HALAVEN®
Eisai Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Eribulina mesilato.
Sostanze ausiliarie
0,1 ml di etanolo, acqua per preparazioni iniettabili ogni 2 ml di soluzione iniettabile. Se necessario per la regolazione del pH: sodio idrossido, acido cloridrico.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile, soluzione acquosa limpida, incolore.
1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di eribulina mesilato (equivalente a 0,44 mg di eribulina). Ogni flaconcino da 2 ml contiene 1,0 mg di eribulina mesilato (equivalente a 0,88 mg di eribulina).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Halaven è indicato
·in monoterapia, per il trattamento del cancro della mammella HER2-negativo localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia per malattia avanzata. I pazienti devono aver ricevuto un'antraciclina e un taxano, a meno che questo trattamento non fosse inadeguato.
·per il trattamento del liposarcoma inoperabile in caso di progressione dopo una chemioterapia per malattia avanzata o metastatica negli adulti. I pazienti devono aver ricevuto due precedenti chemioterapie, una delle quali con un'antraciclina, a meno che questo trattamento non fosse inadeguato.
Posologia/Impiego
Halaven deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel corretto uso di medicamenti citotossici.
La dose raccomandata di Halaven come soluzione pronta all'uso è di 1,4 mg/m2, da somministrare per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti i Giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Se lo si desidera, la dose può essere diluita in un massimo di 100 ml di soluzione salina fisiologica per preparazioni iniettabili.
Prima della somministrazione deve essere assicurato un buon accesso venoso periferico o un catetere venoso centrale pervio. In caso di stravaso, il trattamento deve essere sintomatico. Per informazioni sulla manipolazione di medicamenti citotossici, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».
Aggiustamento della dose durante il trattamento:
Rinvio della somministrazione della dose durante la terapia
La somministrazione di Halaven al Giorno 1 o Giorno 8 deve essere rinviata in presenza di uno dei seguenti reperti:
·Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1× 109/l
·Trombociti <75× 109/l
·Tossicità non ematologica di grado 3 o 4.
Riduzione della dose durante la terapia
Nei seguenti casi, la dose di eribulina mesilato deve essere ridotta a 1,1 mg/m2: neutropenia di grado 4 per più di 7 giorni, neutropenia con febbre o infezione, trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento o richiedente trasfusione di sangue o trombociti, trombocitopenia di grado 4 nonché qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 durante il ciclo precedente.
Se questi effetti indesiderati si ripresentano nonostante la riduzione a 1,1 mg/m2, si deve considerare un'ulteriore riduzione a 0,7 mg/m2. Se, nonostante la seconda riduzione della dose, le tossicità di grado 3 o grado 4 si ripresentano, deve essere considerata un'interruzione del trattamento con eribulina mesilato.
La dose di Halaven non deve essere nuovamente aumentata una volta effettuata una riduzione.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La dose raccomandata di Halaven è di 1,1 mg/m2 in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh A) e di 0,7 mg/m2 in caso di moderato disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh B), da somministrarsi per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuiti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Alcuni pazienti con funzionalità renale da moderatamente a gravemente ridotta (clearance della creatinina <50 ml/min) possono avere un'aumentata esposizione a eribulina e dunque necessitare di una riduzione della dose. In tutti i pazienti con funzionalità renale ridotta si raccomandano prudenza e un attento monitoraggio per la sicurezza.
Bambini e adolescenti
L'uso di Halaven non è omologato nella popolazione pediatrica. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica. I dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Proprietà/Effetti».
Pazienti anziani
I pazienti anziani (>65 anni) non hanno manifestato effetti indesiderati diversi, pertanto non vi sono indicazioni posologiche particolari.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Gravidanza.
Allattamento.
Grave insufficienza epatica (Child-Pugh C).
Avvertenze e misure precauzionali
La mielosoppressione è dose-dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia (cfr. «Effetti indesiderati»). In tutti i pazienti in trattamento, prima di ogni dose di Halaven deve essere effettuato un controllo dell'emocromo completo. Il trattamento con Halaven deve essere avviato solo in pazienti con valori di ANC ≥1,5× 109/l e conte piastriniche >100× 109/l.
Una neutropenia febbrile si è verificata in <5% dei pazienti trattati con Halaven. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia grave o trombocitopenia devono essere trattati secondo le raccomandazioni (cfr. «Posologia/impiego»).
Nei pazienti con un valore di ALT o AST >3 volte il limite superiore di normalità (upper limit of normal, ULN) è stata riscontrata una maggiore incidenza di neutropenie di grado 4 e di neutropenie febbrili. Sebbene i dati siano limitati, una maggiore incidenza di neutropenie di grado 4 e di neutropenie febbrili sussiste anche in pazienti con un valore di bilirubina >1,5 volte l'ULN.
Le neutropenie gravi possono essere trattate con l'uso di un fattore stimolante le colonie granulocitarie (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) o con un principio attivo equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida rilevanti.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Una neuropatia periferica deve essere trattata secondo le raccomandazioni (cfr. «Posologia/impiego»).
Il monitoraggio dell'ECG è raccomandato se la terapia viene iniziata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia o in trattamento concomitante con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT. L'ipokaliemia o ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell'inizio della terapia con Halaven e questi elettroliti devono essere periodicamente monitorati durante la terapia. I pazienti con sindrome congenita del QT lungo devono evitare l'eribulina.
Fertilità
Tossicità testicolare è stata osservata nel ratto e nel cane. Data la possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Halaven, i pazienti di sesso maschile devono richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Questo medicamento contiene piccole quantità di etanolo (cfr. Composizione).
Questo medicamento può contenere piccole quantità di sodio (meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml), cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Gli studi in vitro indicano un basso potenziale di interazioni farmacologiche. A concentrazioni fino a 5 μmol/l, eribulina mesilato non ha evidenziato un'inibizione significativa di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. Per contro, eribulina mesilato ha inibito la 10-idrossilazione di R-warfarin mediata dal CYP3A4, la 6β-idrossilazione del testosterone e la disidratazione di nifedipina (Ki: 3-17 μmol/l). Tuttavia, l'uso concomitante di medicamenti con indice terapeutico ridotto e metabolizzazione epatica tramite il CYP3A4 deve avvenire con cautela. In particolare, le sostanze con inibizione o induzione da moderata a forte del CYP3A4 devono essere utilizzate con cautela.
Eribulina mesilato ha inibito leggermente il trasporto di digossina mediato da MDR1 (P-glicoproteina) (IC50 >10 μmol/l) in cellule Caco-2.
Gravidanza, allattamento
Eribulina mesilato è controindicata in gravidanza e durante l'allattamento.
Non sono disponibili studi sull'utilizzo di eribulina mesilato in gravidanza.
I dati preclinici mostrano che eribulina mesilato ha effetti embriotossici, fetotossici e teratogeni nel ratto (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Come altri medicamenti ad azione citotossica, anche eribulina mesilato potrebbe provocare danni al feto se utilizzato in gravidanza. Le donne in età fertile che ricevono eribulina mesilato devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo il suo completamento. Se ciò nonostante si instaura una gravidanza, occorre informare il medico curante.
Non è noto se Halaven sia escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati sul lattante, l'allattamento deve essere evitato durante il trattamento con eribulina mesilato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.
Halaven può causare effetti collaterali come stanchezza e vertigini. Deve essere raccomandato ai pazienti di non guidare veicoli e non utilizzare macchine se avvertono stanchezza o vertigini.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più significativi osservati in pazienti che hanno assunto la dose raccomandata di Halaven negli studi di fase 2 e 3 sul cancro della mammella e sul sarcoma dei tessuti molli sono neutropenia e neuropatia.
Una neuropatia è stata riportata nel 53,6% di tutti i pazienti trattati con Halaven in questi studi e ha portato all'interruzione del trattamento in <1% dei pazienti.
La neuropatia periferica è stata uno degli effetti indesiderati che più comunemente ha portato all'interruzione del trattamento con Halaven (fino al 3,4% dei pazienti trattati con Halaven). Fino al 7,5% dei pazienti ha manifestato una neuropatia periferica di grado 3 o 4.
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati osservati in studi di fase 2 e fase 3 condotti in 1'963 pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli trattati con la dose raccomandata di Halaven.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000).
Sono indicate la percentuale complessiva e la percentuale di pazienti con effetti indesiderati di grado 3 o 4 (G3/4).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione delle vie urinarie, polmonite, candidiasi orale, Herpes orale, infezione delle vie aeree superiori, nasofaringite, rinite, Herpes zoster.
Non comune: sepsi, sepsi neutropenica.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: neutropenia (53,6%, G3/4: 46,0%), leucopenia (27,9%, G3/4: 16,9%), anemia (21,8%, G3/4: 3,0%).
Comune: linfopenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: appetito ridotto (22,5%, G3: 0,7%).
Comune: ipokaliemia, iperglicemia, ipomagnesiemia, disidratazione, ipofosfatemia, ipocalcemia.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia, depressione.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: neuropatia periferica (35,9%, G3/4: 7,3%), cefalea (17,5%, G3/4: 0,7%).
Comune: disgeusia, vertigini, ipoestesia, neurotossicità, letargia.
Patologie dell'occhio
Comune: lacrimazione aumentata, congiuntivite.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: vertigini, tinnito.
Patologie cardiache
Comune: tachicardia.
Patologie vascolari
Comune: vampata di calore, embolia polmonare.
Non comune: trombosi (inclusa TVP).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: dispnea (15,2%, G3/4: 3,6%), tosse (15%, G3: 0,5%).
Comune: dolore orofaringeo, epistassi, rinorrea.
Non comune: polmonite interstiziale.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (35,7%, G3: 1,1%), stipsi (22,3%, G3: 0,7%), diarrea (18,7%, G3/4: 0,8%), vomito (18,1%, G3/4: 1%). stomatite (11,1%, G3: 1,0%).
Comune: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione addominale.
Non comune: ulcerazione della bocca, pancreatite.
Patologie epatobiliari
Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, iperbilirubinemia.
Non comune: disturbo della funzionalità epatica, epatotossicità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (44,5%).
Comune: eruzione cutanea, prurito, patologia delle unghie, sudorazione notturna, cute secca, eritema, iperidrosi, eritrodisestesia palmo-plantare.
Non comune: angioedema, sindrome di Stevens-Johnson/sindrome di Lyell.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia e mialgia (20,4%, G3/4: 1%), dolore dorsale (12,8%; G3/4: 1,5%), dolore agli arti (10,0%; G3: 0,7%).
Comune: spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico e dolore muscoloscheletrico al torace, dolore osseo.
Patologie renali e urinarie
Comune: disuria.
Non comune: proteinuria, ematuria, insufficienza renale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza/astenia (53,2%, G3/G4: 7,7%), febbre (21,8%, G3/4: 0,7%).
Comune: infiammazione della mucosa, edema periferico, dolore, brividi, dolore al torace, malattia simil-influenzale.
Esami diagnostici
Molto comune: calo ponderale (11,4%, G3: 0,4%).
Comune: creatinfosfochinasi aumentata.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In un caso di sovradosaggio, il paziente ha accidentalmente ricevuto 8,6 mg di eribulina mesilato (circa il quadruplo della dose prevista) e ha successivamente sviluppato una reazione da ipersensibilità (grado 3) il Giorno 3 e neutropenia (grado 3) il Giorno 7. Entrambi gli effetti indesiderati si sono risolti con un trattamento di supporto.
Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio con eribulina mesilato. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e ricevere un trattamento di supporto. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere misure mediche di supporto per il trattamento delle manifestazioni cliniche che si presentano.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01XX41
Meccanismo d'azione
Eribulina mesilato appartiene alla classe delle alicondrine. Inibisce la dinamica dei microtubuli.
L'eribulina inibisce la fase di accrescimento dei microtubuli senza compromettere la fase di accorciamento e sequestra la tubulina in aggregati non produttivi. L'eribulina esplica i suoi effetti tramite un meccanismo antimitotico basato sulla tubulina, che porta al blocco del ciclo cellulare nella fase G2/M, all'alterazione dei fusi mitotici e alla morte apoptotica delle cellule dopo blocco mitotico prolungato.
Inoltre, un trattamento con eribulina ha causato in vitro alterazioni morfologiche e dell'espressione genica e una ridotta migrazione e invasione in linee cellulari di cancro della mammella umane. In modelli murini di xenotrapianto di cancro della mammella umano, il trattamento con eribulina è stato associato a un aumento della perfusione vascolare e della permeabilità nel core tumorale. Ciò ha portato a una riduzione dell'ipossia tumorale. Nelle biopsie tumorali di questi modelli di xenotrapianto sono state osservate anche alterazioni dell'espressione genica associate ad alterazione fenotipica.
Farmacodinamica
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Efficacia clinica
Cancro della mammella
L'efficacia di Halaven nel cancro della mammella è supportata principalmente da due studi comparativi randomizzati di fase 3. Dei 1'559 pazienti con cancro della mammella trattati con Halaven negli studi, 283 pazienti (18,2%) avevano un'età ≥65 anni.
I 762 pazienti dello studio cardine di fase 3 EMBRACE presentavano cancro della mammella localmente recidivante o metastatico e in precedenza avevano ricevuto minimo due e massimo cinque chemioterapie, inclusa un'antraciclina e un taxano (se non controindicato). Le pazienti dovevano aver registrato una progressione entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia.
Lo stato HER2 era positivo nel 16,1% dei casi, negativo nel 74,2% e non noto nel 9,7%; il 18,9% delle pazienti presentava un tumore triplo-negativo.
Le pazienti sono state randomizzate in rapporto 2:1 al trattamento con Halaven (1,4 mg/m² somministrati per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni) o a un trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician's Choice, TPC), definito come qualsiasi monochemioterapia, terapia ormonale o terapia biologica approvata per il trattamento del cancro, o trattamento palliativo o radioterapia secondo la pratica locale. Il braccio TPC era composto per il 97% di chemioterapia (26% vinorelbina, 18% gemcitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% altre chemioterapie) e per il 3% di terapia ormonale.
Le pazienti presentavano una media di 3-4 precedenti terapie; il 99% riceveva antracicline e taxano e il 73,4% capecitabina.
Lo studio ha soddisfatto l'endpoint primario, con un risultato di sopravvivenza globale migliore in misura significativa nel gruppo eribulina rispetto al gruppo TPC, dopo il verificarsi del 55% (p=0,04) degli eventi. Nell'analisi condotta dopo il 77% degli eventi, la sopravvivenza mediana è migliorata di 2,7 mesi nel gruppo eribulina (mediana: 13,2 mesi) rispetto al gruppo TPC (mediana: 10,5 mesi) (HR 0,805, IC 95%: 0,667, 0,958, valore p = 0,014).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 113 giorni nel gruppo eribulina, rispetto ai 68 giorni del gruppo TPC; questa differenza non è stata significativa (HR 0,865, IC 95%: 0,714, 1,048, p= 0,137).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 12,2% per il trattamento con eribulina (IC 95%: 9,4%, 15,5%) e di 4,7% con il TPC (IC 95%: 2,3%, 8,4%) e la durata mediana della risposta a eribulina è stata pari a 4,2 mesi.
Il secondo studio di fase 3 (301), condotto nel cancro della mammella metastatico in linee di trattamento precedenti, era uno studio in aperto, randomizzato, di 1'102 pazienti con cancro della mammella localmente recidivante o metastatico. Lo studio ha confrontato l'efficacia di Halaven in monoterapia con capecitabina in monoterapia, con sopravvivenza globale (overall survival, OS) e sopravvivenza libera da progressione come endpoint co-primari. Le pazienti erano state precedentemente trattate con un massimo di tre chemioterapie, inclusa un'antraciclina e un taxano, al massimo due delle quali in stadio avanzato. Il 20,0% delle pazienti non aveva ricevuto precedenti chemioterapie per cancro della mammella metastatico, il 52,0% ne aveva ricevuta una e il 27,2% due. Lo stato HER2 era positivo nel 15,3% dei casi, negativo nel 68,5% e non noto nel 16,2%. Il 25,8% delle pazienti presentava un tumore triplo-negativo. Le pazienti sono state randomizzate in rapporto 1:1 ad Halaven (1,4 mg/m2 i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni) o capecitabina (2,5 g/m2/die i Giorni 1 e 14 di un ciclo di 21 giorni).
Complessivamente, la sopravvivenza mediana è stata di 15,9 mesi nel gruppo Halaven, contro i 14,5 mesi del gruppo capecitabina (HR 0,879; IC 95%: 0,770, 1,003; p=0,056).
La sopravvivenza libera da progressione mediana valutata da una revisione indipendente è risultata comparabile tra i gruppi Halaven e capecitabina, con valori pari rispettivamente a 4,1 e 4,2 mesi (HR 1,08; IC 95% 0,932, 1,250). Anche il tasso di risposta obiettiva valutato da una revisione indipendente è risultato comparabile tra i gruppi Halaven e capecitabina: 11,0% nel gruppo Halaven (IC 95%: 8,5, 13,9) e 11,5% (IC 95%: 8,9, 14,5) nel gruppo capecitabina.
Le analisi per sottogruppi di 755 pazienti con cancro della mammella Her-2-neu-negativo e 284 pazienti con cancro della mammella triplo negativo hanno evidenziato un beneficio per la sopravvivenza nel gruppo Halaven rispetto alle pazienti del gruppo capecitabina (tumori Her-2-negativi: OS mediana 15,9 mesi vs 13,5 mesi, HR 0,838 (IC 95% 0,715, 0,983), p nominale =0,030; tumori triplo-negativi: OS mediana 14,4 mesi vs 9,4 mesi, HR 0,70 (IC 95% 0,545, 0,906), p nominale =0,006).
Liposarcoma
Lo studio di fase 3 ha incluso 452 pazienti con sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato, inoperabile e/o metastatico di uno dei due sottotipi: leiomiosarcoma o liposarcoma. I pazienti avevano ricevuto almeno due chemioterapie precedenti, una delle quali con un'antraciclina (tranne se controindicata).
I pazienti dovevano avere avuto una progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia. Sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Halaven (1,4 mg/m2 i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni) o dacarbazina (850 mg/m2, 1'000 mg/m2 o 1'200 mg/m2 ogni 21 giorni, con la dose stabilita dallo sperimentatore prima della randomizzazione).
Nello studio 309, la sopravvivenza globale (OS) è risultata significativamente migliore da un punto di vista statistico nel gruppo Halaven rispetto al gruppo di controllo. La OS mediana è stata di 2 mesi più lunga nel gruppo Halaven (13,5 mesi per i pazienti trattati con Halaven vs 11,5 mesi per quelli trattati con dacarbazina), con un hazard ratio di 0,768 (IC 95%: 0,618, 0,954) e un valore p statisticamente significativo di 0,0169. L'esposizione mediana è stata di 10 settimane per l'eribulina e di 12, 8,5 e 6,2 settimane per la dose iniziale prevista di dacarbazina di 850 mg/m2, 1'000 mg/m2 o 1'200 mg/m2.
La OS mediana nel sottogruppo liposarcoma (n=143) era di 15,6 mesi per Halaven rispetto a 8,4 mesi per dacarbazina (HR 0,511; IC 95%: 0,346, 0,753). Nel sottogruppo leiomiosarcoma, la OS mediana era pari a 12,7 mesi per Halaven rispetto a 13 mesi per dacarbazina (HR 0,927; IC 95%: 0,714, 1,203).
La PFS mediana nel sottogruppo liposarcoma era di 2,9 mesi per Halaven rispetto a 1,7 mesi per dacarbazina (HR 0,521; IC 95%: 0,346, 0,784). Nel sottogruppo leiomiosarcoma, la PFS mediana era pari a 2,2 mesi per Halaven rispetto a 2,6 mesi per dacarbazina (HR 1,072; IC 95%: 0,835, 1,375). L'effetto terapeutico di Halaven si è limitato ai pazienti con liposarcoma, sulla base dell'analisi per sottogruppi pre-pianificata dell'OS. Non vi è stata differenza di efficacia tra eribulina e dacarbazina nei pazienti con leiomiosarcoma avanzato o metastatico.
Popolazione pediatrica
Non sussiste alcun uso rilevante di Halaven nei bambini e negli adolescenti nell'indicazione del carcinoma mammario
Sarcomi dei tessuti molli: non sussiste alcun uso rilevante di Halaven nella popolazione pediatrica per l'indicazione del sarcoma dei tessuti molli. Sono stati condotti tre studi clinici, gli studi 113, 213 e 223, su pazienti pediatrici (di età compresa tra i 2 e i 17 anni) con tumori solidi e linfomi refrattari o recidivanti ma senza tumori del sistema nervoso centrale (SNC). L'efficacia di eribulina è stata esaminata nei tre studi in aperto, ma non è stato possibile dimostrarla. Il profilo di sicurezza di eribulina in monoterapia o in combinazione con irinotecan cloridrato in questa popolazione pediatrica è risultato compatibile con il profilo di sicurezza noto di entrambe le sostanze nella popolazione adulta.
Farmacocinetica
Assorbimento
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Distribuzione
La farmacocinetica di eribulina è caratterizzata da una fase di distribuzione rapida, seguita da una fase di eliminazione prolungata, con un'emivita terminale media di circa 40 ore. L'eribulina ha un volume di distribuzione da 43 a 114 l/m2.
L'eribulina è debolmente (49-65%) legata alle proteine plasmatiche.
Metabolismo
Dopo somministrazione di 14C-eribulina ai pazienti, l'eribulina immodificata è risultata la principale sostanza circolante nel plasma. Le concentrazioni di metaboliti rappresentavano <0,6% del composto progenitore.
Eliminazione
L'eribulina mostra una clearance bassa (intervallo delle medie da 1,16 a 2,42 l/h/m2). Non si osserva un accumulo significativo di eribulina con la somministrazione settimanale.
Dopo somministrazione di 14C-eribulina ai pazienti, circa l'82% della dose è stata eliminata nelle feci e il 9% nell'urina. Questo dimostra che la clearance renale non rappresenta una via di eliminazione significativa per l'eribulina.
L'eribulina immodificata ha rappresentato la maggior parte della radioattività nelle feci e nell'urina.
L'eribulina è eliminata principalmente per via biliare. Non è nota al momento la proteina di trasporto coinvolta nell'escrezione. Gli studi preclinici indicano un coinvolgimento della Pgp.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbo della funzionalità epatica
Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n=6), l'esposizione all'eribulina è aumentata rispettivamente di 1,8 e 2,5 volte in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (n=7) e pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (n=4). La somministrazione di eribulina mesilato in una dose da 1,1 mg/m2 a pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica o da 0,7 mg/m2 a pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato ha determinato esposizioni a eribulina mesilato analoghe a quelle osservate con una dose da 1,4 mg/m2 in pazienti con funzionalità epatica normale. L'eribulina non è stata valutata in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh C).
Disturbo della funzionalità renale
La farmacocinetica dell'eribulina è stata valutata in uno studio di fase 1 condotto in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min, n=6) e disturbo della funzionalità renale moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min, n=7) o grave (clearance della creatinina 15-<30 ml/min, n=6). Un disturbo della funzionalità renale moderato e grave ha aumentato la AUC(0-inf) normalizzata per la dose media di 1,49 volte (IC 90%: 0,9-2,45) rispetto a una funzionalità renale normale.
Popolazione pediatrica
Dagli studi 113, 213 e 223, sono disponibili dati relativi a 83 pazienti pediatrici (fascia di età: dai 2 ai 17 anni) con tumori solidi e linfomi refrattari/recidivanti. La farmacocinetica di eribulina nei pazienti pediatrici è risultata paragonabile a quella dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli e altri tipi di tumore. L'esposizione a eribulina nei pazienti pediatrici è risultata paragonabile all'esposizione nei pazienti adulti. La somministrazione concomitante di irinotecan non ha influenzato la farmacocinetica di eribulina nei pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari/recidivanti.
Dati preclinici
La sicurezza preclinica di eribulina mesilato è stata valutata nei seguenti studi: studi di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione cronica e ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione.
Negli studi di farmacologia di sicurezza non sono stati osservati effetti indesiderati significativi, tranne una riduzione temporanea della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca in cani non anestetizzati. I risultati degli studi di tossicità hanno evidenziato effetti dannosi sugli organi bersaglio: midollo osseo, organi linfatici, muscolatura scheletrica, nervi periferici, tratto digerente e testicoli. La maggior parte degli effetti tossici osservati è risultata parzialmente o completamente reversibile dopo una fase di recupero di 2-4 settimane.
Mutagenicità/cancerogenicità
L'eribulina mesilato ha effetti mutageni in sistemi di modelli in vitro e in vivo.
Non sono disponibili studi di cancerogenicità con l'eribulina mesilato.
Tossicità per la riproduzione
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto a dosaggi fino a 0,15 mg/kg di eribulina mesilato sono stati osservati effetti embrio- e fetotossici, oltre che teratogeni.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare miscelato con altri medicamenti.
Halaven, soluzione iniettabile non deve essere diluito in soluzione per infusione di glucosio al 5%.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Halaven, soluzione iniettabile non contiene conservanti.
Periodo di validità dopo apertura/diluizione:
Per motivi microbiologici, Halaven deve essere utilizzato subito dopo l'apertura. Se ciò non è possibile, i tempi di utilizzo e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che il trasferimento dal flaconcino e la diluizione non siano avvenuti in condizioni asettiche controllate e validate.
La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione iniettabile di Halaven non diluita in una siringa è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C e in condizioni di luce ambiente, o per 24 ore a 2–8 °C. La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione di Halaven (da 0.02 mg/mL a 0.2 mg/mL) diluita in una soluzione di sodio cloruro allo 0.9% è stata dimostrata fino a 72 ore a 2–8 °C.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Halaven è un medicamento antitumorale citotossico che, come altre sostanze tossiche, deve essere manipolato con cautela. Si raccomanda di indossare guanti, occhiali e indumenti protettivi. Se la cute viene a contatto con la soluzione, deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con le mucose, sciacquare con abbondante acqua. Halaven deve essere preparato e somministrato solo da persone adeguatamente addestrate alla manipolazione di sostanze citotossiche. Le donne in gravidanza non devono manipolare Halaven.
Se si utilizza un dispositivo spike per somministrare il prodotto, seguire le istruzioni del produttore del dispositivo. I flaconcini di Halaven hanno un tappo da 13 mm. Il dispositivo prescelto deve quindi essere compatibile con i tappi piccoli per flaconcini.
Numero dell'omologazione
59489 (Swissmedic).
Confezioni
Halaven 1 mg / 2 ml: 1 flaconcino da 2 ml di soluzione iniettabile. [A]
Titolare dell’omologazione
Eisai Pharma AG, Zurigo.
Stato dell'informazione
Gennaio 2023.