Ferriprox^®

Chiesi SA

Composizione

Principi attivi

Deferipronum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, hypromellosum, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 500 mg con linea di frattura, divisibili.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento del sovraccarico di ferro in pazienti affetti da talassemia major per i quali il trattamento con deferoxamina è controindicato o non adeguato.

Posologia/Impiego

La terapia con deferiprone deve essere iniziata e proseguita da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici.

Posologia abituale

Deferiprone viene somministrato per via orale ad un dosaggio di 25 mg/kg di peso corporeo tre volte al giorno, per una dose giornaliera pari a 75 mg/kg di peso corporeo. Il dosaggio per kg di peso corporeo deve essere calcolato arrotondando alla mezza compressa. Cfr. la tabella posologica sotto riportata.

Tabella posologica

Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, deve essere assunto il numero di compresse raccomandato nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente.

Dosaggi oltre i 100 mg/kg/die non sono raccomandati a causa del potenziale aumento del rischio di effetti indesiderati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto un adeguamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e la farmacocinetica di Ferriprox in pazienti con insufficienza epatica severa non sono note.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto un adeguamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o severa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e la farmacocinetica di Ferriprox in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sono sconosciute.

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di deferiprone in bambini di età compresa tra 6 e 10 anni; non sono disponibili dati su deferiprone per quanto riguarda i bambini di età inferiore a 6 anni. Data la natura dei gravi effetti collaterali che possono manifestarsi durante il trattamento con deferiprone, tutti i pazienti devono essere specificamente monitorati in tal senso.

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie;

•Anamnesi di episodi ricorrenti di neutropenia;

•Anamnesi di agranulocitosi;

•Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»);

•Donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive sicure (cfr. «Gravidanza, allattamento»);

•Medicamenti che possono causare neutropenia o agranulocitosi.

Avvertenze e misure precauzionali

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza a causa delle proprietà clastogene e teratogene del medicamento. Queste donne devono ricevere consulenza sulle misure contraccettive appropriate ed essere esortate a interrompere immediatamente deferiprone se si instaura una gravidanza o se stanno pianificando una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Neutropenia/agranulocitosi

È stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l'agranulocitosi (cfr. «Effetti indesiderati»). La conta assoluta dei neutrofili (ANC) del paziente deve essere monitorata settimanalmente durante il primo anno di terapia. Nei pazienti che non hanno interrotto il trattamento con Ferriprox nel primo anno di terapia per diminuzione della conta dei neutrofili, la frequenza del monitoraggio dell'ANC può essere estesa fino all'intervallo di trasfusione del sangue (ogni 2–4 settimane) dopo un anno di terapia con deferiprone.

L'opportunità di passare dal monitoraggio settimanale dell'ANC al monitoraggio concomitante alle sedute trasfusionali dopo 12 mesi di terapia con Ferriprox deve essere valutata sulla base dei casi individuali e del parere del medico in merito al grado di comprensione del paziente riguardo alle misure di riduzione del rischio necessarie durante la terapia (v. sotto).

Negli studi clinici, questo metodo si è dimostrato efficace nell'individuare casi di neutropenia e agranulocitosi. Neutropenia e agranulocitosi si sono risolte subito dopo l'interruzione della terapia, tuttavia sono stati segnalati casi di decesso per agranulocitosi. Se il paziente sviluppa un'infezione, interrompere immediatamente la terapia e ottenere subito un ANC. La conta dei neutrofili dovrà quindi essere monitorata con maggiore frequenza.

I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il proprio medico se manifestano qualunque sintomo indicativo di infezione, come ad es. febbre, dolore alla gola e sintomi simil-influenzali.

Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici. Il rischio di agranulocitosi e neutropenia è maggiore se i livelli iniziali dei neutrofili (ANC) sono inferiori a 1.5 x 10⁹/l.

Neutropenia (ANC < 1.5x10⁹/l e > 0.5x10⁹/l):

Istruire il paziente ad interrompere immediatamente deferiprone e qualsiasi altro medicamento che possa causare una neutropenia indotta da medicamenti. Consigliare al paziente di limitare i contatti con altre persone per ridurre il rischio di infezione. Subito dopo la diagnosi, eseguire un emocromo completo con conta leucocitaria e determinare la conta dei neutrofili e delle piastrine; questi controlli devono essere ripetuti quotidianamente. Dopo la normalizzazione della conta dei neutrofili, si raccomanda di controllare settimanalmente l'emocromo completo, la formula leucocitaria e la conta dei neutrofili e delle piastrine per tre settimane per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente. Qualora insorgano segni di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e le procedure diagnostiche del caso e istituire il trattamento antibiotico appropriato.

Agranulocitosi (ANC < 0.5x10⁹/l):

Seguire le indicazioni fornite sopra e avviare un trattamento adeguato, ad es. con fattori di crescita dei granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l'evento. Proseguire la somministrazione quotidianamente fino alla normalizzazione della conta dei neutrofili. Provvedere all'isolamento del paziente e, se clinicamente indicato, ricoverarlo in ospedale.

Sono disponibili solo dati limitati sulla ripresa del trattamento; pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non riprendere il trattamento. La ripresa del trattamento è controindicata in caso di agranulocitosi.

Cancerogenicità/mutagenicità/effetti sulla fertilità

Visti i risultati sulla genotossicità degli studi preclinici, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (cfr. «Dati preclinici»). I potenziali effetti di deferiprone sulla fertilità non sono stati esaminati negli animali.

Livelli sierici di ferritina/livelli plasmatici di Zn²⁺

Si raccomanda di monitorare i livelli sierici di ferritina o di altri indicatori (come ferro epatico, ferro corporeo totale) ogni due-tre mesi al fine di verificare l'efficacia della terapia chelante. Se i livelli di ferritina nel siero scendono al di sotto di 500 µl/l, la terapia con deferiprone deve essere interrotta.

Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di Zn²⁺ e, se necessario, che di provvedere all'integrazione di Zn²⁺.

Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunosoppressi

Non sono disponibili dati sull'uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in pazienti immunocompromessi per altri motivi. Dato che deferiprone può causare neutropenia e agranulocitosi, nei pazienti immunosoppressi la terapia deve essere iniziata solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

Donne in età fertile

Cfr. «Controindicazioni».

L'uso è consentito solo in presenza di misure contraccettive sicure e a condizione che il medico informi la paziente sia dell'importanza della contraccezione sia dei rischi in caso della sua mancata osservanza.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica e fibrosi epatica

Non vi sono dati disponibili sull'uso di deferiprone in pazienti con malattia renale allo stadio terminale o insufficienza epatica severa (cfr. «Farmacocinetica»). Si deve usare cautela nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o disfunzione epatica severa. Occorre monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone. In caso di un aumento persistente della alanina aminotransferasi (ALT), si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con deferiprone.

È stata riportata fibrosi epatica in pazienti talassemici con sovraccarico di ferro e/o epatite C. Nei pazienti con epatite C si deve prestare particolare attenzione per assicurarsi che la chelazione del ferro sia ottimale. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio dell'istologia epatica.

Funzionalità cardiaca

Non sono disponibili informazioni sufficienti sull'effetto di deferiprone sulla funzionalità cardiaca.

Alterazione del colore delle urine

I pazienti devono essere informati dell'eventualità che l'urina assuma una colorazione bruno-rossastro dovuta all'eliminazione del complesso ferro-deferiprone.

Interazioni

Gli antiacidi a base di alluminio e sucralfato non devono essere assunti in concomitanza con deferiprone.

Essendo state riportate interazioni tra deferoxamina e la vitamina C, deferiprone non deve essere assunto in concomitanza con la vitamina C.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di deferiprone in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). I potenziali rischi per l'uomo non sono noti. Per tali circostanze, deferiprone non deve essere somministrato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se deferiprone sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione pre- e postnatale negli animali. Le madri che allattano non devono assumere deferiprone. Se la terapia è inevitabile, l'allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Non vi sono elementi che indichino che deferiprone comprometta la capacità di guidare veicoli o la sicurezza nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

L'effetto collaterale più grave riportato negli studi clinici con deferiprone è l'agranulocitosi (neutrofili < 0.5 x 10⁹/l), con un'incidenza dell'1.1 % (0.6 casi per 100 anni di trattamento-paziente). L'incidenza della neutropenia (neutrofili < 1.5 x 10⁹/l) è del 4.9 % (2.5 casi per 100 anni di trattamento-paziente).

I dati combinati degli studi clinici su pazienti con sovraccarico di ferro a livello sistemico hanno dimostrato che il 63 % degli episodi di agranulocitosi si sono verificati nei primi sei mesi di trattamento, il 74 % nel primo anno e il 26 % dopo un anno di terapia. Il tempo mediano di insorgenza del primo episodio di agranulocitosi è stato di 190 giorni (in un intervallo compreso tra 22 giorni e 17.6 anni) e la durata mediana è stata di 10 giorni negli studi clinici. Esito letale è stato osservato nell'8.3 % degli episodi di agranulocitosi segnalati negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione.

A seguito della terapia con deferiprone sono stati inoltre riferiti casi generalmente leggeri e transitori di diarrea. Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all'inizio della terapia e nella maggior parte dei pazienti si risolvono spontaneamente nell'arco di alcune settimane senza interruzione del trattamento. In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi aumentarla nuovamente fino a raggiungere la dose iniziale.

Durante il trattamento con deferiprone sono state riportate anche artropatie di diversa entità, che variavano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite grave con versamenti articolari e invalidità significativa. Le artropatie lievi sono generalmente di breve durata.

Durante il trattamento con deferiprone è stato osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici. Nella maggior parte dei pazienti, l'aumento era asintomatico e transitorio ed è rientrato ai valori iniziali senza interruzione o riduzione della dose di deferiprone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In alcuni pazienti è stata osservata una progressione della fibrosi, con aumento del sovraccarico di ferro, o epatite C.

In alcuni pazienti in trattamento con deferiprone sono stati osservati bassi livelli plasmatici di zinco, che si sono normalizzati con l'integrazione di zinco per via orale.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni da ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito aumentato.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15.9 %), vomito (13.3 %), dolore addominale (14.1 %).

Comune: diarrea.

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: cromaturia (53.8 %).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Finora non sono stati osservati casi di sovradosaggio acuto. In pazienti trattati per alcuni anni con dosi pari a 2.5 volte la dose massima raccomandata si sono manifestati disturbi neurologici (sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale). I disturbi neurologici sono progressivamente regrediti dopo l'interruzione di Ferriprox.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AC02

Meccanismo d'azione

Il principio attivo deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one) è un legante bidentato che si lega al ferro in rapporto molare 3:1.

Farmacodinamica

Gli studi clinici hanno dimostrato che deferiprone promuove l'eliminazione del ferro e può prevenire la progressione dell'accumulo di ferro (determinato come ferritina sierica) in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente. Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere dalle lesioni agli organi indotte dal ferro.

Efficacia clinica

Deferiprone è stato esaminato in 247 pazienti in due studi di fase III e in un programma di uso compassionevole. Come criterio primario di efficacia negli studi è stata scelta la ferritina sierica. In uno studio della durata di due anni, deferiprone è stato confrontato con deferoxamina. I livelli medi di ferritina sierica non sono risultati diversi in misura significativa nei due gruppi di trattamento, ma le concentrazioni medie di ferro epatico sembravano aumentare di più nei pazienti trattati con deferiprone rispetto ai pazienti trattati con deferoxamina. Pertanto, alla posologia raccomandata, deferiprone potrebbe essere meno efficace di deferoxamina.

L'altro studio era uno studio non comparativo, in aperto, di supporto. In questo studio, i livelli di ferritina sierica riscontrati nei pazienti sono rimasti ai livelli pre-studio. Il parametro primario era l'incidenza dell'agranulocitosi (1.2 %).

Farmacocinetica

Assorbimento

Deferiprone è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale superiore. Concentrazioni sieriche di picco sono state raggiunte 45–60 minuti dopo una singola dose in pazienti a digiuno. Nei pazienti non a digiuno, questo arco temporale può prolungarsi di 2 ore.

Distribuzione

Dopo una dose da 25 mg/kg, le concentrazioni sieriche di picco sono risultate più basse nei pazienti non a digiuno (85 µmol/l) che nei pazienti a digiuno (126 µmol/l), benché l'assunzione concomitante di cibo non abbia comportato una riduzione della quantità di sostanza assorbita.

Metabolismo

Deferiprone è metabolizzato in primo luogo in un coniugato glucuronide, metabolita privo di capacità ferrolegante a causa dell'inattivazione del gruppo 3-idrossi del deferiprone. Le concentrazioni sieriche massime del glucuronide si verificano da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone.

Eliminazione

Nell'uomo, deferiprone è eliminato principalmente per via renale. Il 75–90 % della dose assunta è recuperato nell'urina entro le prime 24 ore sotto forma di deferiprone libero, deferiprone-glucuronide e complesso ferro-deferiprone. La quantità eliminata con le feci è variabile. Nella maggior parte dei pazienti, l'emivita di eliminazione è di 2–3 ore.

Cinetica in gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

È stato condotto uno studio clinico a gruppi paralleli, non randomizzato, in aperto, per valutare l'effetto della funzionalità renale compromessa sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di una singola dose orale di 33 mg/kg di Ferriprox. I soggetti sono stati suddivisi in 4 gruppi sulla base della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR): volontari sani (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²), insufficienza renale lieve (eGFR 60–89 ml/min/1.73 m²), insufficienza renale moderata (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m²) e insufficienza renale severa (eGFR 15–29 ml/min/1.73 m²). L'esposizione sistemica a deferiprone e al suo metabolita deferiprone 3-O-glucuronide è stata valutata mediante i parametri PK C_max e AUC.

Indipendentemente dal grado di insufficienza renale, la maggior parte della dose di Ferriprox è stata escreta nelle urine nelle prime 24 ore sottoforma di deferiprone 3-O-glucuronide. Non è stato osservato nessun effetto significativo dell'insufficienza renale sull'esposizione sistemica a deferiprone. L'esposizione sistemica al 3-O-glucuronide inattivo è risultata aumentata con il diminuire della eGFR.

Sulla base dei risultati di questo studio, non è necessario nessun adeguamento del regime di dose di Ferriprox in pazienti con funzionalità renale compromessa.

La sicurezza e la farmacocinetica di Ferriprox in pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono note.

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio clinico a gruppi paralleli, non randomizzato, in aperto, per valutare l'effetto della compromissione della funzionalità epatica sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di una singola dose orale di 33 mg/kg di Ferriprox. I soggetti sono stati suddivisi in 3 gruppi sulla base del punteggio di classificazione Child-Pugh: volontari sani, insufficienza epatica lieve (Classe A: 5–6 punti) e insufficienza epatica moderata (Classe B: 7–9 punti). L'esposizione sistemica a deferiprone e al suo metabolita deferiprone 3-O-glucuronide è stata valutata mediante i parametri PK C_max ed AUC. Le AUC di deferiprone non differivano tra i gruppi di trattamento, ma la C_max era diminuita del 20 % nei soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata rispetto ai volontari sani. L'AUC del deferiprone 3-O-glucuronide è diminuita del 10 % e la C_max del 20 % nei soggetti con insufficienza lieve o moderata rispetto ai volontari sani. Un evento avverso grave di danno epatico e renale acuto è stato osservato in un soggetto con insufficienza epatica moderata. Sulla base dei risultati di questo studio, non è richiesto alcun adeguamento del regime di dose di Ferriprox in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Non è stata valutata l'influenza della insufficienza epatica severa sulla farmacocinetica di deferiprone e deferiprone 3-O-glucuronide.

La sicurezza e la farmacocinetica di Ferriprox in pazienti con insufficienza epatica severa non sono note.

Dati preclinici

Tossicità acuta e cronica

In studi preclinici condotti in topi, ratti, conigli, cani e scimmie, le manifestazioni più comunemente osservate in animali senza sovraccarico di ferro a dosi da 100 mg/kg/die e più erano effetti ematologici quali una riduzione delle conte cellulari midollari come pure della conta di leucociti, eritrociti e/o delle piastrine nel sangue periferico.

Inoltre, negli animali senza sovraccarico di ferro sono stati riscontrati, a dosi da 100 mg/kg/die o più, atrofia del timo, del tessuto linfoide e del testicolo come pure ipertrofia delle ghiandole surrenali.

Mutagenicità

Il potenziale genotossico di deferiprone è stato esaminato in una serie di prove in vivo e in vitro. Il deferiprone non ha dimostrato proprietà mutagene dirette; caratteristiche clastogene sono state osservate invece sia negli esperimenti in vitro sia negli animali vivi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di deferiprone negli animali.

Tossicità per la riproduzione

In studi di riproduzione effettuati in ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico già a una dose massima di 25 mg/kg/die. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione pre- e postnatale negli animali.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

55679 (Swissmedic).

Confezioni

Ferriprox compresse rivestite con film con linea di frattura, divisibili: 100 [B]

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Stato dell'informazione

Marzo 2022