Akynzeo^®, capsula rigida

Medius AG

Composizione

Principi attivi

Netupitant, palonosetron (sotto forma di cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, saccarosio laurato (corrispondente a 20 mg di saccarosio), povidone K-30, croscarmellosa sodica, silice colloidale idrata, sodio stearilfumarato, magnesio stearato, macrogol 6 glicerolo caprilocaprato, glicerolo, poligliceril-3 oleato, acqua depurata, butilidrossianisolo (E320).

Involucro della capsula: gelatina, sorbitolo (corrispondente a 7 mg), 1,4 sorbitano, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Inchiostro: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico, idrossido di ammonio.

Ogni capsula rigida contiene 0,38 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una capsula rigida contiene 300 mg di netupitant e 0,5 mg di palonosetron (sotto forma di cloridrato).

Capsula di gelatina opaca, bianca e color caramello con l'impresso «HE1».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Akynzeo combinato con desametasone è indicato negli adulti per la:

·Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena.

·Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Posologia/Impiego

Posologia

Adulti

Una capsula di Akynzeo somministrata per via orale circa un'ora prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia. Per la somministrazione ripetuta di Akynzeo, vedere Proprietà/effetti e Farmacocinetica.

La dose di desametasone orale raccomandata deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo:

·chemioterapia altamente emetogena: 12 mg di desametasone somministrati per via orale 30 minuti prima della chemioterapia il giorno 1; 8 mg somministrati per via orale 1 volta al giorno nei giorni 2-4.

·chemioterapia moderatamente emetogena: 12 mg di desametasone somministrati per via orale 30 minuti prima della chemioterapia il giorno 1. La somministrazione di desametasone nei giorni 2-4 non è necessaria (vedere la tabella 2 e la tabella 4 della rubrica «Proprietà/effetti» che riportano gli schemi terapeutici degli studi MEC e HEC).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-8).

I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥9) sono limitati. I pazienti con grave compromissione epatica non dovrebbero essere trattati con Akynzeo.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in pediatria non sono dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Un aggiustamento del dosaggio non è ritenuto necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.

L'escrezione renale per netupitant è trascurabile.

Una compromissione renale da lieve a moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron.

L'esposizione sistemica totale al palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale grave, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani.

Modo di somministrazione

Capsula per uso orale. La capsula rigida deve essere deglutita intera.

Akynzeo può essere assunto con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Stipsi:

Siccome il palonosetron può aumentare il tempo di transito nell'intestino crasso, i pazienti con anamnesi di stipsi nota o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Casi gravi di stipsi e subileo sono stati osservati nel programma di studi Akynzeo e nella fase di post-marketing.

Sindrome da serotonina:

Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l'uso di 5-HT₃ antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri medicamenti serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un'opportuna osservazione dei pazienti relativamente all'esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina.

Prolungamento del QT:

Uno studio dell'ECG specifico e approfondito è stato condotto in volontari sani di sesso maschile e femminile a cui è stato somministrato netupitant orale, a una dose di 200 o 600 mg, in associazione con palonosetron orale, a una dose rispettivamente di 0,5 o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell'ECG. Tuttavia, poiché Akynzeo contiene un antagonista del recettore 5-HT₃, si deve esercitare cautela nell'uso concomitante con medicamenti che aumentano l'intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QT.

I fattori di rischio comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare nota di prolungamento dell'intervallo QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicamenti che comportano un prolungamento dell'intervallo QT o anomalie degli elettroliti. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di Akynzeo.

Akynzeo non dovrebbe essere somministrato per la prevenzione o per il trattamento di nausea e vomito nei giorni seguenti alla chemioterapia se non è previsto un altro ciclo di chemioterapia.

Si raccomanda cautela nei pazienti con grave compromissione epatica, perché in questi pazienti sono disponibili solo dati limitati.

Questo medicamento deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (vedere Interazioni).

Agenti chemioterapici substrati del CYP3A4

Il netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l'esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati del CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere Interazioni). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento degli effetti tossici degli agenti chemioterapici substrati del CYP3A4, tra cui l'irinotecan. Inoltre, il netupitant può influenzare anche l'efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di essere metabolizzati dal CYP3A4 per essere attivati.

Eccipienti:

Ogni capsula rigida di Akynzeo contiene 7 mg di sorbitolo e 20 mg di saccarosio. I pazienti affetti da intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi (malattie ereditarie rare) non devono assumere questo medicamento.

Akynzeo può contenere tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Quando Akynzeo è somministrato in concomitanza con un altro inibitore del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere aumentate.

Quando Akynzeo è somministrato in concomitanza con medicamenti che inducono l'attività del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere ridotte, con possibile calo dell'efficacia di Akynzeo.

Perciò, Akynzeo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicamenti metabolizzati tramite il CYP3A4 assunti oralmente in concomitanza.

Nell'uomo, il netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un'escrezione renale solo marginale.

A una dose di 300 mg nell'uomo, il netupitant è un substrato e un moderato inibitore del CYP3A4. Il palonosetron viene eliminato dall'organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP.

Il palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, il palonosetron non inibisce né induce l'isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Interazioni con medicamenti serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI):

Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all'uso concomitante di 5-HT₃ antagonisti e di altri medicamenti serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)).

Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale:

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale.

Interazione con i substrati del CYP3A4:

Desametasone

La dose di desametasone deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo (vedere lo schema di somministrazione degli studi clinici nella rubrica «Proprietà/effetti»).

La somministrazione concomitante di una dose singola di 300 mg di netupitant con un regime di desametasone (20 mg il giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 4) ha aumentato significativamente l'esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose.

L'AUC0-24 (giorno 1), l'AUC24-36 (giorno 2) e l'AUC84-108 e l'AUC84-∞ (giorno 4) di desametasone sono aumentate di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant.

Interazioni con agenti chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide)

L'esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant.

Interazioni con contraccettivi orali

La somministrazione di Akynzeo in concomitanza con una dose orale singola di 60 μg di etinilestradiolo e 300 μg di levonorgestrel non ha avuto effetti significativi sull'AUC di etinilestradiolo ma ha aumentato l'AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull'efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron.

Eritromicina e midazolam

L'esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant. Questi effetti tuttavia non sono stati considerati d'importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con Akynzeo.

Interazione con i substrati del CYP2C9

Interazioni con i substrati del CYP2C9 (ad es. warfarin, tolbutamide) sono poco probabili.

Studi in vitro sui microsomi epatici umani indicano che né palonosetron né netupitant sono induttori o inibitori del CYP2C9.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di Akynzeo

Il netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicamenti che inibiscono o inducono l'attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazioni plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti induttori o inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, rifampicina) deve essere effettuata con prudenza o deve essere evitata.

Effetto di ketoconazolo e rifampicina

La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con le capsule di netupitant/palonosetron ha aumentato l'AUC di netupitant di 1,8 volte e la C_max di 1,3 volte, rispetto alla sola somministrazione delle capsule di netupitant/palonosetron. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo da solo ha ridotto l'AUC di netupitant di 5,2 volte e la C_max di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata.

Interazioni supplementari

È improbabile che Akynzeo interagisca con medicamenti che sono substrati della glicoproteina P. Quando il netupitant è stato somministrato il giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina.

L'inibizione del trasportatore di efflusso BCRP e dell'isoenzima di glucuronidazione UGT2B7 da parte di netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica.

I dati in vitro dimostrano che il netupitant inibisce l'UGT2B7; l'entità di tale effetto in condizioni cliniche non è stata stabilita. Si raccomanda cautela quando il netupitant è somministrato in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina).

I dati in vitro suggeriscono un'inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto.

I dati in vitro dimostrano che il netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto in volontari sani, il netupitant non ha influito sull'esposizione alla digossina, un substrato della P-gp, mentre ne ha aumentato la C_max di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di disturbi della funzionalità renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con le capsule di netupitant/palonosetron. Prima del trattamento, in tutte le donne in premenopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicamento.

Gravidanza

Netupitant

Finora, non sono disponibili esperienze sull'uso di netupitant in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione, inclusi effetti teratogeni nel coniglio senza margine di sicurezza (vedere «Dati Preclinici»).

Palonosetron

Finora, non sono disponibili esperienze sull'uso di palonosetron in donne in gravidanza. I dati sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione per palonosetron (vedere «Dati Preclinici»).

Le capsule di netupitant/palonosetron sono controindicate durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se palonosetron o netupitant passino nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le capsule di netupitant/palonosetron non devono essere utilizzate durante l'allattamento. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicamento e per 1 mese dopo l'ultima dose.

Fertilità

Nelle sperimentazioni sugli animali, non sono stati osservati effetti sulla fertilità a esposizioni clinicamente rilevanti di netupitant o palonosetron (vedere «Dati Preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Akynzeo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Dato che Akynzeo può indurre capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Akynzeo è stato valutato in 1169 pazienti oncologici che avevano ricevuto almeno un ciclo di chemioterapia fortemente (n=211) o moderatamente emetogena (n=958) a causa di una malattia neoplastica maligna, dei quali 782 hanno ricevuto Akynzeo per almeno 4 cicli e 321 per almeno 6 cicli, fino a un massimo di 12 cicli di chemioterapia.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una singola dose orale di Akynzeo un'ora prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia. In tutti gli studi, è stato co-somministrato desametasone (vedere rubrica «Proprietà/effetti», tabelle 2, 4 e 6). Effetti indesiderati, considerati dallo sperimentatore come correlati al medicamento, sono stati riportati in circa il 13% dei pazienti trattati con Akynzeo. Il trattamento con Akynzeo è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nel 3,7% dei pazienti.

Il profilo degli effetti indesiderati era simile per tutti i cicli.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in ≥1% dei pazienti trattati con Akynzeo per uno o più cicli:

Tabella 1 – Effetti indesiderati comparsi in ≥1% dei pazienti che hanno ricevuto Akynzeo in uno studio su nausea e vomito indotti dalla chemioterapia (tutti i cicli)

La tabella seguente include anche le reazioni avverse che sono state riportate nella fase di post-marketing.

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza. Le indicazioni della frequenza si basano sulla convenzione seguente:

Molto comune (≥1/10),

Comune (≥1/100, <1/10),

Non comune (≥1/1000, <1/100),

Raro (≥1/10'000, <1/1000),

Molto raro (<1/10'000),

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Netupitant:

Al netupitant non sono attribuibili effetti indesiderati comuni.

Palonosetron:

Casi di stipsi con ritenzione fecale (es. subileo) che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione alla somministrazione di palonosetron 0,75 mg. Inoltre, tumefazione degli occhi, dispnea e mialgia come effetti indesiderati sono stati segnalati con palonosetron orale. Tutti questi effetti indesiderati sono stati non comuni.

Con palonosetron da solo, ci sono state segnalazioni di sindrome da serotonina, i cui segni comprendono tremore, agitazione, sudorazione, movimenti mioclonici, ipertonia e febbre.

Casi molto rari di anafilassi, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e shock sono stati segnalati dall'uso post-marketing di palonosetron per via endovenosa. I segni comprendono orticaria, prurito, angioedema, pressione arteriosa bassa, costrizione alla gola, costrizione toracica, dispnea, perdita di coscienza.

Capsula combinata di netupitant e palonosetron:

Questo medicamento può contenere tracce di lecitina di soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica. I segni comprendono orticaria, eruzione cutanea, prurito, difficoltà di respirazione o deglutizione, gonfiore della bocca, del viso, delle labbra, della lingua o della gola e a volte anche un calo della pressione arteriosa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è stato riportato nessun caso di sovradosaggio. Non ci sono informazioni specifiche rispetto al sovradosaggio di Akynzeo. Dosi fino a 600 mg di netupitant e 6 mg di palonosetron sono state somministrate in studi clinici senza problemi di tolleranza. Nei casi improbabili di sovradosaggio la somministrazione di Akynzeo deve essere sospesa e un trattamento sintomatico e di supporto deve essere implementato. I possibili sintomi acuti di sovradosaggio possono essere cefalea, vertigini, stipsi, ansia, palpitazioni, umore euforico e dolore alle gambe. A causa dell'attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l'emesi indotta da un medicamento potrebbe non essere efficace.

Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Akynzeo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A04AA55, palonosetron, combinazioni

Meccanismo d'azione

Il netupitant è un antagonista selettivo ad alta affinità per i recettori della sostanza P/neurochinina-1 (NK₁), con poca o nessuna affinità per i recettori della serotonina (5-HT₃), della dopamina e dei corticosteroidi.

Il palonosetron è un antagonista selettivo ad alta affinità per i recettori della serotonina 5-HT_3, con poca o nessuna affinità per altri recettori.

La chemioterapia antitumorale può essere associata a un'elevata incidenza di nausea ed emesi, in particolare quando si usano certi agenti citostatici (per esempio il cisplatino).

I recettori 5-HT₃ si trovano sulle terminazioni nervose del nervo vago (periferico) e nella zona di attivazione dei chemorecettori dell'area postrema (centrale).

È generalmente accettato che gli agenti chemioterapici inducono nausea ed emesi attraverso il rilascio di serotonina dalle cellule enterocromaffini nell'intestino tenue, e che la serotonina rilasciata attiva i recettori 5-HT₃ nelle afferenze vagali, innescando il riflesso emetico.

È noto che lo sviluppo dell'emesi acuta dipende dalla 5-idrossitriptamina (serotonina, 5-HT₃), e il recettore 5-HT₃ ha dimostrato di partecipare selettivamente alla risposta emetica.

L'emesi ritardata è stata ampiamente associata all'attivazione dei recettori della neurochinina 1 (NK₁) della famiglia delle tachichinine (questi recettori sono ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico).

Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, sia netupitant che palonosetron possono contribuire all'inibizione della risposta mediata dalla sostanza P.

Studi in vitro hanno dimostrato che anche se il palonosetron non si lega al recettore NK₁ inibisce la stimolazione della trasmissione di NK₁ da parte della sostanza P indotta dal cisplatino, probabilmente attraverso un'interferenza con la serotonina e in modo dose-dipendente. Il palonosetron può quindi migliorare la prevenzione dell'emesi tardiva raggiunta con netupitant.

Farmacodinamica

Occupazione del recettore NK₁

L'occupazione del recettore per il regime di dosaggio di netupitant in CINV è stata determinata in uno studio sull'uomo utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) per testare tre dosi singole (100 mg, 300 mg e 450 mg, 2 soggetti per dose).

Il netupitant ha dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica con alta occupazione dei recettori NK₁ del cervello.

Tutte le dosi hanno determinato un'inibizione relativamente duratura dei recettori NK₁. La percentuale di occupazione dei recettori NK₁ nello striato a 6, 24, 48, 72 e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant è stata rispettivamente di 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0%.

Efficacia clinica

In due studi cardine separati è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena.

Studio sulla chemioterapia altamente emetogena

In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato, con 694 pazienti, l'efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose mediana=75 mg/m²). L'efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo.

I regimi di trattamento per il braccio Akynzeo e il braccio palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella seguente (tabella 2).

Tabella 2: Regimi di trattamento – Studio HEC

Dei 135 pazienti che hanno ricevuto Akynzeo, il 43% erano donne e tutti i pazienti erano caucasici.

La loro età variava dai 19 ai 77 anni, con un'età media di 53 anni.

Durante lo studio, l'86% dei 135 pazienti trattati nel braccio Akynzeo ha ricevuto un agente chemioterapico concomitante oltre al cisplatino richiesto dal protocollo.

Gli agenti chemioterapici più frequentemente utilizzati e la percentuale di pazienti esposti erano: ciclofosfamide (34%), fluorouracile (24%), etoposide (21%) e doxorubicina (16%).

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di risposta completa (CR, complete response) (definita come assenza di episodi emetici e nessun medicamento di salvataggio) entro 120 ore (fase globale) dall'inizio della chemioterapia altamente emetogena.

I principali endpoint secondari erano i seguenti:

·CR durante l'intervallo 0-24 ore (fase acuta) e durante l'intervallo 25-120 ore (fase tardiva);

·Protezione completa (definita come nessuna emesi, nessun medicamento di salvataggio e nessuna nausea significativa) durante le fasi globale, acuta e tardiva.

·Assenza di emesi durante la fase globale, acuta e tardiva.

·Assenza di nausea significativa (VAS massimo <25 mm) e assenza di nausea (VAS massimo <5 mm) durante la fase globale, acuta e tardiva.

Un riepilogo dei principali risultati di questo studio è presentato nella Tabella 3.

La percentuale di pazienti che hanno sperimentato una CR durante la fase globale è stata 13,2% (95% CI: 4,4 a 21,9%) (valore p=0,004) più alta nel gruppo Akynzeo (89,6%) rispetto al gruppo palonosetron (76,5%). Durante la fase acuta, la percentuale di pazienti che hanno sperimentato una CR è stata 8,8% (valore p=0,007) più alta nel gruppo Akynzeo (98,5%) rispetto al gruppo palonosetron (89,7%). Nella fase tardiva, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una CR è stata 10,2% (valore p=0,018) più alta nel gruppo Akynzeo (90,4%) rispetto al gruppo palonosetron (80,1%).

Tabella 3 – Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che rispondono per gruppo di trattamento e fase

^‡ Fase acuta: 0-24 ore dopo il trattamento con cisplatino

^† Fase tardiva: 25-120 ore dopo il trattamento con cisplatino

^§ Fase globale: 0-120 ore dopo il trattamento con cisplatino

Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena

In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con principio attivo, l'efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici per i quali era previsto il primo ciclo di un regime chemioterapico a base di antracicline e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone.

I regimi chemioterapici per i gruppi che hanno ricevuto Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono presentati nella tabella seguente (tabella 4).

Tabella 4: Regime di trattamento – Studio MEC

Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un'estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n=725; palonosetron n=725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento.

Su 725 pazienti che hanno ricevuto il medicamento in studio Akynzeo, 711 (98%) erano di sesso femminile; 79% erano caucasici, 14% asiatici, 6% ispanici e meno dell'1% neri o altro. Le loro età variavano da 22 a 79 anni, con un'età media di 54 anni.

In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%).

Durante primo ciclo, il 32% dei 725 pazienti trattati con Akynzeo ha ricevuto un agente chemioterapico concomitante in aggiunta ai regimi richiesti dal protocollo. Gli agenti chemioterapici più utilizzati sono stati fluorouracile (28,3%) e docetaxel (2,6%).

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) nella fase tardiva, ovvero 25-120 ore dopo l'inizio della chemioterapia.

I principali endpoint secondari erano i seguenti:

·CR durante la fase acuta e la fase globale;

·Protezione completa (definita come nessuna emesi, nessun medicamento di salvataggio e nessuna nausea significativa) durante la fase tardiva, la fase acuta e la fase globale.

·Assenza di emesi durante la fase tardiva, la fase acuta e la fase globale;

·Assenza di nausea significativa (VAS massimo <25 mm) e assenza di nausea (VAS massimo <5 mm) durante la fase tardiva, la fase acuta e la fase globale.

Un riassunto dei principali risultati di questo studio è presentato nella seguente tabella.

Tabella 5 – Percentuale di pazienti che ricevono una chemioterapia a base di antracicline e ciclofosfamide che rispondono per gruppo di trattamento e per fase – Ciclo 1

* Valore p secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per gruppo di età e regione.

^‡ Fase acuta: 0-24 ore dopo il trattamento con antracicline e ciclofosfamide.

^† Fase tardiva: 25-120 ore dopo il trattamento con antracicline e ciclofosfamide.

^§ Fase globale: 0-120 ore dopo il trattamento con antracicline e ciclofosfamide.

Risposta completa

L'analisi primaria di efficacia è stata eseguita su 1449 pazienti randomizzati che hanno ricevuto il regime di chemioterapia e il trattamento di studio.

La percentuale di pazienti che hanno sviluppato una CR durante la fase tardiva è stata 7,4% più alta (95% CI: 2,9 a 11,9%) (valore p=0,001) nel gruppo Akynzeo (76,9%) rispetto al gruppo palonosetron (69,5%).

Durante la fase acuta, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una CR è stata 3,4% (valore p=0,047) più alta nel gruppo Akynzeo (88,4%) rispetto al gruppo palonosetron (85,0%).

Durante la fase complessiva, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una CR è stata 7,7% (valore p=0,001) più alta nel gruppo Akynzeo (74,3%) rispetto al gruppo palonosetron (66,6%).

Cicli multipli

Durante la fase di estensione dello studio, i pazienti hanno ricevuto la chemioterapia fino a un massimo di 7 ulteriori cicli.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa senza nausea significativa durante la fase tardiva di ogni ciclo (cicli da 2 a 6) è presentata per gruppo di trattamento nella figura 1.

Un numero limitato di pazienti ha ricevuto il trattamento oltre il ciclo 6. In tutti i cicli, il tasso di CR e la percentuale di pazienti con tassi di nausea non significativa sono stati più alti con Akynzeo rispetto a palonosetron orale.

L'attività antiemetica di Akynzeo è stata mantenuta durante i nuovi cicli per i pazienti che hanno continuato il trattamento.

Figura 1 – Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia a base di antracicline e ciclofosfamide (con una risposta completa senza nausea significativa) che rispondono per gruppo di trattamento e per fase nella fase tardiva

Risultati riferiti dai pazienti

L'impatto della nausea e dell'emesi sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato utilizzando il questionario «Functional Living Index-Emesis» (FLIE), una misura specifica convalidata dei risultati riferiti dai pazienti per la valutazione dell'impatto della nausea e dell'emesi sulla vita quotidiana.

La percentuale di pazienti senza impatto complessivo sulla vita quotidiana è stata 6,3% (valore p=0,005) più alta nel gruppo Akynzeo (78,5%) rispetto al gruppo palonosetron (72,1%).

La percentuale di pazienti senza impatto sulla vita quotidiana relativamente all'emesi è stata 5,6% (valore p=0,001) più alta nel gruppo Akynzeo (90,1%) rispetto al gruppo palonosetron (84,4%).

La percentuale di pazienti con nessun impatto sulla vita quotidiana relativamente alla nausea è stata 5,8% (valore p=0,015) più alta nel gruppo Akynzeo (71,5%) rispetto al gruppo palonosetron (65,8%).

Studio con cicli multipli sulla sicurezza in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o moderatamente emetogena

In uno studio clinico multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, con doppio placebo, sbilanciato (3:1), controllato con principio attivo, a gruppi paralleli, la sicurezza e l'efficacia di una singola dose orale di Akynzeo sono state confrontate con un regime antiemetico costituito da aprepitant e palonosetron in pazienti oncologici per i quali era prevista una chemioterapia altamente emetogena o moderatamente emetogena.

I pazienti sono stati randomizzati (3:1) il giorno 1, prima della somministrazione del primo ciclo di chemioterapia, ai due gruppi di trattamento, come mostrato nella tabella 6, sulla base della potenza emetogena del regime.

Tabella 6 – Regime terapeutico – Studi HEC e MEC

Un totale di 413 pazienti è stato randomizzato nello studio per ricevere Akynzeo (n=309) o aprepitant e palonosetron (n=104).

Un totale di 412 pazienti ha ricevuto uno dei medicamenti dello studio (Akynzeo n=309; aprepitant e palonosetron n=103); 23 pazienti hanno interrotto il trattamento dopo la randomizzazione e durante uno dei cicli di chemioterapia previsti.

Dei 412 pazienti trattati con uno dei medicamenti dello studio, 405 (98,1%) hanno completato il ciclo 1 e 376 pazienti sono stati programmati per ricevere il trattamento nell'estensione a più cicli, fino a un massimo di 14 cicli. Un totale di 165 pazienti (40,4%) ha completato almeno 6 cicli di trattamento.

Dei 309 pazienti che sono stati randomizzati al gruppo Akynzeo e hanno ricevuto uno dei medicamenti dello studio, 155 (50,2%) erano donne; 84% erano caucasici, 15% asiatici, 6% ispanici e 1% neri. La loro età variava dai 27 ai 76 anni, con un'età media di 57 anni.

Nel primo ciclo, un totale di 75 pazienti (24,3%) è stato inserito nel gruppo Akynzeo che ha ricevuto uno dei medicamenti dello studio ed è stato trattato con un regime chemioterapico altamente emetogeno (cisplatino 96% o dacarbazina 4%). Un totale di 234 pazienti (75,7%) ha ricevuto un regime chemioterapico moderatamente emetogeno. Gli agenti chemioterapici più frequentemente utilizzati sono stati carboplatino (60,3%), oxaliplatino (20,1%) e doxorubicina (11,1%).

L'endpoint primario dello studio era di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Akynzeo durante i cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia. L'endpoint secondario dello studio era di descrivere la sua efficacia.

Il profilo di sicurezza di Akynzeo era paragonabile a quello di aprepitant e palonosetron in pazienti che ricevevano cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia moderatamente emetogena o altamente emetogena. I dati di sicurezza del gruppo Akynzeo sono stati incorporati e descritti altrove (vedere «Effetti indesiderati»).

Nel primo ciclo la percentuale di pazienti con una CR era numericamente più alta nel gruppo Akynzeo rispetto al gruppo aprepitant e palonosetron per le fasi tardive (83,2% vs. 77,7%) e globali (80,6% vs. 75,7%). L'efficacia è stata mantenuta per tutto lo studio.

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo di Akynzeo su pressione arteriosa, frequenza cardiaca e parametri ECG, compreso l'intervallo QTc, che è paragonabile ad aprepitant e palonosetron negli studi clinici di CINV.

Somministrazione di Akynzeo in 3 giorni (nei giorni 1-3-5)

Uno studio di fase IIa pubblicato e non controllato ha valutato la sicurezza e la fattibilità di Akynzeo somministrato per un totale di 3 giorni (1-3-5) in pazienti con linfoma non-Hodgkin idonei al trapianto autologo di cellule staminali e che hanno ricevuto dosi elevate per più giorni. chemioterapia (BEAM o FEAM, N=70). L'endpoint primario era la risposta completa, raggiungendo l'87,1% per la fase globale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di palonosetron nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Farmacocinetica

Assorbimento

Netupitant

Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell'uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell'uomo sia superiore al 60%.

In studi con dose singola orale, il netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo compreso tra 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la C_max in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri C_max e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg, con aumenti proporzionali alla dose tra 300 mg e 450 mg.

In soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (C_max) di netupitant è stata di 747 ± 200,4 ng/ml (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (T_max) è stato di 5,0 ore, mentre l'AUC è stata pari a 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.

In un'analisi combinata, le donne hanno avuto un'esposizione a netupitant più elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 31% della C_max, un aumento di 10% dell'AUC e di 30% dell'emivita.

Nei pazienti oncologici che hanno ricevuto una dose singola di netupitant 300 mg un'ora prima della chemioterapia (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide), la C_max e l'AUC di netupitant e dei suoi metaboliti sono stati similari a quelli riportati nei soggetti sani e sono stati indipendenti dallo schema chemioterapeutico di somministrazione.

L'AUC_0-∞ e la C_max di netupitant sono aumentate rispettivamente di 16% e 18% dopo un pasto ad alto contenuto di grassi.

Sulla base dei dati e dei modelli farmacocinetici, la somministrazione settimanale ripetuta di 300 mg di netupitant può aumentare l'esposizione settimanale cumulativa di netupitant (AUCDays1-7) di un fattore di 1,2. La somministrazione di netupitant 300 mg q.o.d. (giorni 1,3,5) può aumentare l'esposizione settimanale cumulativa di netupitant (AUCDays1-7) di un fattore di 2,7.

Palonosetron

Dopo la somministrazione orale, il palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta del 97%. Dopo una dose orale singola utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (C_max) medie e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC_0-∞) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 μg/kg in soggetti sani.

In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (C_max) di palonosetron è stata di 0,81 ± 1,66 ng/ml (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (T_max) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l'AUC media è stata 35% più elevata, mentre la C_max media è risultata 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n=18).

In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg in capsule molli un'ora prima della chemioterapia, la C_max è stata di 0,93 ± 0,34 ng/ml, mentre il T_max è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L'AUC è stata 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani.

Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla C_max e sull'AUC del palonosetron orale.

Distribuzione

Netupitant

Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 l/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 l). Il legame di netupitant e dei due suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è >99% a concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/ml. Il terzo principale metabolita, M2, si lega per >97% alle proteine plasmatiche.

Palonosetron

Il palonosetron ha un volume di distribuzione ampio, circa 8,3 ± 2,5 l/kg. Il palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Netupitant

A dosi orali di netupitant di 30 mg e oltre sono stati rilevati nel plasma umano tre metaboliti, (il derivato desmetile M1; il derivato N-ossido M2; il derivato OH-metile M3).

Nell'arco di 96 ore dopo la somministrazione di una dose orale singola di 300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49.

I rapporti erano tempo-dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant.

La C_max media era pari a circa l'11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l'AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l'AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo.

Palonosetron

Il palonosetron viene eliminato per diverse vie e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari: N-ossido-palonosetron e 6-S-idrossi-palonosetron. Questi metaboliti hanno ciascuno meno dell'1% dell'attività antagonista sul recettore 5-HT₃ di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento del CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4 e CYP1A2 nel metabolismo di palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti e rapidi dei substrati del CYP2D6.

Eliminazione

Netupitant

Dopo la somministrazione di una dose orale singola di Akynzeo, il netupitant viene eliminato dall'organismo in modo multi-esponenziale, con un'emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici.

La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per netupitant e i suoi metaboliti. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all'1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [¹⁴C]-netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l'eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il giorno 29-30 post-somministrazione.

Palonosetron

Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [¹⁴C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall'85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all'8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l'emivita di eliminazione terminale (t_½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t_½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 ml/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Netupitant

Le concentrazioni massime e l'esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n=8), moderata (n=8) e grave (n=2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani.

L'esposizione a netupitant (C_max, AUC_0-t e AUC_0-∞) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell'11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, dell'88% e del 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica.

Aumenti dei parametri farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione epatica sono stati similari a quelli di gruppi con disturbi moderati della funzionalità epatica.

Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.

I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥10) sono limitati.

Dati preclinici

Palonosetron

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti collaterali soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell'uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron solo a concentrazioni molto elevate può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d'azione.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Il palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l'esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicamento è destinato all'applicazione singola nell'uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica.

Netupitant e associazione con palonosetron

Negli studi preclinici di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola e a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell'uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani.

Gli studi preclinici indicano che il netupitant e i suoi metaboliti e l'associazione con palonosetron solo a concentrazioni molto elevate possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d'azione.

Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e/o sullo sviluppo post-natale. Un aumento dell'incidenza di anomalie posizionali fetali degli arti e delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione quotidiana di netupitant nel coniglio, a una dose di 10 mg/kg/giorno e superiore, durante l'organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, si sono osservate palatoschisi, microftalmia e afachia in quattro feti di un'unica cucciolata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/giorno. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani.

Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l'allattamento.

Il netupitant non è mutageno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65499 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione di 1 capsula dura [B].

Titolare dell’omologazione

Medius AG, 4132 Muttenz

Fabbricante

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Dublin 15, Ireland.

Stato dell'informazione

Febbraio 2022