Azyter^®, collirio in contenitore monodose

Théa PHARMA SA

L’efficacia e la sicurezza di Azyter, collirio in contenitore monodose sono state verificate da Swissmedic solo sommariamente. L’omologazione di Azyter, collirio in contenitore monodose si basa su Azyter con stato dell’informazione dell'aprile 2019, che contiene lo stesso principio attivo ed è omologato in Francia.

Composizione

Principi attivi

Azithromycinum dihydricum (corresp. Azithromycinum).

Sostanze ausiliarie

Triglycerida saturata media.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Collirio in contenitore monodose.

1 g di soluzione (45 gocce) contiene 15 mg di azitromicina diidrato, equivalenti a 14,3 mg di azitromicina.

Un contenitore monodose con 250 mg di soluzione contiene 3,575 mg di azitromicina. 1 goccia di soluzione contiene 0,315 mg di azitromicina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Azyter collirio in contenitore monodose è indicato per il trattamento antibatterico locale curativo delle congiuntiviti causate da ceppi sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

·congiuntivite batterica purulenta nei bambini (dalla nascita fino all'età di 17 anni) e negli adulti,

·congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis nei bambini (dalla nascita fino all'età di 17 anni) e negli adulti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Uso nei neonati»).

Tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni per la prevenzione di un aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti:

Instillare 1 goccia nel fornice congiuntivale 2 volte al giorno, mattina e sera, per 3 giorni.

Non è necessario prolungare il trattamento oltre i 3 giorni.

L'aderenza al regime posologico è importante per il successo del trattamento.

Pazienti anziani:

Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti:

Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Per uso oftalmico.

Il paziente deve essere istruito a:

·lavarsi accuratamente le mani prima e dopo l'uso,

·evitare di toccare l'occhio o le palpebre con l'estremità del contenitore monodose,

·eliminare il contenitore monodose dopo l'uso e non conservarlo per un uso successivo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a un altro macrolide o ad uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Il collirio non deve essere iniettato o ingerito.

Il collirio non deve essere iniettato per via peri- o intraoculare.

In caso di reazione allergica, la terapia deve essere interrotta.

Il paziente deve essere informato che non è necessario continuare a utilizzare il collirio dopo i 3 giorni di trattamento, anche se permangono segni residui di congiuntivite batterica.

Un miglioramento dei sintomi avviene generalmente entro 3 giorni. Se non vi sono segni di miglioramento dopo 3 giorni, la diagnosi deve essere riconsiderata.

I pazienti affetti da congiuntivite batterica non devono utilizzare le lenti a contatto.

Con l'uso sistemico di azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, che possono portare a insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con l'uso oftalmico, questo rischio non è rilevante, poiché l'esposizione sistemica al principio attivo è trascurabile (cfr. «Farmacocinetica»).

Reazioni di ipersensibilità

Come con l'eritromicina e altri antibiotici macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche serie, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni all'azitromicina sono state ricorrenti e hanno richiesto un periodo più lungo di osservazione e trattamento. Se si verifica una reazione allergica, il medicamento deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia appropriata.

Il medico curante deve ricordare che i sintomi allergici possono ripresentarsi quando la terapia sintomatica viene interrotta.

Bambini e adolescenti

Per il trattamento della congiuntivite tracomatosa non sono stati condotti studi comparativi sulla sicurezza e l'efficacia con Azyter 15 mg/g collirio in bambini al di sotto di 1 anno di età, ma non sono noti problemi di sicurezza o differenze nel decorso della malattia che ne escludano l'uso nei bambini al di sotto di 1 anno di età per tale indicazione, tenendo in considerazione l'esperienza clinica nel trattamento della congiuntivite tracomatosa in bambini al di sopra di 1 anno di età e l'esperienza con Azyter nel trattamento della congiuntivite purulenta batterica in bambini a partire dalla nascita.

Uso nei neonati

Sulla base delle direttive internazionali sulle malattie dell'occhio e del tratto genitale che possono essere trasmesse ai neonati, la congiuntivite non-tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis e la congiuntivite da Neisseria gonorrhoeae richiedono una terapia sistemica.

Nei neonati e nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età, un'infezione sistemica (ad es. polmonite, batteriemia) dovuta a Chlamydia trachomatis può accompagnarsi alla congiuntivite. In caso di forte sospetto è richiesto un trattamento sistemico.

Questa terapia non deve essere usata come trattamento profilattico della congiuntivite batterica nei neonati.

Interazioni

Con Azyter non sono stati condotti studi d'interazione specifici.

In considerazione dell'assenza di concentrazioni rilevabili di azitromicina nel plasma dopo l'instillazione di Azyter nell'occhio (cfr. «Farmacocinetica»), nessuna delle interazioni con altri medicamenti, descritte per l'azitromicina somministrata per via orale, è attesa con l'uso del collirio.

In caso di trattamento concomitante con un altro collirio, si devono attendere 15 minuti tra un'instillazione e l'altra. Azyter deve essere instillato per ultimo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non si prevede alcun effetto sulla gravidanza, poiché l'esposizione sistemica al principio attivo è trascurabile.

Azyter può essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Dati limitati indicano che l'azitromicina è escreta nel latte materno. Tuttavia, considerando il basso dosaggio e la bassa disponibilità sistemica, la dose assunta dal neonato è trascurabile. Di conseguenza, l'allattamento è consentito durante la terapia.

Fertilità

I dati ottenuti in studi su animali non suggeriscono alcun effetto del trattamento con azitromicina sulla fertilità maschile e femminile. Non sono disponibili dati negli esseri umani. Tuttavia, non si prevede alcun effetto sulla fertilità, poiché l'esposizione sistemica all'azitromicina è trascurabile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

La visione può essere temporaneamente offuscata dopo l'uso. In tal caso, il paziente deve essere avvisato di non guidare e non utilizzare macchine fino alla normale ripresa della vista.

Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici o dopo l'immissione in commercio:

La frequenza è riportata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: angioedema*, ipersensibilità

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi oculari (prurito, bruciore, dolore pungente) dopo l'instillazione del collirio.

Comune: visione offuscata, sensazione di occhio appiccicoso, sensazione di corpo estraneo nell'occhio dopo l'instillazione del collirio.

Non comune: congiuntivite*, congiuntivite allergica*, cheratite*, eczema palpebrale*, edema palpebrale*, allergia oculare*, iperemia congiuntivale, aumento della lacrimazione dopo l'instillazione del collirio, eritema palpebrale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): necrolisi epidermica tossica^$, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici^$, sindrome di Stevens-Johnson^$, dermatite esfoliativa^$, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)^$.

* L'effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici con Azyter. L'inclusione dell'effetto indesiderato è basata su dati raccolti dopo l'omologazione. La frequenza è stata assegnata basandosi sul rapporto 3/x, dove x rappresenta la somma totale dei campioni delle principali sperimentazioni cliniche sul campo e degli studi, che è stata pari a 3/879; quindi la frequenza è classificabile come «non comune».

^$ per estrapolazione dell'uso sistemico

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici condotti in bambini e adolescenti, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello degli adulti e non sono stati individuati nuovi effetti indesiderati. Il profilo di sicurezza era simile anche nei differenti sottogruppi di bambini e adolescenti (cfr. «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La quantità di azitromicina contenuta in un contenitore monodose, sufficiente per trattare entrambi gli occhi, è troppo piccola per indurre effetti indesiderati dopo somministrazione accidentale per via endovenosa o orale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01AA26

Categoria farmacoterapeutica: antibiotici

Meccanismo d'azione

L'azitromicina è un antibiotico macrolide di 2^a generazione appartenente al gruppo degli azalidi.

Inibisce la sintesi delle proteine batteriche legandosi alla subunità ribosomiale 50S e impedendo la traslocazione peptidica.

Farmacodinamica

Meccanismi di resistenza

La resistenza di diverse specie batteriche ai macrolidi si basa generalmente su tre meccanismi: modificazione del sito bersaglio, modificazione dell'antibiotico o modificazione del meccanismo di trasporto (efflusso). Sono stati descritti diversi sistemi di pompe d'efflusso nei batteri. Un importante sistema d'efflusso negli streptococchi è trasmesso dal gene mef e risulta in una resistenza macrolide-ristretta (fenotipo M). La modificazione del sito bersaglio è mediata dalle metilasi codificate da erm (fenotipo MLS_B) e risulta in una resistenza crociata a diverse classi di antibiotici (cfr. sotto).

Una resistenza crociata completa è presente tra eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi e streptogramina B per Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici del gruppo A, Enterococcus spp. e Staphylococcus aureus, compreso S. aureus meticillino-resistente (MRSA).

I mutanti costitutivi in ceppi inducibilmente resistenti con erm(A) o erm(C) possono essere selezionati in vitro in presenza di azitromicina con una bassa frequenza di ~10^-7 unità formanti colonie.

Breakpoint

L'elenco dei microrganismi riportato più avanti si riferisce alle indicazioni (cfr. «Indicazioni»).

È da notare che i breakpoint e lo spettro di attività in vitro, riportati più avanti, si riferiscono all'uso sistemico. Questi breakpoint possono non essere applicabili alla somministrazione topica oculare del medicamento a causa delle concentrazioni raggiunte con l'uso locale e delle condizioni chimico-fisiche locali che possono influenzare l'attività complessiva del medicamento nel sito di somministrazione.

Secondo l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), per l'azitromicina sono stati definiti i seguenti breakpoint:

·Haemophilus influenzae: S ≤0,12 mg/l e R > 4 mg/l

·Moraxella catarrhalis: S ≤0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l

·Neisseria gonorrhoeae: S ≤0,25 mg/l e R > 0,5 mg/l

·Staphylococcus spp*: S ≤1,0 mg/l e R > 2,0 mg/l

·Streptococcus pneumoniae: S ≤0,25 mg/l e R > 0,5 mg/l

·Streptococcus A, B, C, G: S ≤0,25 mg/l e R > 0,5 mg/l

* spp include tutte le specie del genere

Per altre specie, EUCAST consente di utilizzare l'eritromicina per determinare la sensibilità dei batteri elencati all'azitromicina.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie. È auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare un esperto quando la prevalenza locale è tale che l'utilità dell'agente appaia incerta almeno in alcuni tipi di infezione.

Tabella: Spettro antibatterico dell'azitromicina per specie batteriche pertinenti alle indicazioni

* L'efficacia clinica è stata dimostrata attraverso microrganismi sensibili isolati per le indicazioni approvate.

^$ Naturale sensibilità intermedia.

¹ La congiuntivite causata da Neisseria gonorrhoeae richiede una terapia sistemica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

·Congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis.

Azyter è stato valutato in uno studio di 2 mesi, randomizzato, in doppio cieco, confrontando Azyter con una singola dose orale di azitromicina nella terapia del tracoma in 670 bambini (1-10 anni). Il criterio primario di efficacia è stata la guarigione clinica al giorno 60, cioè un grado TF0 (scala di valutazione WHO semplificata). Al giorno 60, la frequenza di guarigione clinica con Azyter instillato nell'occhio due volte al giorno per 3 giorni (96,3%) è stata non inferiore a quella dell'azitromicina orale (96,6%).

L'efficacia clinica di Azyter (instillato nell'occhio due volte al giorno per 3 giorni) nel trattamento curativo e profilattico di massa del tracoma in una intera popolazione (dalla nascita) di un distretto settentrionale del Camerun (112.000 soggetti) è stata valutata in uno studio di fase IV multicentrico, in aperto, a braccio singolo. Sono stati effettuati tre cicli di trattamento annuali. L'endpoint primario di efficacia è stata la prevalenza di tracoma attivo, cioè infiammazione follicolare tracomatosa o intensa infiammazione tracomatosa (TF+TI0 o TF+TI+). Per l'analisi dei risultati, la valutazione clinica del tracoma è stata effettuata ogni anno su un campione di 2.400 bambini di età compresa tra 1 anno e < 10 anni, selezionato utilizzando un campionamento casuale a grappolo («cluster sampling»). La prevalenza di tracoma attivo (TF+TI0 o TF+TI+) è stata pari al 31,1% all'anno 0 (prima dell'uso di Azyter) ed è diminuita al 6,3% al 1°anno, 3,1% al 2°anno e 3,1% al 3 anno.

Nell'intera popolazione non sono stati osservati effetti indesiderati gravi correlati al medicamento in studio.

·Congiuntivite batterica purulenta.

Azyter è stato valutato in uno studio randomizzato, in cieco per lo sperimentatore, confrontando Azyter, instillato nell'occhio due volte al giorno per 3 giorni, con tobramicina collirio 0,3%, instillata ogni 2 ore per 2 giorni, quindi quattro volte al giorno per 5 giorni, nella terapia della congiuntivite batterica purulenta in 1043 pazienti (popolazione ITT), comprendendo 109 bambini fino all'età di 11 anni, di cui 5 neonati (da 0 a 27 giorni) e 38 lattanti e bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi di età). Nel gruppo per protocol (n = 471) non erano presenti neonati e solo 16 lattanti e bambini piccoli. Lo studio clinico è stato eseguito in aree diverse dell'Europa, del Nord Africa e dell'India. Il criterio primario di efficacia è stata la guarigione clinica al giorno 9 nel gruppo PP, definita come un punteggio di 0 sia per l'iniezione congiuntivale bulbare che per la secrezione purulenta. Al giorno 9, la frequenza di guarigione clinica di Azyter (87,8%) è stata non inferiore a quella della tobramicina (89,4%). La frequenza di risposta microbiologica di Azyter è stata paragonabile a quella della tobramicina.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Azyter in bambini e adolescenti di età ≤18 anni sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in cieco per lo sperimentatore, in confronto a tobramicina in 282 pazienti con congiuntivite batterica purulenta (che includevano 148 pazienti nel sottogruppo dalla nascita a < 24 mesi di età). I pazienti sono stati trattati con Azyter, instillato nell'occhio due volte al giorno per 3 giorni, oppure con tobramicina collirio 0,3%, instillata ogni due ore per 2 giorni, quindi quattro volte al giorno per 5 giorni. L'endpoint primario di efficacia è stata la guarigione clinica dell'occhio più malato al giorno 3 per i pazienti con colture batteriche positive al giorno 0. La guarigione clinica dell'occhio più malato al giorno 3 si è dimostrata significativamente superiore con Azyter (47%) rispetto alla tobramicina (28%). Al giorno 7, l'89% dei pazienti trattati con Azyter erano guariti rispetto al 78% di quelli trattati con tobramicina. Non è stata rilevata alcuna differenza statistica tra i gruppi di trattamento con riferimento alla frequenza di risposta batteriologica al giorno 7.

Azyter (instillato nell'occhio due volte al giorno per 3 giorni) è stato ben tollerato in tutti i gruppi di età di questo ampio studio condotto in bambini e adolescenti. Gli eventi osservati erano analoghi a quelli precedentemente osservati negli adulti; non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati in bambini e adolescenti. Inoltre, non sono state evidenziate problematiche di interesse clinico correlate all'età. La breve durata del trattamento con azitromicina 1,5%, il basso numero di instillazioni richieste e la facilità di instillare le gocce nei bambini sono stati apprezzati da entrambi, bambini e genitori.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'azitromicina non è stata rilevata nel sangue di pazienti con congiuntivite batterica dopo instillazione di Azyter nell'occhio alla dose consigliata (limite rilevabile: 0,0002 µg/ml di plasma).

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Gli studi di farmacocinetica sono stati effettuati solo negli adulti.

Dati preclinici

L'azitromicina ha causato fosfolipidosi reversibile negli animali. Questo effetto è stato osservato dopo esposizioni orali che erano circa 300 volte superiori alla massima esposizione nell'uomo dopo l'uso oftalmico, dimostrandosi presumibilmente di poca rilevanza nell'uso clinico.

Le indagini elettrofisiologiche hanno evidenziato che l'azitromicina prolunga l'intervallo QT.

Potenziale cancerogeno

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno.

Potenziale mutageno

Nei test con modelli in vivo e in vitro non vi sono state evidenze di potenziali mutazioni geniche o cromosomiche.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di embriotossicità nei ratti dopo somministrazione orale di azitromicina. Nei ratti, dosaggi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die hanno portato a un lieve ritardo nell'ossificazione fetale e nell'incremento di peso materno. Negli studi peri- e postnatali nei ratti si sono osservati lievi ritardi dello sviluppo a seguito della somministrazione di 50 mg/kg/die e più di azitromicina. Questi effetti sono stati osservati dopo somministrazione orale ad esposizioni che erano circa 1000 volte superiori alle massime esposizioni nell'uomo dopo l'uso oftalmico. Per l'alto margine di sicurezza, questi riscontri non indicano un rischio rilevante di tossicità per la riproduzione nell'uomo.

Altri dati (tossicità oculare)

La somministrazione oculare di Azyter collirio negli animali, 2 o 3 volte al giorno per 28 giorni, non ha evidenziato alcun effetto tossico locale o sistemico.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura del contenitore monodose, il collirio deve essere usato immediatamente.

Eliminare il contenitore monodose aperto subito dopo il primo utilizzo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare i contenitore monodose nella bustina per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68519 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con 6 contenitori monodose da 0,25 g di soluzione [A]

Titolare dell’omologazione

THEA Pharma S.A., 8200 Schaffhausen

Stato dell'informazione

Medicamento estero di confronto: aprile 2019

Senza integrazioni rilevanti per la sicurezza da parte di Swissmedic: aprile 2022