Caprelsa^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Vandetanibum.

Sostanze ausiliarie

Calcii hydrogenophosphas dihydricus, cellulosum microcrystallinum, crospovidonum, povidonum K 29-32, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 300, titanii dioxidum (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 100 e 300 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Caprelsa è indicato per il trattamento del cancro midollare della tiroide (CMT) aggressivo e sintomatico con mutazione del gene RET (Riarrangiato durante la Trasfezione) negli adulti, non resecabile, localmente avanzato o metastatico.

Posologia/Impiego

Stato riarrangiato durante la trasfezione (RET)

Poiché l'attività di Caprelsa, sulla base dei dati disponibili, è considerata insufficiente nei pazienti senza mutazione RET identificata, la presenza di una mutazione RET deve essere confermata da un test precedentemente validato prima di iniziare il trattamento con Caprelsa. Per stabilire lo stato di mutazione del gene RET, i campioni di tessuto devono essere ottenuti, se possibile, al momento dell'inizio del trattamento piuttosto che al momento della diagnosi.

La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 300 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Caprelsa deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.

Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse di Caprelsa possono anche essere sciolte in mezzo bicchiere (50 ml) di acqua non gassata. Non utilizzare altri liquidi. La compressa deve essere messa nell'acqua, senza schiacciarla, e mescolata per circa 10 minuti per ottenere una dispersione. La dispersione va bevuta immediatamente, dopodiché il bicchiere va riempito di nuovo per metà con acqua. Anche l'acqua contenente il residuo della dose deve essere bevuta immediatamente. La sospensione può essere somministrata anche attraverso un sondino nasogastrico.

Se si dimentica una dose di Caprelsa, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se la dose dimenticata viene notata meno di 12 ore prima della dose successiva, non è necessario recuperarla. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata.

Il trattamento con Caprelsa deve essere continuato solo fino a quando si ottengono effetti oggettivamente benefici.

Adeguamento della dose/titolazione

Il trattamento con Caprelsa deve essere interrotto in caso di tossicità di grado 3 o superiore secondo i comuni criteri terminologici per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) o in caso di prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Quando la tossicità è stata risolta o migliorata al grado 1 CTCAE, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). La dose giornaliera di 300 mg può essere ridotta inizialmente a 200 mg (due compresse da 100 mg) e fino a 100 mg, quando necessario.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Caprelsa non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica superiore di 1,5 volte rispetto al limite superiore della norma). Per questo gruppo di pazienti non esistono dati sufficienti né conferme sulla sicurezza e sull'efficacia del trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve insufficienza renale, il profilo di sicurezza è simile a quello dei pazienti con funzione renale intatta.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da <50 a ≥30 ml/min), la dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg e la creatinina e la clearance della creatinina devono essere monitorate regolarmente.

Caprelsa non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere «Controindicazioni»). Per questo gruppo di pazienti non esistono dati sufficienti né conferme sulla sicurezza e sull'efficacia del trattamento.

Uno studio farmacocinetico in pazienti con grave insufficienza renale ha dimostrato che l'esposizione a Caprelsa può aumentare fino a due volte in questi pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale. I dati disponibili sui pazienti anziani di età superiore a 75 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate nei bambini. Caprelsa non è quindi indicato per i pazienti pediatrici.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Sindrome congenita del QT lungo.

Insufficienza renale grave.

Allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto in oncologia.

Prolungamento del QTc

Nei pazienti che assumono Caprelsa è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Sono stati osservati prolungamento persistente del QTc, torsioni di punta, tachicardie ventricolari e casi di morte improvvisa. Caprelsa non deve essere utilizzato in pazienti con ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia o sindrome del QT lungo. L'ECG e i livelli elettrolitici devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento, inizialmente dopo 2-4 settimane, poi dopo 8-12 settimane e successivamente ogni 3 mesi. I pazienti il cui l'intervallo QTc (intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca) rimane superiore a 480 ms per un periodo prolungato non devono essere trattati con Caprelsa. Caprelsa non deve essere somministrato a pazienti con un'anamnesi nota di torsioni di punta e che sono ancora a rischio. Analogamente, i pazienti con aritmie ventricolari o che hanno recentemente subito un infarto miocardico non devono essere trattati con Caprelsa.

Caprelsa non deve essere usato in combinazione con altri medicamenti che possono causare un prolungamento del QT (ad esempio azitromicina, clindamicina, claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina, clorpromazina, flufenazina, olanzapina, quetiapina, risperidone, sertindolo, fluoxetina, sertralina, ondansetrone, ecc.).

La somministrazione concomitante di ondansetrone in soggetti sani ha scarsa influenza sulla farmacocinetica di vandetanib, mentre produceva un effetto supplementare sul prolungamento dell'intervallo QTc di circa 10 ms.

Negli studi preclinici è stato descritto anche un effetto supplementare con l'aggiunta di ondansetrone (vedere «Dati preclinici»).

A seconda dell'indicazione clinica, può essere necessario un monitoraggio più frequente dell'ECG e degli elettroliti sierici.

Per ridurre il rischio di prolungamento del QTc, i livelli sierici di potassio devono essere mantenuti a 4 mval/l o più e i livelli sierici di magnesio e calcio devono rimanere nella norma.

Nei pazienti con un intervallo QTc ≥500 ms, il trattamento con Caprelsa deve essere interrotto. Può essere ripreso, eventualmente a dose ridotta, quando il monitoraggio elettrocardiografico mostra che l'intervallo QT è tornato stabilmente al valore iniziale.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) e altre reazioni cutanee

In associazione a vandetanib sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe come necrolisi epidermica tossica (NET) e sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere monitorati attentamente per le reazioni cutanee. In caso di sospetto di SSJ o NET, il trattamento con vandetanib deve essere sospeso e il paziente deve essere indirizzato a un'unità specializzata per la valutazione e il trattamento. Se viene confermata la presenza di SSJ o NET, vandetanib deve essere definitivamente interrotto e valutato un trattamento alternativo (da adattare caso per caso).

Per quanto riguarda gli effetti sulla cicatrizzazione delle ferite negli animali, vedere «Dati preclinici».

Sono state osservate reazioni di fotosensibilità in pazienti che hanno ricevuto vandetanib. È necessario prendere le necessarie precauzioni per evitare l'esposizione al sole indossando indumenti protettivi e/o applicando una protezione solare a causa del potenziale rischio di reazioni di fototossicità associate al trattamento con vandetanib.

Le reazioni cutanee da lievi a moderate possono essere gestite con un trattamento sintomatico o riducendo la dose o interrompendo il trattamento.

Diarrea

Per il trattamento della diarrea, si consigliano i consueti trattamenti antidiarroici. Oltre ai controlli sistematici previsti (vedere Sindrome del QT lungo), è necessario monitorare anche gli elettroliti sierici. In caso di diarrea grave (gradi CTCAE 3 e 4), il trattamento deve essere sospeso fino alla scomparsa del problema. Il trattamento con Caprelsa può successivamente essere ripreso a una dose ridotta.

Ipertensione

Nei pazienti trattati con Caprelsa è stata osservata ipertensione, comprese crisi ipertensive; i pazienti devono essere opportunamente monitorati. Se l'ipertensione non è sufficientemente controllata dai medicamenti, il trattamento con Caprelsa deve essere sospeso fino al raggiungimento di un controllo soddisfacente della pressione arteriosa. Potrebbe essere necessario ridurre la dose.

Rottura di aneurisma e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare) in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con vandetanib, questo rischio deve essere attentamente considerato nei pazienti con fattori di rischio come l'ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Insufficienza cardiaca

Con Caprelsa è stato osservato lo sviluppo di insufficienza cardiaca o il peggioramento di un'insufficienza cardiaca preesistente. In questi casi, il trattamento con Caprelsa deve essere interrotto. L'insufficienza cardiaca non è sempre reversibile dopo l'interruzione di Caprelsa; in alcuni casi ha portato al decesso del paziente.

Livelli di enzimi epatici elevati

L'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi è comune nei pazienti che assumono Caprelsa. In genere si normalizzano nel corso del trattamento con Caprelsa o dopo una sospensione del trattamento di 1 o 2 settimane. Durante il trattamento con Caprelsa si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli di alanina aminotransferasi.

Polmonite interstiziale

Con Caprelsa sono stati segnalati casi di polmonite interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD), alcuni con esito fatale. Se un paziente sviluppa problemi respiratori come distress respiratorio, tosse e febbre, il trattamento con Caprelsa deve essere interrotto immediatamente e devono essere indagate le cause dei sintomi. Nel caso in cui sia confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto definitivamente e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

Leucoencefalopatia posteriore reversibile

La sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS), diagnosticata mediante RM cerebrale e caratterizzata da edema subcorticale vasogenico, è stata osservata con Caprelsa nel contesto di politerapia. Il rischio di sviluppare questa sindrome deve essere considerato in tutti i pazienti che manifestano convulsioni, cefalee, disturbi della vista, confusione o alterazione delle funzioni mentali.

Microangiopatia trombotica (TMA)

La microangiopatia trombotica (TMA), compresa la porpora trombotica trombocitopenica (TTP), è stata associata all'uso degli inibitori della tirosin-chinasi del recettore VEGFR (vedere «Effetti indesiderati»). La diagnosi di TMA deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, piastrinopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, riduzione della funzionalità renale e febbre. Il trattamento con vandetanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano TMA ed è necessario un trattamento immediato. È stato osservato che la TMA è reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Insufficienza renale

In pazienti trattati con vandetanib sono stati segnalati casi di insufficienza renale. Sono stati segnalati casi di insufficienza renale con esito fatale (vedere «Effetti indesiderati»). Possono essere necessarie interruzioni della dose, adeguamenti o interruzione di terapia (vedere «Posologia/impiego»). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da <50 a ≥30 ml/min) la dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg e l'intervallo QT deve essere attentamente monitorato. L'uso di vandetanib è controindicato nei pazienti che presentano grave insufficienza renale (clearance inferiore a 30 ml/min) (vedere «Controindicazioni» e «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili informazioni per i pazienti con insufficienza renale terminale che necessitano di dialisi (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Complicanze nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto di vandetanib sulla guarigione delle ferite. Nei pazienti che ricevono medicamenti che inibiscono il pathway del VEGF può verificarsi una compromissione del processo di guarigione delle ferite ed è stata segnalata in pazienti trattati con vandetanib. Sebbene le evidenze circa la durata ottimale dell'interruzione del trattamento prima di un intervento chirurgico programmato siano limitate, deve essere presa in considerazione l'interruzione temporanea di vandetanib per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico, sulla base del rischio/beneficio individuale. Non somministrare vandetanib per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore, finché non si sia verificata un'adeguata cicatrizzazione. La decisione di riprendere il trattamento con vandetanib dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere basata sulla valutazione clinica di un'adeguata guarigione della ferita.

Osteonecrosi

Durante l'uso di Caprelsa sono stati osservati casi di osteonecrosi. Prima di iniziare il trattamento con Caprelsa e periodicamente durante tutto il trattamento, deve essere effettuato un esame orale. I pazienti devono essere informati sulle buone pratiche di igiene oro-dentale. Se possibile, il trattamento con Caprelsa deve essere interrotto almeno 1 mese prima di qualsiasi intervento chirurgico odontoiatrico programmato o procedura dentale invasiva. È necessario prendere precauzioni nei pazienti trattati con medicamenti associati a un'osteonecrosi, come i bifosfonati. Il trattamento con Caprelsa deve essere interrotto nei pazienti che presentano segni di osteonecrosi (vedere «Effetti indesiderati»).

Occhi

Sono stati osservati frequentemente problemi agli occhi, come la visione offuscata. Vandetanib si accumula nella retina. È opportuno effettuare un esame del fondo oculare prima di iniziare il trattamento e ogni 6 mesi durante il trattamento. Prima di iniziare il trattamento è necessario eseguire un esame con lampada a fessura. Negli studi clinici sono state osservate opacità corneali (cheratopatie verticillate). È quindi opportuno effettuare controlli oftalmologici se si presentano patologie dell'occhio.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

L'escrezione biliare di vandetanib immodificato rappresenta una delle vie di escrezione del medicamento. Non è un substrato delle proteine 1 e 2 associate alla resistenza multifarmaco (Multidrug-Resistance-Related-Proteins 1/2, MRP1/2) o delle proteine di resistenza al cancro della mammella (Breast-Cancer-Resistance-Proteins, BCRP).

I dati in vitro suggeriscono che il vandetanib è un antagonista del recettore adrenergico α2A. A causa di questo meccanismo, vandetanib potrebbe teoricamente compromettere l'attività di un agonista α2A-adrenergico somministrato in concomitanza (p. es. la clonidina).

Medicamenti noti per prolungare il QTc

È stato dimostrato che Caprelsa prolunga l'intervallo QT registrato all'ECG. La somministrazione di Caprelsa in associazione a medicamenti che notoriamente prolungano il QTc (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») non è pertanto raccomandata.

Effetto di vandetanib su altri medicamenti

I dati in vitro suggeriscono che vandetanib esercita effetti leggermente induttori sul CYP3A4. Si raccomanda quindi cautela quando si associa vandetanib ai substrati del CYP3A4, soprattutto se si tratta di sostanze con un range terapeutico ristretto (p. es. derivati dalla segale cornuta o immunosoppressori come la ciclosporina o il tacrolimus). La somministrazione concomitante di vandetanib e di medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A4 può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti e, di conseguenza, a una riduzione dell'intensità o della durata dei loro effetti terapeutici. Può quindi essere necessario un adeguamento della dose.

La somministrazione di vandetanib non ha influenzato l'esposizione al midazolam (substrato del CYP3A4).

Effetto di altri medicamenti su vandetanib

Non è stato osservato un aumento significativo della concentrazione plasmatica di vandetanib quando Caprelsa (300 mg una volta al giorno) è stato somministrato in concomitanza con itraconazolo (somministrazioni ripetute di 200 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4. Poiché questa dose di itraconazolo era inferiore alla dose più bassa raccomandata per l'inibizione del CYP3A4 (400 mg una volta al giorno), si raccomanda cautela quando si somministra Caprelsa in combinazione con itraconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4 (p. es. ketoconazolo, inibitori delle proteasi o claritromicina).

In caso di somministrazione concomitante di rifampicina (un potente induttore del CYP3A4), l'esposizione a vandetanib si è ridotta del 40%. La somministrazione di vandetanib in combinazione con rifampicina o altri potenti induttori del CYP3A4 (p. es. carbamazepina, fenobarbital o iperico) deve pertanto essere evitata.

L'evidenza in vitro suggerisce che vandetanib è un inibitore dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2. Vandetanib potrebbe quindi potenzialmente ridurre l'eliminazione di medicamenti che sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2. Si raccomanda pertanto cautela nell'uso di vandetanib in combinazione con tali medicamenti (p. es. valaciclovir, vareniclina, cimetidina).

La metformina è un substrato del trasportatore OCT-2. Nei volontari (OCT2 wild-type), la somministrazione concomitante di vandetanib e metformina ha comportato un aumento del 74% dell'AUC_(0-t) e del 50% della C_max e una riduzione del 52% della clearance della creatinina per la metformina. È quindi possibile che nei pazienti trattati contemporaneamente con vandetanib e metformina sia necessario un monitoraggio più attento dei livelli di glicemia ed eventualmente un adeguamento della dose di metformina.

Vandetanib è un debole inibitore della pompa di efflusso P-gp. La somministrazione di vandetanib in combinazione con medicamenti eliminati attraverso la P-gp può determinare un aumento delle concentrazioni di questi medicamenti. Nei volontari, la somministrazione concomitante di vandetanib e digossina (un substrato della P-gp) ha comportato un aumento del 23% dell'AUC_(0-t) e del 29% della C_max. Nei pazienti trattati contemporaneamente con digossina e vandetanib, può quindi essere necessario un monitoraggio più attento dei livelli ematici di digossina e un adeguamento della dose.

Nei volontari, la somministrazione concomitante di vandetanib e omeprazolo ha comportato una riduzione del 15% della C_max di vandetanib senza influenzare l'AUC_(0-t) di tale sostanza. La somministrazione concomitante di vandetanib e ranitidina non ha influenzato né la C_max né l'AUC_(0-t) di vandetanib. La somministrazione di vandetanib in combinazione con omeprazolo o ranitidina non richiede un adeguamento della dose di vandetanib.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sull'uso di Caprelsa in gravidanza sono molto limitati. Si presume che vandetanib o i suoi metaboliti attraversino la barriera placentare. A causa delle sue proprietà farmacologiche, Caprelsa ha avuto effetti significativi, anche a dosi materne non tossiche, su tutti gli stadi della riproduzione femminile (vedere «Dati preclinici»).

Se Caprelsa viene utilizzato nella donna gravida o se la paziente diventa gravida durante il trattamento con Caprelsa, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto e del potenziale rischio di aborto. Nelle donne gravide, il trattamento deve essere continuato solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il nascituro. Le donne in età fertile (e/o i loro partner sessuali) come pure gli uomini in grado di procreare devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile per tutta la durata del trattamento e per almeno quattro mesi dopo la fine dello stesso.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'uso di Caprelsa in donne che allattano al seno. In seguito alla somministrazione a femmine di ratto in allattamento, sia vandetanib immutato, sia piccole quantità dei suoi metaboliti attivi N-demetil-vandetanib e vandetanib-N-ossido sono stati rinvenuti nel latte e nel plasma della prole (vedere «Dati preclinici»).

L'allattamento al seno è controindicato con Caprelsa.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto di Caprelsa sulla fertilità umana. I risultati degli studi condotti sugli animali indicano che Caprelsa può alterare la fertilità del maschio e della femmina (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi corrispondenti. Tuttavia, Caprelsa è stato associato a stati di spossatezza e a una riduzione dell'acuità visiva (visione offuscata). I pazienti devono quindi prestare attenzione alla guida di veicoli o all'utilizzo di macchine in presenza di tali sintomi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati diarrea (55,4%), eruzione della pelle (45%), nausea (33,8%), ipertensione (comprese crisi ipertensive e ipertensione accelerata) (33%) e cefalee (26%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in studi clinici su pazienti che hanno ricevuto Caprelsa per il trattamento del cancro midollare della tiroide e nell'esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: epistassi.

Non comune: aumento dell'emoglobinemia.

Frequenza non nota: microangiopatia trombotica.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita di appetito (21,2%), ipocalcemia (10,8%).

Comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (13%).

Comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalee (26%).

Comune: disgeusia.

Non comune: sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, opacizzazione corneale, congiuntivite, secchezza oculare, disturbi della vista.

Patologie cardiache

Molto comune: prolungamento dell'intervallo QT all'ECG (14,3%).

Non comune: insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, torsioni di punta, morte improvvisa.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (31,6%).

Comune: malattie cerebrovascolari ischemiche, crisi ipertensive.

Frequenza non nota: aneurisma e dissezioni arteriose.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (55,4%), nausea (33,8%), vomito (14,7%), mal di pancia/malessere (21%), dispepsia (10,8%), amilasi sierica aumentata (23,8%), lipasi sierica aumentata (24,0%).

Comune: stomatite, secchezza orale.

Non comune: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi (aumento dei livelli sierici di ALT e AST).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione della pelle (45%) e altre reazioni cutanee (tra cui acne (19,9%) e dermatite (15,2%), secchezza della pelle (15,2%), prurito (10,8%)), reazioni di fotosensibilità (13,4%).

Comune: sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, caduta dei capelli, patologia ungueale.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eritema polimorfo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: osteonecrosi.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: livelli sierici di creatinina elevati (16%).

Comune: proteinuria, litiasi urinaria, ematuria, insufficienza renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (23,8%), debolezza/mancanza di forza (14,7%), perdita ponderale (11,3%).

Non comune: complicanze nella guarigione delle ferite.

Descrizione di effetti indesiderati specifici e di informazioni complementari

Eventi quali torsioni di punta, polmonite interstiziale (a volte con esito fatale) e sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile, SLPR (dall'inglese Reversible Posterior Leukoencephalopathy, RPLS) si sono verificati in pazienti trattati con vandetanib in monoterapia. Si ipotizza che questi effetti indesiderati non siano comuni nei pazienti che ricevono vandetanib per il trattamento del cancro midollare della tiroide.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun trattamento specifico in caso di posologia eccessiva di vandetanib e non è stato stabilito quali siano i possibili sintomi di posologia eccessiva. Nel corso di studi condotti su volontari sani e su pazienti è stato osservato un aumento della frequenza e della gravità di determinati effetti indesiderati, come eruzione della pelle, diarrea e ipertensione, a dosi multiple superiori o uguali a 300 mg. Inoltre, deve essere presa in considerazione la possibilità di un prolungamento del QTc e di torsioni di punta. Negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici non sono state utilizzate dosi di vandetanib superiori a 150 mg/m².

Gli effetti indesiderati associati a una posologia eccessiva devono essere trattati in modo sintomatico; in particolare, una diarrea grave deve essere gestita in modo appropriato. In caso di posologia eccessiva, occorre interrompere la somministrazione e adottare misure appropriate per accertare che non si sia verificato un evento indesiderato, vale a dire eseguire un ECG nelle 24 ore per individuare un eventuale prolungamento del QTc. Gli effetti indesiderati associati a una posologia eccessiva possono essere prolungati a causa della lunga emivita di vandetanib (vedere «Farmacocinetica»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX04

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Vandetanib è un inibitore selettivo della tirosin-chinasi e dei recettori VEGFR-2, VEGFR-3 (LFT-4), EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) e gene RET: nel cancro midollare della tiroide, il gene RET è sovraespresso e presenta numerose mutazioni. Non è noto fino a che punto questo fattore svolga un ruolo di bersaglio per gli effetti di vandetanib. Nelle cellule endoteliali, vandetanib inibisce l'attività della tirosin-chinasi del VEGFR-2, stimolata dal VEGF. Nei modelli di angiogenesi in vitro, vandetanib inibisce i processi di migrazione, proliferazione e sopravvivenza delle cellule endoteliali stimolate dal VEGF, nonché la formazione di nuovi vasi. In vivo, vandetanib ha ridotto l'angiogenesi indotta dalle cellule tumorali, la permeabilità dei vasi tumorali e la densità della rete di microvasi tumorali e ha inibito la crescita del tumore e la formazione di metastasi varie in un modello di xenotrapianto umano di cancro del polmone in topi atimici.

Inoltre, nelle cellule tumorali e nelle cellule endoteliali, vandetanib inibisce la tirosin-chinasi del recettore EGFR stimolata da EGF (fattore di crescita epidermico). In vitro, Caprelsa inibisce la proliferazione e la sopravvivenza cellulare EGFR-dipendente.

Efficacia clinica

Vandetanib è stato studiato rispetto al placebo in uno studio clinico randomizzato, in cieco, su N=331 pazienti con cancro midollare della tiroide con metastasi varie dopo resezione del tumore. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS). Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva complessiva (Overall Objective Response Rate, ORR), il tempo al peggioramento del dolore e la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS).

Nei pazienti che assumono Caprelsa, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta. In base alla modellizzazione statistica dei dati osservati fino al 43^o percentile, è tuttavia possibile prevedere una PFS mediana di 30,5 mesi.

Con il placebo, la PFS mediana è stata di 19,3 mesi, con un rapporto di rischio di 0,46 (IC al 95% 0,32-0,69).

Con vandetanib, sono stati osservati benefici statisticamente significativi anche negli endpoint secondari «tasso di risposta» e «tempo al peggioramento del dolore» (un endpoint composito che comprende il punteggio di picco del dolore sulla scala BPI e la necessità di ricorrere ad analgesici oppioidi riferita dal paziente).

Stato della mutazione di RET

Rianalisi dello stato della mutazione di RET nello studio 58

Per la rianalisi dei campioni privi della mutazione M918T, le sequenze RET sono state arricchite utilizzando un reagente Agilent SureSelect personalizzato e sequenziate su un sequenziatore Illumina. L'elaborazione dei dati e la selezione automatica delle varianti RET sono state effettuate utilizzando la pipeline del toolkit di analisi estesa del genoma (Broad Genome Analysis ToolKit, GATK), con l'elaborazione manuale di eventuali casi difficili utilizzando uno strumento di visualizzazione genomica (Broad Integrative Genomics Viewer, IGV).

Inizialmente sono stati identificati 79 pazienti senza mutazione M918T. Di questi 79 pazienti, 69 avevano campioni di tessuto sufficienti per consentire una rianalisi post hoc dello stato di mutazione RET sulla base dei nuovi test disponibili. La maggior parte dei pazienti è stata riclassificata come portatrice di mutazione RET (52/69) e per 17/69 pazienti la mutazione RET (M918T o altra) non è stata rilevata (11 con vandetanib e 6 con placebo). I pazienti riclassificati con la mutazione RET (N=52) sono stati mescolati con i 187 pazienti inizialmente identificati come portatori di mutazione RET, ottenendo un totale di 239 pazienti con stato di mutazione RET (172 pazienti trattati con vandetanib e 67 pazienti con placebo). Questi risultati sono stati ottenuti da una revisione centralizzata e in cieco dei dati di imaging.

Endpoint di efficacia in pazienti con mutazione RET

Farmacocinetica

Assorbimento

Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta. L'assorbimento di Caprelsa dopo la somministrazione orale è lento; i picchi di concentrazione plasmatica vengono generalmente raggiunti dopo una media di 6 ore (da 4 a 10 ore) dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, si osserva un accumulo di Caprelsa di circa 8 volte, con raggiungimento dello stato stazionario dopo circa 2 mesi.

Distribuzione

Vandetanib si lega all'albumina sierica umana e alla glicoproteina α1-acida; il legame proteico medio è del 93,7% (range 92,2-95,7%). Il volume di distribuzione è di circa 7450 litri. Sulla base di dati provenienti dalla sperimentazione animale, vandetanib attraversa la barriera emato-encefalica.

Metabolismo

Dopo la somministrazione di ¹⁴C-vandetanib, il vandetanib invariato e i suoi metaboliti vandetanib-N-ossido e N-demetil-vandetanib sono stati rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci. La molecola glucoronoconiugata è stata rilevata solo in piccole quantità sotto forma di metabolita negli escrementi. Il metabolita N-demetil-vandetanib è prodotto principalmente dal CYP3A4, mentre vandetanib-N-ossido dagli enzimi monossigenasi contenenti flavina FMO1 e FMO3. I metaboliti N-demetil-vandetanib e vandetanib-N-ossido sono presenti nel sangue del paziente a concentrazioni corrispondenti a ~10-17% e 1,4% delle concentrazioni di vandetanib.

Eliminazione

Durante la fase di raccolta dei campioni di 21 giorni dopo una singola dose di ¹⁴C-vandetanib, è stato trovato il ~69% della dose, di cui il 44% nelle feci e il 25% nelle urine. L'eliminazione della dose è stata lenta, con un'emivita di eliminazione di 19 giorni. Si deve quindi ipotizzare che l'eliminazione continui dopo i 21 giorni di osservazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Influenza dell'età e del sesso

In uno studio farmacocinetico di popolazione su pazienti oncologici, non è stata riscontrata alcuna relazione tra la clearance orale e l'età o il sesso del paziente.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio farmacocinetico a dose singola su volontari, l'insufficienza epatica non ha influenzato l'esposizione a Caprelsa. Non sono disponibili dati sufficienti per i pazienti con insufficienza epatica (livello di bilirubina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma).

Disfunzioni renali

Uno studio farmacocinetico a dose singola su volontari ha mostrato che l'esposizione a Caprelsa è leggermente aumentata (fino a 1,5 o 1,6 volte) nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei soggetti con grave insufficienza renale, l'esposizione sistemica a Caprelsa può essere fino al doppio di quella dei soggetti con funzionalità renale intatta.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Caprelsa non è stata studiata in pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi sulla tossicità cronica durati fino a 9 mesi, sono stati osservati vomito, calo ponderale e diarrea nei cani, displasia epifisaria nei cani giovani e cartilagini di accrescimento aperte nei ratti. Gli organi/tessuti bersaglio tossicologico nei cani sono risultati essere il rene, il sistema immunitario (compresi milza e timo), il sistema nervoso centrale, il fegato, il sistema gastrointestinale (compreso il pancreas) e il sistema respiratorio. Nei ratti sono stati osservati effetti tossicologici anche sui denti (displasia dentaria), sull'utero, sulle ovaie, sul cuore, sui surreni e sulla pelle. Questi effetti sono stati osservati in presenza di concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Sono stati in gran parte reversibili (con l'eccezione della displasia epifisaria e della riduzione dei corpi lutei, vedere «Tossicità per la riproduzione») entro 4-13 settimane dall'interruzione di terapia. Sono attribuibili all'inibizione del recettore VEGF o del recettore EGF.

Altri studi hanno evidenziato effetti pronunciati sul sistema cardiovascolare, ad esempio l'inibizione del canale hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) e il prolungamento dell'intervallo QTc (nei cani). La somministrazione concomitante di ondansetrone ha determinato una maggiore inibizione di hERG in vitro e prolungati effetti supplementari, ma non intensificati, sull'ECG in vivo. L'aumento della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stato osservato sia nei ratti, sia nei cani. Un test di citotossicità in vitro ha fornito evidenze che suggeriscono un potenziale fototossico per vandetanib. La sostanza si lega alla melanina e raggiunge nel cervello livelli circa 5 volte superiori a quelli osservati nel plasma. La somministrazione ripetuta di vandetanib ha causato nei ratti follicolite acuta e microascessi epidermici, che sono regrediti dopo l'interruzione della somministrazione. In un modello animale di guarigione delle ferite, i topi trattati con vandetanib hanno mostrato una ridotta resistenza della pelle alla rottura rispetto agli animali di controllo. Ciò suggerisce che vandetanib rallenta la cicatrizzazione delle ferite, ma non la impedisce. Non è stato stabilito l'intervallo di tempo appropriato tra l'interruzione della somministrazione di vandetanib e un intervento chirurgico elettivo per evitare potenziali complicazioni nella cicatrizzazione della ferita.

Genotossicità

Vandetanib non ha mostrato alcun potenziale mutageno o clastogenico in vitro o in vivo. Vandetanib non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Uno studio di 6 mesi condotto su topi transgenici non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno per vandetanib. Nello studio è stata osservata con vandetanib una maggiore incidenza di proliferazione fibrovascolare (non pre-neoplastica) e, in alcuni tessuti, di alterazioni cellulari (macrofagi pigmentati o schiumosi o cellule reticoloendoteliali pigmentate). Questi cambiamenti sono considerati di scarsa rilevanza tossicologica (non avversi).

In uno studio di 2 anni condotto su ratti, non sono stati osservati cambiamenti neoplastici con vandetanib a dosi di 1, 3 e 10 mg/kg/die (corrispondenti a un massimo di 0,6 volte l'esposizione clinica (AUC) alla dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg). A dosi ≥3 mg/kg/die, è stata osservata, tra l'altro, una ridotta incidenza di masse palpabili (tra cui fibroadenomi della ghiandola mammaria e adenomi ipofisari) associata a un aumento della mortalità (soprattutto nelle femmine) e del calo ponderale, e un aumento dell'incidenza di alterazioni non neoplastiche, come malattie renali croniche progressive, emorragie/dilatazioni uterine, alterazioni dentali e alterazioni cellulari in vari organi/tessuti.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità dei ratti maschi non è stato osservato alcun effetto sull'accoppiamento o sul tasso di fertilità quando femmine non trattate sono state accoppiate con maschi trattati con vandetanib. Tuttavia, nello stesso studio, si sono verificati una leggera diminuzione del numero di embrioni vivi e un aumento delle perdite preimpianto. In uno studio sulla fertilità femminile, è stata riscontrata una tendenza a cicli più irregolari, una leggera riduzione dell'incidenza di gravidanza e un aumento delle perdite di impianto. In uno studio sulla tossicità cronica, si è verificata una riduzione del numero di corpi lutei nelle ovaie dei ratti femmina a cui è stato somministrato vandetanib per 1 mese. La dose priva di effetti avversi osservati (No-Observed-Adverse-Effect Level, NOAEL) era di 20 mg/kg/die (il che significa un margine di sicurezza di 0,4 basato sull'esposizione sistemica totale [AUC]) per gli effetti sulla fertilità nei maschi.

Nei ratti, la tossicità embrio-fetale ha provocato perdita del feto, sviluppo fetale ritardato, anomalie dei vasi coronarici e ossificazione prematura di alcune ossa del cranio. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti a seguito della somministrazione di dosi tossiche materne durante la gestazione e/o l'allattamento, vandetanib ha causato un aumento delle perdite prenatali e una riduzione della crescita postnatale. La dose priva di effetti avversi osservati (No-Observed-Adverse-Effect Level, NOAEL) era <1 mg/kg/die (il che significa un margine di sicurezza inferiore a 0,04 basato sull'esposizione sistemica totale [AUC]; questo valore si basa sull'estrapolazione di dati provenienti da altri studi) per gli effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale nei maschi e nelle femmine. In seguito alla somministrazione a femmine di ratto in allattamento, vandetanib immutato e piccole quantità dei suoi metaboliti attivi N-demetil-vandetanib e vandetanib-N-ossido sono stati rinvenuti nel latte e nel plasma della prole.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'imballaggio.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella scatola originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Numero dell'omologazione

62341 (Swissmedic).

Confezioni

Caprelsa 100 mg: scatole da 30 compresse rivestite con film. [A]

Caprelsa 300 mg: scatole da 30 compresse rivestite con film. [A]

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Aprile 2025