Simvastatin Zentiva^®

Helvepharm AG

Composizione

Principi attivi

Simvastatinum.

Sostanze ausiliarie

Simvastatin Zentiva 20 mg/40mg:

Nucleo della compressa: Lactosum, Amylum pregelificatum, Cellulosum microcristallinum, Talcum, Magnesii stearas, Butylhydroxyanisolum (E 320)

Rivestimento della compressa: Hypromellosum, Hydroxypropylcellulosum, Titanii dioxidum (E 171), Talcum

Simvastatin Zentiva 20 mg contiene 149.00 mg di lattosio.

Simvastatin Zentiva 40 mg contiene 298.00 mg di lattosio.

Simvastatin Zentiva 80 mg:

Nucleo della compressa: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Butylhydroxyanisolum (E 320), Acidum ascorbicum, Acidum citricum monohydricum, Silica colloidalis anhydrica, Talcum, Magnesii stearas

Rivestimento della compressa: Hypromellosum, Ferri oxidum rubrum (E 172), Triethylis citras, Titanii dioxidum (E 171), Talcum, Povidonum K30

Simvastatin Zentiva 80 mg contiene 252.84 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 20 mg (con linea di frattura, divisibile), 40 mg (con linea di frattura, divisibile) e 80 mg (con linea di frattura, divisibile).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione di livelli troppo elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL, di apolipoproteina B e di trigliceridi in pazienti con ipercolesterolemia primaria, forme miste di iperlipidemia e in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote in aggiunta alla dieta quando queste e altre misure non farmacologiche (come l'allenamento fitness e la perdita di peso) non hanno un effetto sufficiente.

Simvastatin Zentiva è anche indicato come coadiuvante della dieta e di altre misure non dietetiche (ad esempio, aferesi delle LDL) per la riduzione di livelli troppo elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote quando il successo di queste misure è insufficiente.

Simvastatin Zentiva è indicato nei pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (con o senza iperlipidemia), come i pazienti con diabete mellito, stato dopo insulto cerebrovascolare, altre malattie cerebrovascolari o malattia vascolare periferica, o in pazienti con cardiopatia coronarica esistente. Simvastatin Zentiva consente una riduzione della mortalità complessiva grazie alla riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare, una riduzione degli eventi cardiovascolari, una riduzione della necessità di rivascolarizzazioni coronariche, non coronariche e periferiche e una riduzione del rischio di ricoveri per angina pectoris. Cause note di mortalità o morbilità cardiovascolare, come l'ipertensione e il diabete mellito, devono essere trattate ed è necessario smettere di fumare.

Simvastatin Zentiva è indicato per aumentare il colesterolo HDL in pazienti con colesterolo totale moderatamente elevato (da 5,5 a 8,0 mmol/l).

Posologia/Impiego

Prima di iniziare il trattamento con Simvastatin Zentiva, il paziente deve essere sottoposto a una dieta ipocolesterolemizzante da continuare durante il trattamento. Gli aggiustamenti posologici necessari devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane e, qualora venga instaurato un nuovo trattamento, non devono superare i 40 mg al giorno. Le compresse vengono solitamente assunte intere durante il pasto serale. A causa dell'aumentato rischio di miopatie, tra cui la rabdomiolisi, il dosaggio da 80 mg è riservato ai pazienti che assumono cronicamente il dosaggio da 80 mg di simvastatina senza segni di tossicità muscolare.

A causa di questo rischio, i pazienti che non ottengono una riduzione sufficiente del colesterolo LDL con 40 mg non dovrebbero passare a 80 mg di simvastatina, ma a una terapia alternativa per la riduzione del colesterolo LDL in grado di ottenere una maggiore riduzione dei livelli di LDL. In linea di principio, il rischio di miopatia è un noto effetto di classe dose-dipendente di tutte le statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Posologia abituale

Pazienti ad aumentato rischio di cardiopatia coronarica (CC) o con cardiopatia coronarica esistente

Nei pazienti ad aumentato rischio di cardiopatia coronarica (con o senza iperlipidemia), inclusi i pazienti con diabete mellito, malattia cerebrovascolare o vascolare periferica, o con cardiopatia esistente, la dose di Simvastatin Zentiva è di 40 mg al giorno, somministrata in dose singola la sera.

Pazienti con iperlipidemia che non appartengono al gruppo a rischio sopra indicato

La dose iniziale è di 10-20 mg al giorno e deve essere assunta in dose singola con il pasto serale senza masticare la compressa. I pazienti che richiedono una maggiore riduzione del livello di LDL (oltre il 45%) possono iniziare con una dose di 40 mg/die in dose singola la sera. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati come descritto sopra.

Se il colesterolo totale scende al di sotto di 160 mg/dl (4,1 mmol/l) o il colesterolo LDL scende al di sotto di 100 mg/dl (2,6 mmol/l), è necessario ridurre la dose. Il trattamento con Simvastatin Zentiva deve essere interrotto, se non si osservano effetti soddisfacenti dopo un periodo di terapia di 3 mesi.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La posologia raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 40 mg di Simvastatin Zentiva al giorno. Simvastatin Zentiva deve essere usato in questi pazienti come adiuvante ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. aferesi delle LDL) o quando tali altri trattamenti non sono disponibili.

Quando Simvastatin Zentiva viene somministrato in concomitanza con lomitapide, la dose di Simvastatin Zentiva non deve superare i 40 mg al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi» e «Interazioni»).

Trattamento concomitante

Simvastatin Zentiva è efficace da solo o in combinazione con scambiatori anionici.

Quando Simvastatin Zentiva viene somministrato in concomitanza con fibrati, diversi dal gemfibrozil (cfr. «Controindicazioni») o dal fenofibrato, la dose di Simvastatin Zentiva non deve superare i 10 mg al giorno.

Quando Simvastatin Zentiva viene somministrato in concomitanza con verapamil o diltiazem, la dose di Simvastatin Zentiva non deve superare i 10 mg al giorno.

Quando Simvastatin Zentiva viene somministrato in concomitanza con amiodarone, amlodipina o ranolazina, la dose di Simvastatin Zentiva non deve superare i 20 mg al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi» e «Interazioni»).

La tollerabilità e l'efficacia della simvastatina in associazione con medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir non sono state studiate; tuttavia, l'uso concomitante può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina. Pertanto, l'uso concomitante di simvastatina con medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi» e «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché la simvastatina non viene escreta dai reni in misura apprezzabile, non è necessaria alcuna riduzione della dose in caso di insufficienza renale moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg al giorno devono essere usati solo con cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto simvastatina in studi clinici controllati, l'effetto in termini di abbassamento dei livelli di LDL e colesterolo totale non differiva da quello nella popolazione complessiva. Non si è osservato un aumento complessivo di reperti clinici o di laboratorio anomali. In uno studio clinico in cui i pazienti sono stati trattati con 80 mg di simvastatina al giorno, i pazienti di età ≥65 anni hanno invece mostrato un rischio di miopatia più elevato rispetto ai pazienti di età <65 anni.

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg da assumere una volta al giorno la sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato è 10-40 mg/die. La dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere adattata ai valori target individuali della terapia (cfr. «Proprietà/Effetti»). I ragazzi devono essere almeno allo stadio II di Tanner. Le ragazze devono aver avuto il menarca da almeno un anno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini di età inferiore ai 10 anni

L'uso di Simvastatin Zentiva non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 10 anni a causa della mancanza di esperienza.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

·Malattia epatica attiva o aumento persistente inspiegabile delle transaminasi sieriche.

·Gravidanza e allattamento (cfr. anche «Gravidanza, allattamento»).

·Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicamenti contenenti cobicistat) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi» e «Interazioni»).

·Uso concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi» e «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Miopatia/rabdomiolisi

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la simvastatina occasionalmente causa miopatia, che si manifesta sotto forma di dolore, debolezza o sensibilità muscolare insieme a un livello fortemente aumentato di creatinchinasi (CK, dieci volte il limite superiore della norma [ULN]). La miopatia può talvolta manifestarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria e raramente si sono verificati decessi. Il rischio di miopatia risulta aumentato in caso di elevata attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioè in caso di elevate concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido simvastatinico), che può essere causata in parte da medicamenti interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie di segnalazione dei trasportatori (cfr. «Interazioni»).

I medici devono prescrivere statine con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine si deve determinare il livello della creatinchinasi nelle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale;

·ipotiroidismo non controllato;

·anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

·anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato;

·alcolismo;

·anziani (≥65 anni di età): la necessità di tale misurazione deve essere considerata in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi;

·sesso femminile.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione ai potenziali benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i valori di CK al basale sono significativamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Tutti i pazienti che iniziano un trattamento con simvastatina o per i quali si deve aumentare la dose di simvastatina devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno poco chiaro come dolore, sensibilità o debolezza muscolare. La terapia con simvastatina deve essere interrotta immediatamente se viene diagnosticata o sospettata una miopatia. Questi sintomi e un valore >10 volte l'ULN sono indicativi di una miopatia. Se la terapia viene interrotta immediatamente, nella maggior parte dei casi i sintomi muscolari e i valori di CK regrediscono (cfr. «Effetti indesiderati»).

Determinazioni periodiche della CK devono essere prese in considerazione nei pazienti che stanno iniziando il trattamento con simvastatina o per i quali la dose di simvastatina deve essere aumentata, ma non vi è alcuna certezza che ciò prevenga l'insorgenza di miopatia. Si raccomandano determinazioni periodiche della CK nei pazienti in cui la dose è stata aumentata a 80 mg. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che questo possa prevenire l'insorgenza di miopatia.

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno sforzo fisico o in presenza di qualsiasi altra causa plausibile di aumento della CK, poiché ciò rende difficile l'interpretazione dei risultati della misurazione. Se i valori di CK al basale sono significativamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), la misurazione deve essere ripetuta entro 5-7 giorni per confermare i risultati.

Se i pazienti avvertono dolore, debolezza o crampi muscolari durante il trattamento con una statina, devono essere determinati i loro valori di CK. Se questi valori sono significativamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento anche se i livelli di CK rimangono ≤5 volte il limite superiore della norma.

Se i sintomi diminuiscono e i livelli di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento con la statina o il trattamento con una statina alternativa alla dose più bassa con uno stretto monitoraggio del paziente.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi durante la terapia con simvastatina presentavano fattori aggravanti in anamnesi, inclusa l'insufficienza renale, perlopiù a causa di diabete mellito in corso da lungo tempo. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più stretto. Il trattamento con simvastatina deve essere temporaneamente interrotto alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore elettivo, nonché se si verifica una condizione medica o chirurgica acuta.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è dose-dipendente. In un database di studi clinici in cui 41 413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, di cui 24 747 (circa il 60%) erano in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,03% con 20 mg, lo 0,08% con 40 mg e lo 0,61% con 80 mg al giorno. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicamenti interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata di circa l'1,0% rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà dei casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata di circa lo 0,1%.

Nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina, il rischio di miopatia è maggiore rispetto ad altre terapie a base di statine che hanno un'efficacia simile nella riduzione del colesterolo LDL. Il dosaggio da 80 mg deve essere utilizzato solo in pazienti che assumono cronicamente il dosaggio di simvastatina da 80 mg senza segni di tossicità muscolare. Nei pazienti in trattamento con 80 mg di simvastatina che richiedono l'uso di un principio attivo con potenziali interazioni deve essere utilizzato un trattamento alternativo a base di statine con un minor numero di potenziali interazioni farmacologiche (cfr. «Posologia/impiego, Trattamento concomitante», «Controindicazioni»).

In uno studio clinico in cui pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari sono stati trattati con simvastatina 40 mg al giorno (follow-up medio 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n=5468). Poiché in questo studio clinico i cinesi sono stati l'unica popolazione asiatica ad essere inclusa, la simvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti asiatici e deve essere utilizzata la dose più bassa necessaria.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con alcune statine è stata riferita una miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). Le caratteristiche cliniche dell'IMNM sono la persistente debolezza muscolare prossimale e gli elevati livelli sierici di creatinchinasi che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Ridotta funzione delle proteine di trasporto

In caso di ridotta funzione della proteina di trasporto epatica OATP può aumentare l'esposizione sistemica all'acido simvastatinico e, quindi, anche il rischio di miopatia e rabdomiolisi. La diminuzione della funzione può essere dovuta all'inibizione associata a interazioni farmacologiche (ad es. con la ciclosporina) o può verificarsi in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1, che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno una maggiore esposizione sistemica all'acido simvastatinico, nonché un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia causata da alte dosi di simvastatina (80 mg) è generalmente dell'1% senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (noti anche come CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C eterozigote (CT) è dell'1,5%. I pazienti con il genotipo più comune (TT) presentano al riguardo un rischio dello 0,3% (cfr. «Farmacocinetica»). Nell'ambito della valutazione del profilo beneficio-rischio per i singoli pazienti si dovrebbe considerare, se disponibile, una genotipizzazione per rilevare la presenza dell'allele C prima di prescrivere simvastatina 80 mg ed evitare dosi elevate nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude la possibilità che possa verificarsi una miopatia.

Interazioni farmacologiche

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta quando la simvastatina viene usata in concomitanza con i seguenti medicamenti:

Medicamenti controindicati

Potenti inibitori del CYP3A4: è controindicato l'uso concomitante di medicamenti che hanno un potente effetto inibitorio sul CYP3A4 a dosi terapeutiche (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone o medicamenti contenenti cobicistat). Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa per la durata del trattamento (cfr. «Controindicazioni», «Interazioni», «Farmacocinetica»).

Gemfibrozil, ciclosporina o danazolo: l'uso concomitante di simvastatina con questi medicamenti è controindicato (cfr. «Controindicazioni», «Interazioni», «Farmacocinetica»).

Altri medicamenti

Acido fusidico: gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), inclusa la simvastatina, non devono essere utilizzati assieme a preparati a base di acido fusidico per via sistemica. Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riferiti in pazienti che avevano ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in associazione con statine (cfr. «Interazioni»). Il trattamento con simvastatina deve essere interrotto durante una terapia sistemica con acido fusidico giudicata indispensabile. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico se notano segni di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. La terapia con statine può proseguire 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In situazioni eccezionali in cui è richiesto un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, l'uso concomitante di simvastatina e acido fusidico deve essere preso in considerazione solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Altri fibrati: nei pazienti che ricevono fibrati diversi dal gemfibrozil (cfr. «Controindicazioni») o fenofibrato, la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 10 mg. Si deve usare cautela quando si assume simvastatina in concomitanza con fenofibrato, poiché il fenofibrato da solo può causare miopatia. L'aggiunta di fibrati alla simvastatina di solito provoca una leggera riduzione aggiuntiva del colesterolo LDL; tuttavia, è possibile ottenere ulteriori riduzioni dei trigliceridi e ulteriori aumenti del colesterolo HDL. Combinazioni di fibrati o niacina con simvastatina sono state utilizzate in piccoli studi clinici a breve termine con un attento monitoraggio, senza che siano state osservate miopatie (cfr. «Interazioni»).

Amiodarone (cfr. «Interazioni»): la miopatia è stata riportata nel 6% dei pazienti che hanno ricevuto 80 mg di simvastatina e amiodarone in uno studio clinico. Nei pazienti con somministrazione concomitante di amiodarone, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

Bloccanti dei canali del calcio

Verapamil o diltiazem: i pazienti che hanno ricevuto 80 mg di simvastatina e diltiazem in uno studio clinico erano a maggior rischio di miopatia. Nei pazienti con somministrazione concomitante di verapamil o diltiazem, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»).

Amlodipina: in uno studio clinico, i pazienti trattati con amlodipina e simvastatina 80 mg avevano un rischio leggermente aumentato di miopatia (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»). Nei pazienti con somministrazione concomitante di amlodipina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

Lomitapide: nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote con somministrazione concomitante di lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»).

Inibitori moderati del CYP3A4: i pazienti con somministrazione concomitante di medicamenti che hanno un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 e simvastatina, specialmente a dosi elevate di simvastatina, possono avere un aumentato rischio di miopatia. L'aggiustamento della dose di simvastatina può essere necessario quando la simvastatina viene utilizzata in concomitanza con un inibitore moderato del CYP3A4.

Inibitori della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la somministrazione concomitante di medicamenti inibitori della BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; pertanto, la somministrazione concomitante di simvastatina con medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir non è raccomandata (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»).

Niacina (≥1 g/die) (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»): sono stati osservati casi di miopatia/rabdomiolisi in caso di uso concomitante di simvastatina con dosi di niacina modificanti i lipidi (≥1 g/die). In uno studio clinico (follow-up medio 3,9 anni), sono stati inclusi pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari che avevano raggiunto livelli ben controllati di C-LDL con simvastatina 40 mg al giorno con o senza ezetimibe 10 mg. L'aggiunta di dosaggi di niacina modificanti i lipidi (≥1 g/die) non ha avuto alcun beneficio aggiuntivo in termini di eventi cardiovascolari. I benefici della combinazione di simvastatina e niacina devono quindi essere attentamente valutati rispetto al rischio di una combinazione. Inoltre, l'incidenza di miopatia in questo studio è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all'1,24% nei pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg con somministrazione concomitante di niacina/laropiprant 2 g/40 mg a rilascio prolungato di principio attivo. Poiché in questo studio clinico i cinesi erano l'unica popolazione asiatica inclusa e il rischio di miopatia è più alto nei pazienti cinesi rispetto ai pazienti non cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosaggi di niacina modificanti i lipidi (≥1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»).

Daptomicina: sono stati osservati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori dell'HMG-CoA reduttasi con la daptomicina, poiché entrambi i medicamenti, somministrati singolarmente, possono causare miopatia e/o rabdomiolisi. In genere si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con Simvastatin Zentiva nei pazienti trattati con daptomicina (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»).

Ticagrelor: l'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 40 mg al giorno e ticagrelor non è raccomandato.

Succo di pompelmo

I pazienti devono essere istruiti a non bere succo di pompelmo (inibizione del CYP3A4) a causa di possibili interazioni (cfr. «Interazioni, Altre interazioni»).

Miastenia grave/miastenia oculare

In rari casi è stato riportato che le statine inducono miastenia grave o il peggioramento di una preesistente miastenia grave o miastenia oculare (cfr. «Effetti indesiderati»).

Simvastatin Zentiva deve essere interrotto se i sintomi peggiorano. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una diversa statina.

Effetti sul fegato

Negli studi clinici, la simvastatina ha portato a un aumento sostanziale delle transaminasi sieriche (più di tre volte il limite superiore della norma, ULN) in alcuni pazienti adulti. Dopo la sospensione o l'interruzione del medicamento, normalmente le transaminasi sono diminuite lentamente a valori antecedenti all'inizio del trattamento. L'aumento non è stato accompagnato da ittero o altri sintomi clinici. Non c'erano segni di ipersensibilità. Alcuni di questi pazienti presentavano valori della funzionalità epatica aumentati e/o un consumo rilevante di alcol prima dell'inizio del trattamento.

Nello studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (cfr. «Proprietà/Effetti»), gli aumenti persistenti delle transaminasi (ALT >3 volte l'ULN) con simvastatina e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]) sono stati paragonabili. Tuttavia, nel primo anno di studio singoli aumenti di ALT a tre volte il limite superiore della norma sono stati significativamente più comuni nel gruppo simvastatina (20 contro 8, p=0,023). L'aumento delle transaminasi (ALT, AST) ha comportato l'interruzione della terapia in 8 pazienti nel gruppo simvastatina (n=2221) e in 5 pazienti nel gruppo placebo (n=2223).

In altri due studi clinici controllati condotti su 1105 pazienti, la frequenza di aumenti persistenti delle transaminasi epatiche attribuibili al medicamento è stata dello 0,7% alla dose di 40 mg e dell'1,8% alla dose di 80 mg in 6 mesi.

Nello studio HPS (Heart Protection Study), in cui 20 536 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere simvastatina 40 mg al giorno o placebo, l'incidenza di transaminasi aumentate (>3 volte l'ULN) è stata dello 0,21% (n=21) nei pazienti trattati con simvastatina e dello 0,09% (n=9) nei pazienti trattati con placebo.

Le transaminasi sieriche aumentate richiedono un'attenzione particolare: si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e successivamente, se clinicamente indicato. Nei pazienti con aumento della dose a 80 mg, devono essere eseguiti ulteriori test prima dell'aumento della dose, 3 mesi dopo l'aumento a 80 mg e successivamente a intervalli periodici (ad es. semestrali) durante il primo anno di trattamento. Nei pazienti che sviluppano livelli elevati di transaminasi, l'analisi deve essere ripetuta immediatamente e poi a brevi intervalli. Se le transaminasi continuano ad aumentare, in particolare a valori superiori a tre volte l'intervallo normale, e persistono su tali valori, il medicamento deve essere interrotto. Va notato che l'ALT può originare dal muscolo, motivo per cui un aumento dell'ALT insieme alla CK può indicare miopatia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Dopo l'introduzione sul mercato, raramente è stata segnalata insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti trattati con statine, inclusa la simvastatina. La terapia con Simvastatin Zentiva deve essere interrotta immediatamente se si verifica un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero. La terapia con Simvastatin Zentiva non deve essere ripresa se non viene accertata alcun'altra causa della malattia.

Nei pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica, il medicamento deve essere usato con cautela. La malattia epatica attiva o un aumento inspiegabile delle transaminasi rappresentano controindicazioni (cfr. «Controindicazioni»).

Come con altri medicamenti ipolipemizzanti, anche con la simvastatina sono stati osservati livelli moderatamente elevati di transaminasi inferiori a tre volte il limite superiore della norma (ULN). Queste variazioni si sono verificate poco dopo l'inizio della terapia, erano spesso temporanee, non accompagnate da sintomi e non hanno richiesto un'interruzione del trattamento.

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, in particolare in corso di terapia a lungo termine (cfr. «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Occhi

In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, nel tempo è prevedibile un aumento della prevalenza di opacità del cristallino come conseguenza del processo di invecchiamento. I dati attuali provenienti da studi clinici controllati a lungo termine non indicano un effetto sfavorevole della simvastatina sul cristallino umano.

Ipertrigliceridemia

Simvastatina abbassa il livello di trigliceridi solo moderatamente e non è indicato se l'ipertrigliceridemia è il problema principale. Questo riguarda le iperlipidemie di tipo I, IV e V.

Uso nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia della simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti con stadio Tanner II e superiore e ragazze che avevano avuto il menarca almeno un anno prima. I pazienti trattati con simvastatina hanno generalmente avuto effetti indesiderati simili a quelli trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione. In questo studio limitato e controllato non sono stati riscontrati effetti determinabili sulla crescita e sulla maturazione sessuale di ragazzi e ragazze adolescenti né effetti sulla durata dei cicli mestruali nelle ragazze (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà/Effetti»). Le ragazze adolescenti devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati durante il trattamento con simvastatina (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Gravidanza, allattamento»). L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate per un periodo di trattamento superiore a 48 settimane. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, intellettuale e sessuale sono attualmente sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in bambini in età prepuberale e ragazze prima del menarca.

Diabete mellito

Vi sono evidenze che, come effetto di classe, le statine aumentano i livelli del glucosio ematico. In alcuni pazienti che sono ad alto rischio di diabete futuro, questo può portare a un livello di iperglicemia che richiede un adeguato trattamento del diabete. Tuttavia, questo non è un motivo per interrompere il trattamento con statine, poiché la riduzione del rischio vascolare con le statine supera il rischio di diabete. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente (cfr. «Effetti indesiderati»).

Simvastatin Zentiva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Diversi meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I medicamenti o le sostanze fitoterapeutiche che inibiscono determinati enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie di segnalazione dei trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido simvastatinico, aumentando così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Fare riferimento alle informazioni professionali di tutti i medicamenti concomitanti per ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con la simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori, nonché su possibili aggiustamenti della dose e del regime posologico.

Medicamenti controindicati

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti è controindicata:

Potenti inibitori del CYP3A4

La simvastatina è metabolizzata attraverso il CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4. Pertanto, non si prevede che i livelli plasmatici di altri medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 siano influenzati. Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi mediante riduzione dell'eliminazione della simvastatina. La somministrazione concomitante di medicamenti che hanno un potente effetto inibitorio sul CYP3A4 a dosi terapeutiche è controindicata (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicamenti contenenti cobicistat) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi», «Farmacocinetica»).

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Gemfibrozil, ciclosporina o danazolo: cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi», «Farmacocinetica».

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione dei medicamenti interagenti sono riassunte nella tabella seguente (ulteriori dettagli sono spiegati nel testo, cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacologiche associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Altre interazioni

Altri fibrati

Con gemfibrozil (cfr. «Controindicazioni») e altri fibrati il rischio di miopatia è aumentato. Anche la somministrazione di questi farmaci ipolipemizzanti in monoterapia può causare miopatia. Quando la simvastatina e il fenofibrato vengono somministrati in concomitanza, non vi è alcuna evidenza che il rischio di miopatia superi la somma dei rischi delle singole sostanze (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Preparati sistemici con acido fusidico

Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine, inclusa la simvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto. Il trattamento con simvastatina deve essere interrotto nel corso di una terapia sistemica con acido fusidico giudicata indispensabile. Il trattamento con simvastatina può essere ripreso sette giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di acido fusidico.

Amiodarone

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di amiodarone e simvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In uno studio clinico, la miopatia è stata riportata nel 6% dei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina e amiodarone. La dose di simvastatina non deve quindi superare i 20 mg al giorno quando è associata ad amiodarone.

Bloccanti dei canali del calcio

Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di verapamil e 40 mg o 80 mg di simvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante di verapamil ha determinato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, che si ritiene sia in parte dovuto all'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve quindi superare i 10 mg al giorno in associazione con verapamil.

Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di diltiazem e 80 mg di simvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante di diltiazem ha determinato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, che si ritiene sia in parte dovuto all'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve quindi superare i 10 mg al giorno quando è associata a diltiazem.

Amlodipina: nei pazienti trattati in concomitanza con amlodipina e 80 mg di simvastatina, il rischio di miopatia risulta aumentato. Nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina il rischio di miopatia non è aumentato dall'uso concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante di amlodipina ha determinato un aumento di circa 1,6 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. La dose di simvastatina non deve quindi superare i 20 mg al giorno in associazione con amlodipina.

Lomitapide

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di lomitapide (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»)

Inibitori moderati del CYP3A4

I pazienti con somministrazione concomitante di medicamenti che hanno un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 e simvastatina, specialmente a dosi elevate di simvastatina, possono essere a maggior rischio di miopatia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1

L'acido simvastatinico è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. L'uso concomitante di medicamenti inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 (ad es. ciclosporina) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido simvastatinico e un possibile aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Inibitori della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di medicamenti inibitori della BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia. L'uso concomitante di simvastatina con medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Niacina (acido nicotinico)

La combinazione di simvastatina e niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) è stata associata a rari casi di miopatia/rabdomiolisi. In uno studio di farmacocinetica, l'uso congiunto di una singola dose di 2 g di acido nicotinico come formulazione a rilascio prolungato con 20 mg di simvastatina ha determinato un moderato aumento dell'AUC di simvastatina e acido simvastatinico e della C_max plasmatica di acido simvastatinico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Colchicina

Miopatia e rabdomiolisi sono state riportate in pazienti con insufficienza renale trattati in concomitanza con colchicina e simvastatina. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti che assumono questa associazione.

Daptomicina

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e daptomicina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. Il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) durante un trattamento con simvastatina ha comportato un aumento di 7 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Anche bere 240 ml di succo di pompelmo al mattino e assumere simvastatina la sera ha portato a un aumento di 1,9 volte. Il consumo di succo di pompelmo deve quindi essere evitato durante la terapia con simvastatina.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l'altro su pazienti con ipercolesterolemia, la simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un moderato aumento dell'efficacia degli anticoagulanti derivati dalla cumarina. Il tempo di protrombina, espresso in International Normalized Ratio (INR), è aumentato da 1,7 a 1,8 nei volontari sani e da 2,6 a 3,4 nei pazienti. Sono stati riportati casi molto rari di aumenti dell'INR. Pertanto, nei pazienti che assumono derivati cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato all'inizio della terapia con simvastatina e successivamente a intervalli frequenti per prevenire variazioni significative del tempo di protrombina. Dopo la stabilizzazione dei valori, si raccomanda quindi la determinazione del tempo di protrombina agli intervalli consueti per i pazienti in terapia con derivati cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o la simvastatina viene interrotta, deve essere seguita la stessa procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o variazioni del tempo di protrombina nei pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Digossina

La somministrazione concomitante di simvastatina e digossina in volontari sani ha determinato un lieve aumento dei livelli di digossina (meno di 0,3 ng/ml, misurati mediante test radioimmunologico), mentre questo non è stato osservato con placebo e digossina.

Altri trattamenti concomitanti

Negli studi clinici, la simvastatina è stata somministrata in concomitanza con ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei senza evidenze di interazioni sfavorevoli clinicamente significative.

Propranololo

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente rilevante in volontari sani dopo somministrazione concomitante di dosi singole di simvastatina e propranololo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Simvastatin Zentiva è controindicato in gravidanza.

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata studiata. Esistono rare segnalazioni di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano ricevuto inibitori dell'HMG-CoA reduttasi durante la gravidanza. Tuttavia, in una revisione di circa 200 gravidanze in cui le donne avevano ricevuto Simvastatin Zentiva o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi durante il primo trimestre, l'incidenza di malformazioni congenite è stata paragonabile a quella osservata nelle donne non trattate.

Simvastatin Zentiva non deve essere usato in donne in gravidanza, in quelle che desiderano una gravidanza o in caso di sospetta gravidanza. Il trattamento con Simvastatin Zentiva deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando una gravidanza non è chiaramente esclusa (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del possibile pericolo per il lattante, le madri trattate con Simvastatin Zentiva non devono allattare al seno (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine possono essere compromesse.

Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato sono classificate in base alla valutazione dei loro tassi di incidenza in ampi studi clinici a lungo termine controllati con placebo, tra cui HPS (Heart Protection Study) e 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), rispettivamente con 20 536 e 4444 pazienti. Per l'HPS sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi, oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Per il 4S sono stati inclusi tutti gli effetti indesiderati elencati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza con simvastatina erano inferiori o simili a quelli con placebo e le segnalazioni spontanee indicavano un nesso causale analogo, questi effetti indesiderati sono stati classificati come «rari».

Nello studio HPS, in cui 20 536 pazienti sono stati trattati con simvastatina 40 mg al giorno (n=10 269) o placebo (n=10 267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili tra i pazienti trattati con simvastatina e i pazienti trattati con placebo per una durata media di 5 anni. I tassi di interruzione dovuti a effetti indesiderati sono stati comparabili in entrambi i gruppi di trattamento (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto al 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Transaminasi aumentate (più di tre volte il limite superiore della norma, confermate da test ripetuti) sono state rilevate nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza in base alla seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: in casi rari è stata osservata una sindrome chiaramente attribuibile all'ipersensibilità con i seguenti sintomi: anafilassi, angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione aumentata, artrite, dolori articolari, orticaria, fotosensibilità, febbre, arrossamento del viso, dispnea e malessere.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia.

Frequenza non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesie, capogiro, neuropatia periferica.

Molto raro: memoria compromessa.

Frequenza non nota: miastenia grave.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: miastenia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica letale e non letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Frequenza non nota: lichen planus.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia; in uno studio clinico, la miopatia era comune nei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina al giorno (1,0%) rispetto ai pazienti che assumevano 20 mg di simvastatina al giorno (0,02%). Rabdomiolisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»), mialgia, crampi muscolari.

La rabdomiolisi è un effetto indesiderato potenzialmente letale.

Casi isolati di disturbi del tendine d'Achille, raramente associati alla rottura del tendine d'Achille.

Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)**.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

Esami diagnostici

Raro: transaminasi sieriche aumentate (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Effetti sul fegato»), fosfatasi alcalina aumentata, creatinchinasi sierica aumentata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Diabete mellito: la frequenza dipende dai fattori di rischio esistenti o inesistenti (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², trigliceridi elevati, anamnesi di ipertensione) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati con le statine

** La miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, è stata riportata molto raramente durante la terapia con statine. L'IMNM è caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione della statina. Gli esami della muscolatura evidenziano una miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa e gli immunosoppressori inducono un miglioramento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Dopo l'introduzione sul mercato, in rari casi durante la terapia con statine è stata segnalata compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, memoria compromessa, confusione). Questi disturbi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. Le segnalazioni sono generalmente non gravi e reversibili dopo l'interruzione della statina, con un intervallo di tempo variabile in termini di insorgenza (da 1 giorno ad anni) e fine (mediana di 3 settimane) dei sintomi.

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati con alcune statine:

·disturbi del sonno, compresi gli incubi

·disfunzione sessuale

Bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio di 48 settimane su bambini e adolescenti (ragazzi: stadio II di Tanner e superiore, ragazze: almeno 1 anno dopo il menarca) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina era generalmente simile al profilo del gruppo placebo. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, intellettivo e sessuale non sono noti. Dopo un anno di trattamento, al momento non sono ancora disponibili dati sufficienti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati segnalati alcuni rari casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è alcuna esperienza specifica riguardante il trattamento del sovradosaggio di simvastatina.

Si raccomanda un trattamento sintomatico e il monitoraggio della funzionalità epatica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA01

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Le compresse di Simvastatin Zentiva contengono il principio attivo ipolipemizzante simvastatina, che è derivato sinteticamente da un prodotto di fermentazione dell'Aspergillus terreus. Dopo l'ingestione per via orale, la simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzata nel corrispondente beta-idrossiacido. Questo è il principale metabolita e un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza una fase precoce della biosintesi del colesterolo (conversione di HMG-CoA in mevalonato). Negli studi clinici è stato dimostrato che la somministrazione orale di simvastatina a tutte le dosi valutate riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale, colesterolo LDL (low density lipoprotein), trigliceridi e colesterolo VLDL (very low density lipoprotein) e aumenta moderatamente il colesterolo HDL (high density lipoprotein) nelle forme di ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare. Lo stesso valeva per le forme miste di iperlipidemia, in cui i livelli elevati di colesterolo erano predominanti e la sola dieta non era sufficientemente efficace. Dopo 2 settimane è stato osservato un chiaro effetto; l'effetto massimo è stato raggiunto dopo 4-6 settimane. L'effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento. Se il trattamento con simvastatina viene interrotto, il colesterolo e i lipidi tornano ai livelli pre-trattamento.

La forma attiva della simvastatina è un inibitore specifico della HMG-CoA reduttasi. Inibisce quindi l'enzima che catalizza la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato. Questa conversione è una fase precoce nella biosintesi del colesterolo e il trattamento con simvastatina non dovrebbe quindi causare l'accumulo di steroidi potenzialmente dannosi. Inoltre, l'HMG-CoA viene rapidamente rimetabolizzato in acetil-CoA, che è coinvolto in molti processi biosintetici nell'organismo.

La simvastatina non ha causato un aumento della litogenicità della bile e quindi non ci si deve aspettare un aumento dell'incidenza di calcoli biliari.

I risultati degli studi sugli animali in cui la simvastatina è stata somministrata per via orale hanno indicato un'elevata selettività della sostanza per il fegato, dove aveva concentrazioni significativamente più elevate rispetto ad altri organi. La simvastatina subisce un importante effetto di primo passaggio nel fegato, il principale sito d'azione, e viene quindi escreta nella bile. È stato riscontrato che la quantità efficace a livello sistemico della forma attiva di simvastatina è inferiore al 5% della dose orale, di cui il 95% è legato alle proteine plasmatiche.

Efficacia clinica

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4444 pazienti (82% uomini) con precedente infarto del miocardio (79%) o angina pectoris e ipercolesterolemia (5,5-8,0 mmol/l) sono stati trattati con dieta e simvastatina 20-40 mg/die (n=2221) o placebo (n=2223) per una durata media di 5,4 anni. Nel corso dello studio, la terapia con simvastatina ha determinato una riduzione media del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dei trigliceridi rispettivamente del 25%, 35% e 10% e un aumento medio del colesterolo HDL dell'8%. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte dall'11,5% (placebo) all'8,2% (p=0,0003). Il rischio di morte cardiaca coronarica è diminuito dall'8,5% (placebo) al 5% (p=0,00001). La simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici più gravi (morte cardiaca coronarica più infarto miocardico non letale verificato in ospedale e silente) dal 28% (placebo) al 19% (p<0,00001). Inoltre, la simvastatina ha ridotto il rischio di interventi di rivascolarizzazione coronarica (intervento chirurgico di bypass coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) dal 17,2% (placebo) all'11,3% (p <0,00001).

Inoltre, la simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari letali e non letali (ictus, attacchi ischemici transitori) del 28% (p=0,033; simvastatina 75 pazienti, placebo 102 pazienti).

In termini di mortalità non cardiovascolare non c'era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento. La simvastatina ha ridotto il rischio di eventi coronarici più gravi in misura simile indipendentemente dai valori basali di colesterolo totale e colesterolo LDL. Il rischio di morte nei pazienti di età superiore ai sessant'anni è diminuito del 27% e nei pazienti di età inferiore ai 60 anni del 37% (p<0,01 in entrambe le fasce di età). Poiché tra i pazienti deceduti c'erano solo 53 donne, l'effetto della simvastatina sulla mortalità nelle donne non ha potuto essere adeguatamente valutato. Tuttavia, la simvastatina ha ridotto il rischio di eventi coronarici più gravi del 34% (p=0,012, 60 donne contro 91 donne con uno o più eventi). Nei pazienti con diabete mellito, il rischio di eventi coronarici gravi è stato ridotto del 55% (p=0,002).

L'Heart Protection Study (HPS) ha valutato gli effetti della terapia con simvastatina in 20 536 pazienti, con o senza iperlipidemia, che erano ad alto rischio di cardiopatia coronarica a causa di diabete, ictus o altra malattia cerebrovascolare in anamnesi, malattia vascolare periferica o cardiopatia coronarica esistente. In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo sono stati trattati 10 269 pazienti con simvastatina 40 mg al giorno e 10 267 pazienti con placebo per una durata media dello studio di 5 anni. 6793 pazienti (33%) avevano livelli basali di colesterolo LDL inferiori a 116 mg/dl, 5063 pazienti (25%) avevano valori basali compresi tra 116 mg/dl e 135 mg/dl e 8680 pazienti (42%) avevano valori basali superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40 mg al giorno ha ridotto il rischio di mortalità per tutte le cause del 13% (p=0,0003) rispetto al placebo, grazie a una riduzione del 18% dei decessi per cardiopatia coronarica (p=0,0005); la riduzione dei decessi per cause non coronariche non è stata statisticamente significativa. La simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (endpoint composito di infarto miocardico non letale o morte per cardiopatia coronarica) del 27% (p<0,0001). La simvastatina ha ridotto la necessità di rivascolarizzazione coronarica (compreso l'intervento chirurgico di bypass cardiaco o l'angioplastica coronarica transluminale percutanea [PTCA]) del 30% (p<0,0001). La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus ischemico del 30% (p<0,0001). La simvastatina ha anche ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris del 17% (p<0,00001). I rischi di eventi coronarici maggiori e di eventi vascolari maggiori (endpoint composito di eventi coronarici maggiori, ictus o procedure di rivascolarizzazione) sono stati ridotti di circa il 25% nei pazienti con o senza cardiopatia coronarica, compresi i diabetici e i pazienti con malattia vascolare periferica. Inoltre, la simvastatina ha ridotto il rischio di interventi di chirurgia arteriosa non coronarica nei pazienti con diabete. La riduzione del rischio del primo evento vascolare maggiore ottenuta con simvastatina non era correlata con le seguenti variabili di studio: età e sesso del paziente, valori basali di C-LDL, C-HDL, trigliceridi, apolipoproteine A-1 o B, ipertensione, livelli di creatinina, terapia di base con medicamenti cardiovascolari (ad es. aspirina, beta-bloccanti, ACE-inibitori o calcio-antagonisti), tabagismo, consumo di alcol o obesità. Il 32% dei pazienti nel gruppo placebo ha assunto una statina (al di fuori del protocollo) nel corso di 5 anni, per cui le riduzioni del rischio osservate sottostimano l'effetto reale della simvastatina.

Nello studio MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study), multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 404 pazienti con cardiopatia coronarica documentata angiograficamente e ipercolesterolemia (5,5-8,0 mmol/l) sono stati trattati con dieta e simvastatina 20 mg/die (n=204; 89% uomini) o placebo per 4 anni. Gli angiogrammi coronarici sono stati eseguiti all'inizio e dopo 2 e 4 anni. La simvastatina ha rallentato significativamente la progressione delle lesioni come evidenziato dalla variazione media per paziente del diametro minimo (p=0,005) e medio (p=0,026) del lume vascolare rilevata tramite angiogramma (entrambi gli endpoint co-primari erano considerati indicatori delle variazioni focali o diffuse); lo stesso vale anche per il restringimento percentuale del diametro dei vasi (p=0,003). Con simvastatina, anche la percentuale di pazienti con nuove lesioni (simvastatina 13%, placebo 24%, p=0,009) e nuove occlusioni complete (5% vs 11%, p=0,04) era significativamente più bassa.

Lo studio SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) ha confrontato l'effetto del trattamento con 80 mg di simvastatina con quello con 20 g di simvastatina (follow-up mediano di 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVE, major vascular events, definiti come cardiopatia coronarica [CC] con conseguente decesso, infarto miocardico non fatale, procedure di rivascolarizzazione coronarica, ictus non fatale o ictus con conseguente decesso, procedure di rivascolarizzazione periferica) in 12 064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio. Non c'è stata alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda questi eventi: 20 mg di simvastatina (n=1,553; 25,7%) vs 80 mg di simvastatina (n=1,477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88-1,01. La differenza assoluta nei livelli di colesterolo LDL tra i due gruppi è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l nel corso dello studio. Anche il profilo di sicurezza è risultato simile in entrambi i gruppi di trattamento, ad eccezione della frequenza della miopatia, che è stata di circa l'1,0% nei pazienti trattati con 80 mg di simvastatina rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg di simvastatina. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata nel primo anno di trattamento. L'incidenza della miopatia negli anni successivi è stata di circa lo 0,1% in ciascun gruppo.

Di seguito sono riportati i risultati degli studi che mostrano la relazione dose-risposta della simvastatina in pazienti con ipercolesterolemia primaria.

In un terzo dei pazienti è stata ottenuta una riduzione del colesterolo LDL del 53% o più con la dose di 80 mg, rispetto al 46% con la dose di 40 mg. La riduzione del colesterolo LDL era sostanzialmente indipendente dal valore basale. Al contrario, la riduzione dei trigliceridi dipendeva dal loro valore basale. Dei 664 pazienti inclusi nel gruppo con 80 mg, 475 pazienti con livelli plasmatici di trigliceridi ≤2,25 mmol/l hanno avuto una riduzione media dei trigliceridi del 21%, mentre 189 pazienti con ipertrigliceridemia (>2,25 mmol/l) hanno avuto una riduzione media dei trigliceridi del 36%. In questi studi sono stati esclusi i pazienti con livelli di trigliceridi >4,0 mmol/l.

In uno studio clinico controllato, 12 pazienti di età compresa tra 15 e 39 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote hanno ricevuto 40 mg di simvastatina al giorno in dose singola o suddivisi in 3 dosi o 80 mg al giorno in 3 dosi. La riduzione media del colesterolo LDL è stata del 14% per il dosaggio da 40 mg e del 25% per il dosaggio da 80 mg. Un paziente con una mancanza di funzione del recettore LDL ha avuto una riduzione del colesterolo LDL del 41% con la dose di 80 mg.

Studi clinici su adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni

In uno studio in doppio cieco e controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi con stadio Tanner II e superiore e 76 ragazze dopo il menarca) di età compresa tra 10 e 17 anni (età media di 14,1 anni) e con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a simvastatina o placebo per 24 settimane (studio di base). Per essere inclusi nello studio era necessario un livello di colesterolo LDL compreso tra 160 e 400 mg/dl (tra 4,1 mmol/l e 10,4 mmol/l) e almeno un genitore con un valore di colesterolo LDL >189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose di simvastatina è stata di 10 mg una volta al giorno la sera per le prime 8 settimane, di 20 mg per le successive 8 settimane e in seguito di 40 mg. In un'estensione della durata di 24 settimane hanno partecipato 144 pazienti, che hanno ricevuto 40 mg di simvastatina o placebo.

La simvastatina ha abbassato significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B. I risultati dello studio di estensione dopo 48 settimane sono stati paragonabili a quelli dello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento, il valore medio di colesterolo LDL raggiunto è stato di 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (intervallo 64,0-289,0 mg/dl; 1,7-7,5 mmol/l) nel gruppo trattato con simvastatina 40 mg rispetto a 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (intervallo 128,0-334,0 mg/dl; 3,3-8,7 mmol/l) nel gruppo placebo.

La simvastatina ha ridotto i valori medi iniziali del colesterolo totale del 26,5% (placebo: aumento dell'1,6%), del colesterolo LDL del 36,8% (placebo: aumento dell'1,1%), dei trigliceridi del 7,9% (placebo: aumento del 3,2%), dell'apolipoproteina B del 32,4% (placebo: 0,5%) e aumentato i valori medi del colesterolo HDL dell'8,3% (placebo: 3,6%).

La sicurezza e l'efficacia di dosaggi superiori a 40 mg al giorno nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L'effetto a lungo termine del trattamento con simvastatina nell'infanzia sulla riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta non è stato studiato.

Farmacocinetica

Assorbimento

In analogia con il modello nei cani, la simvastatina è ben assorbita. La biodisponibilità del metabolita L-654.969 nella circolazione dopo somministrazione orale di simvastatina è stata stimata sulla base di una dose di riferimento di L-654.969 somministrata per via endovenosa (cfr. «Metabolismo»). A causa del pronunciato effetto di primo passaggio, è stato riscontrato un valore inferiore al 5% della dose somministrata.

Negli studi sulla relazione dose-effetto con utilizzo di dosi di 5, 10, 20, 60, 90 e 120 mg non sono state riscontrate deviazioni significative dalla linearità dell'AUC degli inibitori nella circolazione generale. Per quanto riguarda lo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima di un pasto. La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina non ha rivelato alcun accumulo del principio attivo dovuto alla ripetizione della dose. In tutti gli studi di farmacocinetica, la concentrazione plasmatica massima degli inibitori è stata raggiunta dopo 1,3-2,4 ore.

Distribuzione

La simvastatina viene prima assorbita dal fegato, l'organo principale della sua attività. Gli equivalenti del principio attivo vengono quindi escreti attraverso la bile (cfr. «Eliminazione»). La simvastatina e il suo metabolita L-654.969 sono in gran parte legati alle proteine plasmatiche umane (95%). Pertanto, la disponibilità sistemica del principio attivo è bassa.

Metabolismo

La simvastatina è metabolizzata attraverso il CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4. Pertanto, non si prevede che i livelli plasmatici di altri medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 siano influenzati. Gli inibitori potenti del CYP3A4 possono aumentare il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione della simvastatina.

La simvastatina è un lattone inattivo che in vivo viene facilmente idrolizzato nel corrispondente beta-idrossiacido, L-654.969, un efficace inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione della HMG-CoA reduttasi è il punto di partenza per studi di farmacocinetica dei metaboliti dei beta-idrossiacidi (inibitori attivi) e, dopo idrolisi basica, degli inibitori attivi e latenti (inibitori totali). Entrambi sono determinati nel plasma dopo l'assunzione di simvastatina. Nel plasma, i principali metaboliti della simvastatina sono L-654.969 e altri quattro metaboliti attivi.

Eliminazione

In uno studio di distribuzione con simvastatina marcata con ¹⁴C, sono stati somministrati 100 mg (20 μCi) sotto forma di capsule (5 x 20 mg) e successivamente sono stati raccolti sangue, urine e feci. Il 13% della radioattività è stata riscontrata nelle urine e il 60% nelle feci. Quest'ultimo valore corrisponde sia alla porzione biliare della sostanza sia al principio attivo non assorbito. Meno dello 0,5% della dose somministrata è stato trovato nelle urine sotto forma di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Nel plasma, gli inibitori corrispondevano al 14% (inibitori attivi) e al 28% (inibitori totali) della radioattività totale. Ciò suggerisce che la maggior parte dei composti presenti erano inibitori inattivi o deboli. L'emivita del metabolita beta-idrossiacido è di 1,9 ore dopo iniezione endovenosa.

L'acido simvastatinico viene assorbito attivamente negli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio condotto su pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), dopo una singola dose di un correlato inibitore della HMG-CoA reduttasi, le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali erano circa il doppio rispetto a quelle osservate nei volontari sani.

Pazienti anziani

Uno studio di farmacocinetica ha mostrato livelli plasmatici medi di simvastatina superiori di circa il 45% nei pazienti di età compresa tra 70 e 78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni.

Bambini e adolescenti

Non ci sono esperienze sull'uso nei bambini di età inferiore ai 10 anni.

Polimorfismo del gene SLCO1B1

I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 hanno un'attività OATP1B1 inferiore. La biodisponibilità media (AUC) del principale metabolita attivo, l'acido simvastatinico, è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. I pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 sono soggetti al rischio di una maggiore esposizione all'acido simvastatinico, che può portare a un aumento del rischio di rabdomiolisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Miopatia/rabdomiolisi»).

Dati preclinici

Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica, tossicologia a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità condotti sugli animali, non sono stati osservati ulteriori rischi per i pazienti oltre a quelli attesi in base ai meccanismi farmacologici. Alle dosi massime tollerate nei ratti e nei conigli, la simvastatina non ha causato malformazioni fetali e non ha avuto alcun effetto sulla fertilità, sulla riproduzione o sullo sviluppo neonatale. Tuttavia, è necessario tenere conto delle raccomandazioni della sezione «Gravidanza, allattamento».

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare le compresse rivestite Simvastatin Zentiva a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale.

Conservare Simvastatin Zentiva fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56527 (Swissmedic).

Confezioni

Simvastatin Zentiva compresse rivestite con film 20 mg 28 (con linea di frattura, divisibile). (B)

Simvastatin Zentiva compresse rivestite con film 20 mg 98 (con linea di frattura, divisibile). (B)

Simvastatin Zentiva compresse rivestite con film 40 mg 28 (con linea di frattura, divisibile). (B)

Simvastatin Zentiva compresse rivestite con film 40 mg 98 (con linea di frattura, divisibile). (B)

Simvastatin Zentiva compresse rivestite con film 80 mg 30 (con linea di frattura, divisibile). (B)

Simvastatin Zentiva compresse rivestite con film 80 mg 100 (con linea di frattura, divisibile). (B)

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld

Stato dell'informazione

Agosto 2024