Vesanoid^®

Composizione

Principi attivi

Tretinoina

Sostanze ausiliarie

Cera gialla, olio di semi di soia* (107,92 mg per capsula molle), olio di semi di soia idrogenato* (7,68 mg per capsula molle), olio di semi di soia parzialmente idrogenato* (30,72 mg per capsula molle)

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo 85 per cento, amido idrolizzato, sorbitolo (E420) (1,93 – 2,94 mg per capsula molle), mannitolo (E421), titanio diossido (E171), ferro ossido giallo e rosso (E172).

* da soia geneticamente modificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

10 mg di tretinoina per capsula molle

Indicazioni/possibilità d’impiego

Vesanoid è utilizzato per l’induzione della remissione nella leucemia acuta promielocitica (APL; classificazione FAB AML-M3). Possono essere trattati con tretinoina sia i pazienti non pre-trattati, sia i pazienti con recidiva durante il trattamento con la chemioterapia standard (antraciclina e citarabina o terapia corrispondente) o i pazienti che non rispondono alla chemioterapia. Esistono dati che indicano che la combinazione di chemioterapia e tretinoina può aumentare la durata di sopravvivenza e ridurre il rischio di recidiva rispetto alla sola chemioterapia. La terapia di mantenimento è ancora in sperimentazione, ma nei pazienti che hanno ricevuto una terapia di mantenimento con tretinoina in monoterapia, è stata osservata una risposta diminuita alla tretinoina.

Posologia/impiego

Per la posologia e l'uso di Vesanoid, seguire inoltre le linee guida vigenti basate sul consenso.

Posologia abituale

Adulti

Si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m² di superficie corporea, suddivisa in due dosi uguali. Una dose per adulti corrisponde a circa 8 capsule molli per paziente al giorno (una capsula contiene 10 mg di tretinoina).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Le informazioni relative alla sicurezza e all’efficacia sull’uso di tretinoina nei bambini sono limitate. Per i bambini si applica lo stesso regime di trattamento degli adulti. La dose pediatrica ottimale di tretinoina non è stata ancora stabilita. Per ridurre la tossicità correlata a tretinoina, la dose giornaliera somministrata ai bambini può essere ridotta a 25 mg/m². La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per i bambini con sintomi di tossicità, come p.es. la cefalea intrattabile.

Pazienti ad alto rischio

Per i pazienti ad alto rischio di recidiva della malattia, in accordo al punteggio Sanz, un’opzione di trattamento è la tripla combinazione di tretinoina, triossido di arsenico e chemioterapia (antracicline) per l’induzione, seguita da consolidamento con tretinoina e triossido di arsenico.

Pazienti con iperleucocitosi

I pazienti con iperleucocitosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») possono ricevere chemioterapia addizionale sin dall’inizio del trattamento di induzione.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Data la carenza di informazioni sui pazienti con insufficienza epatica e/o renale, la dose dovrà essere diminuita a 25 mg/m² come misura precauzionale.

Ritardo, modifica e ripresa del trattamento

Nei casi di grave sindrome da differenziazione (DS, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Il trattamento con tretinoina deve essere sospeso durante il periodo sintomatico acuto iniziale, per poi essere ripreso alla risoluzione dei sintomi.

Se si presenta ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina.

Modo e durata dell’utilizzo

Il trattamento deve essere continuato per un periodo di tempo compreso fra 30 e 90 giorni, fino al raggiungimento della remissione completa. Raggiunta la remissione, deve essere avviata subito una chemioterapia di consolidamento a base di antracicline e citarabina, per esempio con tre cicli, a intervalli di 5-6 settimane.

Si raccomanda di assumere Vesanoid durante o immediatamente dopo i pasti.

Controindicazioni

Vesanoid è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla tretinoina o a qualsiasi degli altri componenti del medicamento, ad altri retinoidi, alla soia o alle arachidi.

La tretinoina è teratogena ed è pertanto controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (cfr. «Gravidanza/Allattamento»).

L’impiego della tretinoina è controindicato in combinazione con le tetracicline, con i monopreparati progestinici a basso dosaggio per la contraccezione, retinoidi e con la vitamina A (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

La tretinoina deve essere somministrata ai pazienti con APL solo sotto costante controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie emato-oncologiche.

Nei pazienti con leucemia acuta promielocitica sono indicate misure di supporto durante la terapia con tretinoina, per esempio profilassi antiemorragica e trattamento immediato di infezioni. Il profilo ematologico, il profilo della coagulazione, i valori epatici e i livelli di colesterolo e trigliceridi di questi pazienti devono essere monitorati frequentemente.

Le misure di supporto per contrastare la coagulopatia associata a APL includono la somministrazione di trasfusioni di piastrine per mantenere la conta delle piastrine > 30-50 x 10⁹/L e di plasma fresco congelato o fibrinogeno per mantenere il livello di fibrinogeno > 100-150 mg/dL. Questi valori devono essere monitorati giornalmente e la terapia di supporto deve essere mantenuta durante l’intera fase di induzione fino alla scomparsa di segni di coagulopatia clinici e di laboratorio.

Sindrome da differenziazione (precedentemente nota come sindrome da acido retinoico)

Una cosiddetta «sindrome da differenziazione» (DS) è stata osservata in molti pazienti con APL trattati con tretinoina (fino al 26 % in alcuni studi clinici) e può essere fatale. La DS è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema periferico, aumento di peso corporeo e può portare a insufficienza polmonare, insufficienza epatica, renale e multiorgano. Se non trattata, questa sindrome può avere esito fatale. L’identificazione precoce e il trattamento tempestivo della DS sono pertanto di primaria importanza. La DS è frequentemente associata a iperleucocitosi (cfr. «Iperleucocitosi»).

Un aumentato indice di massa corporea (IMC) è stato identificato come fattore predittivo per la DS. Pertanto i pazienti con aumentato IMC devono essere attentamente monitorati durante la terapia, specialmente per la funzione respiratoria, la diuresi e i livelli di creatinina.

In caso di insorgenza di sintomi della DS, deve essere avviato immediatamente un trattamento con desametasone (10 mg ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni o fino a scomparsa dei sintomi).

In presenza di una DS grave, occorre prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con tretinoina.

Iperleucocitosi

Nel corso degli studi clinici è stata frequentemente osservata (nel 75 % dei casi) una iperleucocitosi, talvolta associata alla DS (cfr. «Sindrome da differenziazione»).

I pazienti con iperleucocitosi devono essere trattati con chemioterapia a base di antracicline a dose massima. Si raccomanda un trattamento immediato per i pazienti con una conta leucocitaria ≥ 5 × 10⁹/L alla diagnosi o in un momento qualsiasi della terapia.

Pseudotumor cerebri

La tretinoina può causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri. Lo pseudotumor cerebri è un’ipertensione intracranica benigna con edema cerebrale e assenza di tumore, clinicamente caratterizzata da mal di testa, papilloedema, diplopia, e possibile alterato stato di coscienza.

L’uso concomitante di altri agenti noti per causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri può aumentare il rischio di questa condizione (cfr. «Interazioni»).

Se si manifesta ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri, si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina in aggiunta alla somministrazione di diuretici (acetazolamide), corticosteroidi e/o analgesici.

Popolazione pediatrica

Lo pseudotumor cerebri (cfr. «Effetti indesiderati») ha una maggiore incidenza nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. I dati ottenuti da studi clinici mostrano una minore incidenza di pseudotumor cerebri con l’uso di una dose più bassa di tretinoina, senza compromettere l’esito dei risultati. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose a 25 mg/m² per i bambini con sintomi di tossicità, come p.es. il mal di testa intrattabile (cfr. «Posologia/impiego»).

Prolungamento del QTc

È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc in associazione al trattamento con tretinoina e triossido di arsenico. Tale fenomeno potrebbe portare all’insorgenza di aritmie «torsione di punta» potenzialmente pericolose per la vita. Per l’identificazione del prolungamento del Qtc si raccomanda un monitoraggio ECG prima e in corso di terapia, specialmente in pazienti che presentano fattori di rischio.

Epatotossicità

L’epatotossicità aumenta con l’uso combinato di tretinoina e triossido di arsenico. L’elevata epatotossicità si è manifestata prevalentemente durante la prima fase di terapia (induzione) ed era principalmente caratterizzata da un aumento delle transaminasi. I danni epatici osservati sono risultati reversibili con la sospensione di triossido di arsenico e/o tretinoina.

Disturbi psichiatrici

Depressione, peggioramento della depressione, ansia e sbalzi d’umore sono stati riportati in pazienti trattati con retinoidi per via sistemica (ivi inclusa tretinoina). Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con una storia di depressione. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi della depressione e indirizzati ad un trattamento appropriato, se necessario. Può essere utile avvisare la famiglia o gli amici allo scopo di identificare un deterioramento della salute mentale.

Altro

Casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila acuta febbrile) hanno risposto in modo ottimale al trattamento con corticosteroidi.

Durante il primo mese di terapia sussiste il rischio di trombosi (sia venosa sia arteriosa) che si può verificare a carico di qualsiasi organo (cfr. «Effetti indesiderati»). Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando la tretinoina viene somministrata a pazienti in associazione ad agenti antifibrinolitici, quali acido tranexamico, acido aminocaproico o aprotinina, poiché sono stati segnalati casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale (cfr. «Interazioni»).

A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia, il paziente deve essere monitorato per i sintomi dell'ipercalcemia e devono essere controllati i livelli sierici di calcio.

Trattamento per donne in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»)

La tretinoina è un retinoide e sono stati osservati effetti teratogeni nell’uomo se esposto a medicamenti retinoidi. Di conseguenza, la terapia con tretinoina deve essere iniziata in donne in età fertile solo se queste pazienti sono informate in merito ai rischi associati a una gravidanza instauratasi durante il trattamento con tretinoina. La paziente deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile e devono essere effettuati test di gravidanza prima del trattamento e ad intervalli di un mese durante la terapia.

I preparati progestinici in micro-dosi (minipillola) sono un metodo di contraccezione inadeguato durante il trattamento con tretinoina (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Vesanoid contiene soia. Se è allergico alle arachidi o alla soia, non usi questo medicamento.

Vesanoid contiene 1,93 – 2,94 mg di sorbitolo (E420) per capsula molle. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Interazioni

Le seguenti combinazioni sono controindicate (cfr. «Controindicazioni»):

Monopreparati progestinici orali a basso dosaggio per la contraccezione

La tretinoina riduce l'effetto contraccettivo dei progestinici.

Tetracicline

Il trattamento con retinoidi per via sistemica può causare un aumento della pressione intracranica (pseudotumor cerebri). Poiché anche le tetracicline possono aumentare la pressione intracranica, i pazienti non devono essere trattati in concomitanza con tretinoina e tetracicline.

Vitamina A

Come altri retinoidi, la tretinoina non deve essere somministrata in combinazione con la vitamina A, poiché i sintomi dell'ipervitaminosi A potrebbero peggiorare.

Altri retinoidi

Rischio di ipervitaminosi A.

Interazioni farmacocinetiche

La tretinoina viene metabolizzata a livello epatico nel sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), tra cui CYP3A4, CYP2C8 e CYP26A1. Specifici inibitori (p.es. ketoconazolo, cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem e ciclosporina) o induttori (p.es. rifampicina, glucocorticoidi, fenobarbital e pentobarbital) degli enzimi P450 possono alterare la farmacocinetica della tretinoina.

Al contrario, la tretinoina può inibire il metabolismo ossidativo di farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C8 (ciò riguarda per esempio il tasso di idrossilazione del taxolo). La tretinoina non inibisce sostanzialmente l’isoenzima CYP3A4, coinvolto nel metabolismo ossidativo di numerosi farmaci.

L'esperienza post-commercializzazione dimostra che l'uso concomitante di agenti antimicotici di tipo imidazolo e triazolo (p.es. fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo), in particolare se somministrati per via orale, può aumentare la tossicità della tretinoina (p.es. pseudotumor cerebri, ipercalcemia). Ciò sembra essere dovuto a un'interazione farmacocinetica che interessa principalmente il CYP3A4. È richiesta particolare prudenza in caso di terapia combinata di tali agenti con la tretinoina somministrata per via orale (come Vesanoid^®). Anche la combinazione con altri potenti inibitori del CYP3A4 (inibitori delle proteasi o macrolidi, come la claritromicina) potrebbe aumentare la tossicità. Se necessario, si deve considerare una riduzione della dose di tretinoina.

Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra tretinoina e daunorubicina, idarubicina e citarabina.

Interazioni farmacodinamiche

Agenti antifibrinolitici quali acido tranexamico, acido aminocaproico o aprotinina: casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale sono stati riportati raramente in pazienti trattati con tretinoina impiegata in associazione con agenti antifibrinolitici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre pertanto cautela in caso di somministrazione concomitante di tretinoina e tali agenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Tutte le misure qui di seguito indicate devono essere ponderate in considerazione del grado di gravità della malattia e dell’urgenza del trattamento.

Gravidanza

Allattamento

L’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio della terapia con tretinoina (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Vesanoid ha un effetto moderato sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari, in quanto durante l'assunzione possono verificarsi effetti collaterali come forte mal di testa, vertigini o disturbi visivi.

Effetti indesiderati

La decisione di interrompere o proseguire il trattamento deve basarsi sulla valutazione del beneficio della terapia rispetto alla gravità degli effetti collaterali.

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con le dosi giornaliere raccomandate di tretinoina, gli effetti indesiderati più comuni sono sovrapponibili ai sintomi della ipervitaminosi A.

Nel corso degli studi clinici, si è osservata spesso (nel 75 % dei casi) iperleucocitosi, che può essere accompagnata dalla cosiddetta sindrome da differenziazione (DS). La DS è stata rilevata in molti pazienti affetti da APL (fino al 26 % in alcuni studi clinici) trattati con tretinoina. La DS è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e multiorgano. Se non trattata, questa sindrome può avere esito fatale.

Come tutti i medicamenti, Vesanoid può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1000), molto raro (<1/10’000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota*: trombocitosi, basofilia con o senza produzione sintomatica di istamina (nei pazienti con differenziazione dei basofili)

Disturbi del sistema immunitario

Non nota*: vasculite, che interessa prevalentemente la cute

Disturbi psichiatrici

Molto comune: stato confusionale, ansia, depressione, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, aumento della pressione intracranica/pseudotumor cerebri (prevalentemente nei bambini), vertigini, parestesie

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi visivi, secchezza della congiuntiva

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune: disturbi dell’udito

Patologie cardiache

Molto comune: aritmie cardiache, rash, edemi

Non nota*: eventi trombotici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, infarto renale, miocardite, pericardite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: secchezza nasale con o senza sintomi infiammatori, affanno, insufficienza respiratoria, versamento pleurico, sindrome pseudo-asmatica

Patologie gastrointestinali

Molto comune: secchezza delle fauci, nausea, vomito, dolori addominali, costipazione, diarrea, perdita dell’appetito, pancreatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: cheilite, secchezza, eritema ed esantema, prurito, sudorazione, alopecia

Non nota*: sindrome di Sweet, eritema nodoso

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore osseo, dolore toracico

Non nota*: miosite

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota*: ulcerazione genitale

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre, brividi, malessere

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei livelli sierici di trigliceridi, del colesterolo, delle transaminasi (ALAT, ASAT) e della creatinina

Non nota*: ipercalcemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

* casi osservati dopo l'introduzione sul mercato

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

La sindrome da differenziazione (DS, precedentemente nota come sindrome da acido retinoico) può essere fatale ed è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, versamento pleurico e pericardico, ipotensione, edema, aumento di peso, insufficienza epatica, renale e multiorgano. La sindrome da differenziazione è frequentemente associata a iperleucocitosi. Per la prevenzione e il trattamento della sindrome da differenziazione, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

La leucocitosi/iperleucocitosi sono effetti indesiderati comuni associati alla terapia con tretinoina della APL e possono essere accompagnati da DS. Tuttavia, la maggior parte dei casi di leucocitosi/iperleucocitosi non è associata a DS.

Popolazione pediatrica

Le informazioni relative alla sicurezza dell’impiego della tretinoina nei bambini e negli adolescenti sono limitate. Sono stati riportati alcuni casi di aumento dell’intensità degli effetti collaterali rispetto agli adulti, in particolare è stata osservata una maggiore frequenza di pseudotumori cerebrali. L'incidenza di questo fenomeno diminuisce con l'uso di una dose inferiore di tretinoina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di posologia eccessiva di tretinoina, possono insorgere segni reversibili di ipervitaminosi A (cefalea, nausea, vomito, sintomi mucocutanei). In caso di posologia eccessiva non è noto un trattamento specifico; tuttavia, è necessario che il paziente venga trattato in un reparto di ematologia.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XF01

Meccanismo d’azione

Secondo la classificazione FAB (Franco-Americana-Britannica) delle malattie ematologiche, la leucemia acuta promielocitica (APL) è classificata come forma M3 e M3v di leucemia mieloide acuta (AML).

Il meccanismo d’azione della tretinoina nella leucemia acuta promielocitica (APL) non è del tutto noto. Esso è probabilmente basato su un legame modificato della tretinoina con il recettore nucleare per l’acido retinoico RAR-α, quando esso è modificato dalla fusione con la proteina denominata PML.

Dosi farmacologiche di tretinoina inducono la degradazione proteolitica della proteina chimerica PML/RARa, segno caratteristico di APL. Analisi del transcrittoma suggeriscono che la tretinoina può liberare PML/RARa dai promotori, in modo da ripristinare la funzione RARa mutata e sbloccare la differenziazione.

Farmacodinamica

La tretinoina è un metabolita naturale del retinolo e appartiene alla classe dei retinoidi che comprende composti analoghi di origine naturale e sintetica. In linee cellulari ematopoietiche trasformate, tra cui linee cellulari della leucemia mieloide umana, la tretinoina ha dimostrato in vitro un’induzione della differenziazione e un’inibizione della proliferazione cellulare.

Efficacia clinica

Poiché l’APL è una patologia rara, i dati clinici sono limitati. Vesanoid è stato sperimentato in quattro studi in aperto, non controllati, in 140 pazienti affetti da APL: in tre studi condotti da sperimentatori individuali nonché in uno studio organizzato dal National Cancer Institute (NCI) con la partecipazione di 56 medici per il trattamento di casi eccezionali. La percentuale dei casi in cui si è ottenuta una remissione totale (CR) si è attestata complessivamente al 62-90 % negli studi condotti da sperimentatori individuali, mentre la quota di risposta nello studio con casi eccezionali era inferiore (47 %). Le due motivazioni principali per questa percentuale di risposta inferiore erano l’elevata percentuale di casi di morte precoce in questo gruppo di pazienti gravemente malati e una notevole percentuale di pazienti che non hanno risposto alla terapia con tretinoina. Secondo un’analisi della sopravvivenza, la durata (mediana) fino alla CR era di 41-69 giorni (massimo 109 giorni) e l’84 % dei pazienti rispondenti ha raggiunto la CR dopo 90 giorni.

Popolazione pediatrica

Nei bambini, il trattamento con tretinoina in associazione con la chemioterapia offre risultati comparabili a quelli ottenuti con gli adulti. Ad esempio, nello studio APL93 sono stati confrontati i dati di 576 pazienti con 31 bambini di nuova diagnosi (5 %) con i dati provenienti da adulti e non è stata riscontrata alcuna differenza tra adulti e bambini in termini di tasso di remissione completa, tasso di recidiva a 5 anni, sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale, ma è stata osservata una sopravvivenza migliore nei bambini dopo aggiustamento della conta dei globuli bianchi e l'incidenza della variante microgranulare M3 di APL.

Pazienti anziani

La diagnosi di APL è meno frequente nei pazienti anziani (con più di 60 anni). I tassi di risposta e di sopravvivenza sono inferiori in questa fascia di età a causa di una maggiore incidenza di morti premature e morti in remissione quando si segue il trattamento convenzionale con tretinoina e chemioterapia. Il più alto tasso di morti premature in questa coorte è dovuto ad una maggiore comorbidità rispetto ai pazienti più giovani. Sono disponibili solo dati limitati riguardo all'uso di tretinoina in combinazione con triossido di arsenico nella popolazione anziana.

Farmacocinetica

La tretinoina è un metabolita endogeno della vitamina A ed è normalmente presente nel plasma.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, la tretinoina viene ben assorbita e le concentrazioni massime plasmatiche nei soggetti sani vengono raggiunte dopo tre ore. Esistono notevoli variazioni inter- ed intra-paziente di assorbimento della tretinoina. L’influenza del cibo sulla biodisponibilità della tretinoina non è stata studiata. È comunque noto che la biodisponibilità delle sostanze della classe dei retinoidi aumenta con l’assunzione contemporanea del cibo.

Distribuzione

Nel plasma, la tretinoina è legata in gran parte alle proteine plasmatiche. Non sono stati osservati depositi in seguito a somministrazioni di dosi multiple e la tretinoina non si accumula nei tessuti corporei.

Metabolismo

Durante la somministrazione continua del farmaco si può verificare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica e una clearance aumentata, dovuta possibilmente ad un’induzione del citocromo P-450.

La tretinoina è metabolizzata da parte del CYP26A1 oltre che dal CYP2C8 e CYP3A4. I composti che inibiscono il CYP26A1, come p.es. il ketoconazolo, potrebbero determinare un aumento dell’esposizione alla tretinoina. Mancano ancora le prove cliniche sul relativo coinvolgimento di questo enzima nel metabolismo generale della tretinoina.

Eliminazione

L’eliminazione avviene principalmente (al 60 %) attraverso i reni sotto forma di metaboliti, mentre il 30 % viene escreto nelle feci. L’emivita media è di 0,7 ore. Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg, la concentrazione plasmatica torna dopo 7-12 ore ai valori endogeni.

La tretinoina è isomerizzata ad acido 13-cis retinoico e ossidata a 4-oxo metaboliti. Questi metaboliti hanno un’emivita maggiore della tretinoina e possono mostrare accumulo.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Non vi sono studi relativi alla necessità di un aggiustamento della posologia nei pazienti affetti da disfunzione renale o epatica. Per precauzione è opportuno ridurre la dose a 25 mg/m²/die (cfr. «Posologia/impiego»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non vi sono studi relativi alla necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

La somministrazione orale di tretinoina agli animali ha evidenziato una tossicità acuta molto bassa.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi tossicologici per somministrazione ripetuta, nel ratto sono stati osservati una dissoluzione dose-dipendente della matrice ossea, nefrotossicità, degenerazione testicolare e diminuzione della conta eritrocitaria. Nel cane sono stati principalmente riscontrati disturbi della spermatogenesi e atrofia testicolare.

Genotossicità

Non si sono riscontrati effetti mutageni.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla riproduzione con tretinoina in varie specie (tra cui topo, ratto, macaco, coniglio) hanno mostrato effetti embriotossici (aborti) e malformazioni. Gli effetti erano dipendenti dalla dose e in parte dalla durata del trattamento e si sono manifestati in alcune specie già dopo una singola dose. Gli effetti teratogeni osservati comprendono palatoschisi, spina bifida e anomalie ossee.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare. Tenere ben chiuso il flacone per proteggere il contenuto dall’umidità. Conservare il flacone nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Numero dell’omologazione

52775 (Swissmedic)

Confezioni

1 flacone con 100 capsule molli [A]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Ottobre 2023