite misurazioni dell’aPTT.

L’eparina non è dializzabile.

Proprietà/effetti

Codice ATC

B01AB01

Meccanismo d’azione

L’eparina è un mucopolisaccaride polidisperso che si lega all’antitrombina III (AT III) attraverso una specifica sequenza pentasaccaridica (contenente un residuo glucosaminico 3-O solfatato). La formazione di questo complesso aumenta l’attività dell’AT III di circa 1000 volte. Solo circa un terzo della dose di eparina somministrata si lega all’antitrombina III formando un complesso. Questa frazione è responsabile dell’effetto anticoagulante. I restanti due terzi mostrano, a concentrazioni terapeutiche, solo una modesta attività anticoagulante (circa il 15%), ma a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche sia l’eparina ad alta affinità sia quella a bassa affinità catalizzano l’effetto antitrombotico del cofattore eparinico II (HC II).

L’AT III attivata inibisce diverse serin proteasi, delle quali fanno parte anche i fattori della coagulazione XIIa, XIa, Xa, VIIa e IIa. Il fattore VIIa è solo moderatamente sensibile, mentre i fattori IIa (trombina) e Xa sono altamente sensibili all’azione del complesso AT III-eparina. Basse dosi di eparina accelerano prevalentemente l’inattivazione del fattore Xa. Questo spiega l’efficacia dell’eparina a basse dosi nella profilassi delle tromboembolie. L’azione anticoagulante dell’eparina dipende dalla concentrazione dell’antitrombina e del fibrinogeno. Dosi elevate di eparina inattivano la trombina formata in eccesso e prevengono così la formazione di fibrina dal fibrinogeno. L’eparina influisce inoltre sulla funzionalità piastrinica.

Determinate sostanze presenti nei trombociti (fattore piastrinico 4) neutralizzano l’eparina.

È stato dimostrato che l’eparina attiva la lipoproteina lipasi nel plasma (cfr. sezione «Interazioni»).

Effetti sulla formazione ossea

È stato dimostrato che, indipendentemente dalla sua azione anticoagulante, l’eparina sopprime la formazione di osteoblasti e attiva gli osteoclasti.

Bambini e adolescenti

Le concentrazioni plasmatiche di antitrombina alla nascita sono fisiologicamente basse (ca. 0,5 U.I./ml) e non raggiungono i livelli degli adulti prima dei 3 mesi di età. Oltre alla necessità di utilizzare dosi più alte nei bambini, anche i livelli fisiologicamente bassi di antitrombina nei primi mesi di vita possono limitare l’efficacia dell’eparina non frazionata. Lo stesso vale per stati patologici che riducono ulteriormente le concentrazioni plasmatiche di AT (ossia sindrome nefrosica, cirrosi epatica, trattamento con L-asparginasi nella leucemia linfoblastica acuta) e per l’aumento delle concentrazioni plasmatiche delle proteine di fase acuta, che legano l’eparina.

La capacità del plasma di formare trombina nei neonati è sia ritardata sia ridotta rispetto agli adulti ed è simile a quella del plasma degli adulti che ricevono eparina a dosi terapeutiche. La capacità del plasma di formare trombina aumenta con l’età del lattante, ma rimane pur sempre inferiore di circa il 25% rispetto agli adulti durante l’infanzia (cfr. anche la sezione «Posologia/impiego»).

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d’azione».

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

A causa della massa molecolare relativa elevata e della carica di superficie negativa, l’eparina non è assorbita dall’intestino, ma l’assorbimento parenterale (e.v. o s.c.) è comunque possibile.

Per la biodisponibilità dopo somministrazione parenterale, cfr. «Distribuzione».

Distribuzione

L’eparina è altamente legata alle proteine plasmatiche (LDL, globuline, in particolare antitrombina e fibrinogeno). Pertanto, il volume di distribuzione è generalmente limitato dal volume plasmatico. Ciò vale anche per gli adulti emodializzati, per i quali è stato misurato un volume di distribuzione di ca. 0,07 l/kg.

Biodisponibilità

Quando somministrata per iniezione endovenosa, l’effetto di eparina subentra immediatamente dopo la somministrazione.

Dopo somministrazione sottocutanea, l’eparina mostra una cinetica non lineare dovuta a una combinazione di meccanismi di saturazione e non saturazione nella clearance. A basse concentrazioni, questo effetto riduce quindi la frazione di eparina non legata, oltre che l’azione anticoagulante dell’eparina. Inoltre, il legame di eparina al fattore di Von Willebrand inibisce la funzionalità piastrinica. La biodisponibilità dell’eparina somministrata per via sottocutanea è dose-dipendente. La biodisponibilità dell’attività anti-fattore Xa aumenta con la dose somministrata e varia dal 30% a dosi basse al 100% a dosi elevate. Pertanto, l’insorgenza d’azione dell’eparina dopo somministrazione sottocutanea è ritardata (circa 0,5-1 ora dopo la somministrazione).

Quando è necessario un effetto anticoagulante immediato, la dose iniziale sottocutanea deve essere somministrata insieme ad un’iniezione endovenosa in bolo.

Metabolismo

Dopo somministrazione parenterale, l’eparina è eliminata dal sangue attraverso una combinazione di un meccanismo di ordine zero rapidamente saturabile e un meccanismo di primo ordine, significativamente più lento, mediante una fase saturabile. La fase saturabile della clearance dell’eparina include il legame al sistema reticolo-endoteliale (ad es. recettori cellulari endoteliali, macrofagi), dove viene internalizzata e depolimerizzata, per poi essere degradata nel fegato dalle eparinasi ed escreta con le urine, prevalentemente in forma di eparina depolimerizzata inattivata. L’eparina è escreta sia per filtrazione glomerulare sia per secrezione tubulare.

L’emivita interindividuale è di circa 1-2 ore e dipende dalla dose effettivamente somministrata, dalla funzionalità epatica e renale e da eventuali malattie concomitanti.

Eliminazione

Cfr. sezione «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati.

Dati preclinici

I dati preclinici su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità riproduttiva e dello sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Negli studi sugli animali sono stati osservati solo gli effetti già descritti per l’essere umano nella sezione «Effetti indesiderati», come osteoporosi e sanguinamenti.

Non sono stati effettuati studi sul potenziale cancerogeno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

L’eparina forma sali con farmaci alcalini (antidepressivi triciclici, antistaminici o chinino) che provocano un’attenuazione reciproca degli effetti indotti dalle sostanze.

L’eparina è incompatibile con molti preparati iniettabili, ad es. alcuni antibiotici, analgesici oppioidi e antistaminici.

Heparin-Na B. Braun può essere miscelato solo con le seguenti soluzioni per infusione endovenosa:

●Soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml

●Soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml

●Soluzione per infusione di glucosio 100 mg/ml

●Soluzione Ringer per infusione

Influenza su metodi diagnostici

L’eparina può alterare i risultati di numerosi esami di laboratorio, ad es. la velocità di eritrosedimentazione e le prove di resistenza osmotica eritrocitaria e di fissazione del complemento.

Heparin-Na B. Braun può simulare bassi valori di colesterolo nel siero.

Le transaminasi sieriche (SGOT, SGPT, γ-GT) e la lipasi sierica possono risultare patologicamente alterate durante la somministrazione di eparina-Na.

Nei pazienti trattati con eparina si possono osservare valori eccessivi di T3 e T4.

Con la somministrazione di eparina-Na, i valori glicemici possono essere aumentati fino a 30 mg/100 ml.

Il test della bromosulfonftaleina non deve essere eseguito immediatamente dopo la somministrazione di eparina-Na, poiché i risultati potrebbero portare a conclusioni errate sulla funzionalità epatica.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sull’etichetta o sulla confezione esterna.

Dopo apertura del contenitore

Dopo il primo prelievo, il flaconcino può essere conservato per un massimo di 14 giorni, a condizione che il prelievo sia stato effettuato in condizioni asettiche rigorose. La data del primo prelievo deve essere annotata sull’etichetta.

Dopo diluizione secondo le istruzioni

Le soluzioni diluite con le soluzioni indicate nella sezione «Incompatibilità» sono chimicamente e fisicamente stabili per 48 ore a temperatura ambiente.

Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni diluite dovrebbero essere utilizzate immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25° C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nessun requisito particolare per lo smaltimento.

Non somministrare se la soluzione mostra segni di deterioramento quali torbidità, precipitati o alterazioni di colore o se il contenitore è danneggiato.

Numero di omologazione

46613 (Swissmedic)

Confezioni

10 flaconcini da 5 ml (B)

Titolare dell’omologazione

B. Braun Medical AG, Sempach

Stato dell’informazione

Giugno 2026