Lutrelef®
Ferring AG
Composizione
Principi attivi
Gonadorelinum ut Gonadorelini acetas.
Sostanze ausiliarie
Polvere: Mannitolum, Acidum hydrochloridum.
Solvente: Natrii chloridum (corresp. Natrium 3,54 mg/ml), Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabile.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere e solvente per soluzione iniettabile (s.c.).
Polvere: flaconcino con polvere contenente 3,2 mg di gonadorelina acetato corrispondenti a 2,91 mg di gonadorelina.
Solvente: 10 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio (pH 4,0 – 5,0).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Ginecologia:
Amenorrea ipotalamica:
·Grado 2 (cioè clomifene-negativa, progestinico-positiva);
·Grado 3a (cioè progestinico-negativa, reazione normale al test per LHRH o risposta «adulta»);
·Grado 3b (cioè progestinico-negativa, reazione limitata al test per LHRH o risposta «prepuberale»);
·Grado 3c (cioè progestinico-negativa, reazione totalmente assente al test per LHRH).
Per supportare la funzione luteale dopo l'ovulazione e l'impianto.
Andrologia:
Ipogonadismo centrale negli uomini (ad es. sindrome di Kallmann, per indurre la pubertà).
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Lutrelef 3,2 mg viene somministrato per via sottocutanea tramite il Lutrepulse® Pod, a intervalli tra gli impulsi di 90 minuti alla dose raccomandata. Se necessario, l'intervallo tra gli impulsi può essere aumentato fino a 120 minuti. Lutrepulse® Pod è controllato tramite Lutrepulse® Manager (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).
La terapia continua fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico desiderato (inizio della pubertà, produzione di sperma o maturità del follicolo e ovulazione).
Ginecologia
Amenorrea ipotalamica
Il dosaggio di Lutrelef dipende dalla gravità dell'amenorrea ipotalamica, che è determinata tramite diagnosi per esclusione.
Si applicano le seguenti linee guida per il dosaggio:
Grado 2, 3a e 3b: 10 µg/impulso per 20 giorni.
Grado 3c: 15 µg o 20 µg/impulso per 15 o 10 giorni.
Per il trattamento dell'infertilità nelle donne, si è dimostrato efficace un intervallo tra gli impulsi di 90 minuti. L'applicazione viene effettuata mediante Lutrepulse®.
Una volta avvenuta l'ovulazione, è possibile interrompere la somministrazione pulsatile di gonadorelina con il Lutrepulse® Pod. Il controllo della terapia avviene tramite ecografia e misurazione della temperatura corporea basale.
La funzione del corpo luteo formato va quindi supportata somministrando HCG esogena. In alternativa, è anche possibile proseguire la somministrazione pulsatile di gonadorelina con Lutrelef fino alla fase luteale tardiva. In questo caso, la mini-pompa viene rimossa solo se è presumibile che l'HCG endogena del trofoblasto appena impiantato mantenga l'ulteriore funzione del corpo luteo.
Per supportare la funzione luteale dopo l'ovulazione e l'impianto.
Da 10 µg a 20 µg/impulso per 10-20 giorni.
Andrologia
Nell'ipogonadismo centrale e per indurre la pubertà, si sono dimostrati efficaci 5-20 µg di gonadorelina acetato somministrati per via sottocutanea ogni 120 minuti per 30-50 settimane.
I pazienti devono essere informati in modo dettagliato sulla funzione e l'uso della pompa e sul rischio di sepsi spontanea.
La sede di infusione della pompa Lutrepulse® Pod va ispezionata regolarmente per rilevare eventuali segni di irritazione e infezione.
Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Lutrelef non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Lutrelef non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Pazienti anziani
Lutrelef non ha indicazioni nei pazienti anziani.
Bambini e adolescenti
Nei ragazzi con ipogonadismo centrale, in cui Lutrelef viene somministrato per indurre la pubertà, il dosaggio corrisponde a quello degli uomini adulti con ipogonadismo centrale.
In ginecologia, non esiste alcuna indicazione per Lutrelef prima della pubertà.
Controindicazioni
Malattie che possono essere aggravate dagli ormoni sessuali, come:
·Adenomi ipofisari e altri tumori ormone-dipendenti;
·Cisti ovariche;
·Anovulazione non dovuta a cause ipotalamiche.
Malattie che potrebbero essere aggravate dalla gravidanza (ad es. prolattinoma ipofisario).
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di iniziare il trattamento con Lutrelef, devono essere escluse altre cause di amenorrea (ad es. insufficienza ovarica primaria, iperprolattinemia, iperandrogenemia, aplasia e atresia nella zona genitale, malattie internistiche ed endocrine). L'amenorrea ipotalamica di grado 1 (clomifene-positiva con sanguinamento) non viene trattata mediante sostituzione con gonadorelina.
In rari casi, il trattamento dell'infertilità può provocare iperstimolazione follicolare, con maturazione di più follicoli dominanti e rischio di gravidanza multipla. In tal caso, il trattamento deve essere interrotto e ripreso dopo qualche tempo con un dosaggio inferiore.
In caso di gravidanza, si raccomanda un monitoraggio ecografico precoce.
Sono stati segnalati anche aborti spontanei dopo la terapia di induzione dell'ovulazione.
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è un rischio noto associato al trattamento di induzione dell'ovulazione, ma è raro con la somministrazione pulsatile di GnRH. Oltre all'ipertrofia ovarica grave, i possibili sintomi di OHSS sono: nausea, vomito, distensione addominale con o senza dolore, cisti ovariche e, nei casi più gravi, ipovolemia, tachicardia, ipotensione, oliguria, disidratazione, ascite, versamenti pleurici, disfunzione renale e disturbi della coagulazione. Per identificare il rischio di iperstimolazione, occorre monitorare attentamente la risposta ovarica a livello clinico ed ecografico. In caso di sindrome da iperstimolazione ovarica con Lutrelef, è necessario interrompere la somministrazione del preparato. Poiché con la gonadorelina viene mantenuto il meccanismo di feedback endogeno, i sintomi scompaiono generalmente in modo spontaneo. Tuttavia, se necessario, possono essere indicate misure sintomatiche. Nei casi più gravi, può essere necessaria l'ospedalizzazione.
Si consiglia cautela nei pazienti con disfunzione tiroidea o surrenale.
Nel trattamento con Lutrelef sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, compresi collasso cardiovascolare e perdita di coscienza. Con l'uso di gonadorelina cloridrato, un polipeptide simile, sono state inoltre osservate reazioni anafilattiche. Se si verificano tali reazioni, deve essere interrotto immediatamente il trattamento. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono cure mediche intensive.
In pazienti con adenomi ipofisari, dopo l'uso parenterale di gonadorelina (con dose singola o con somministrazione pulsatile), in particolare con l'uso concomitante di THR (protirelina), sono stati segnalati sintomi transitori neurologici (ad es. cefalea, disorientamento) od oftalmologici (ad es. visione offuscata). In casi isolati, dopo l'applicazione di gonadorelina con dose singola di 100 µg (a scopo diagnostico) è stata osservata apoplessia ipofisaria (sindrome clinica secondaria di un infarto ipofisario). Possibili sintomi di apoplessia ipofisaria sono cefalee improvvise, vomito, alterazioni visive (fino all'amaurosi); oftalmoplegia, paralisi dei nervi cranici, emiplegia, stato mentale alterato e, occasionalmente, collasso cardiovascolare. Per questo motivo, in presenza di un adenoma ipofisario noto, non vanno utilizzati agonisti di GnRH. In caso di apoplessia ipofisaria, è necessaria assistenza medica immediata.
L'uso a lungo termine di questa classe di sostanze può provocare in singoli casi la formazione di anticorpi. Questo può ridurre l'efficacia.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione con Lutrelef.
I medicamenti che influenzano la secrezione degli ormoni ipofisari possono alterare la risposta alla gonadorelina. Pertanto, l'uso simultaneo di tali medicamenti richiede cautela. Ad esempio, gli ormoni sessuali, gli antagonisti della dopamina e la digossina possono inibire la secrezione di gonadotropina, mentre questa può essere stimolata tramite levodopa o spironolattone.
Anche altre terapie ormonali possono influenzare la risposta alla terapia.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Lutrelef non ha indicazioni oltre al mantenimento del corpo luteo fino all'impianto del trofoblasto. Gli studi sugli animali non hanno fornito alcuna evidenza di effetti teratogeni o fetotossici e non c'è alcuna evidenza che suggerisca un rischio durante la gravidanza. La possibilità di danni al feto sembra improbabile.
Allattamento
Non vi è alcuna indicazione durante l'allattamento. Non è noto se la gonadorelina sia escreta nel latte materno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
A causa dei possibili effetti indesiderati, il preparato può avere un impatto sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
Uno studio clinico condotto su un totale di 72 pazienti ha indagato la sicurezza di Lutrelef nell'indicazione ginecologica. Non sono stati condotti studi clinici per l'indicazione dell'ipogonadismo centrale negli uomini.
Effetti indesiderati sono stati segnalati in circa il 10% dei trattamenti condotti nell'ambito degli studi clinici.
Di seguito sono elencate le reazioni avverse secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza, che sono state osservate negli studi clinici o nella fase di post-marketing. Nel valutare gli effetti indesiderati, si considerano le seguenti frequenze: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche (incluse reazioni anafilattoidi, ad es. orticaria, vampate di calore, angioedema, dispnea, broncospasmo, tachicardia, ipotensione, collasso cardiovascolare, perdita di coscienza).
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: sintomi neurologici transitori come l'apoplessia ipofisaria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non nota: cefalea.
Patologie vascolari
Comune: tromboflebite superficiale.
Patologie gastrointestinali
Non nota: nausea, dolore addominale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: OHSS.
Non nota: menorragia, priapismo.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni nella sede di applicazione come eritema, prurito, orticaria, ematoma, infiammazione, lieve flebite o infezione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio, la tossicità acuta della gonadorelina è bassa. In caso di sovradosaggio singolo, pesante e continuo (non pulsatile) (ad es. funzionamento difettoso della pompa), è improbabile che si verifichino sintomi di intossicazione. A causa dell'emivita molto breve della gonadorelina, non sono necessarie misure speciali. In caso di sovradosaggio prolungato, è prevedibile una desensibilizzazione dell'ipofisi e può verificarsi luteolisi o inibizione della spermiogenesi.
Inoltre, in caso di sovradosaggio a lungo termine si può avere OHSS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Proprietà/Effetti
Codice ATC
H01CA01
Meccanismo d'azione
La gonadorelina è un decapeptide sintetico chimicamente e biologicamente identico all'LHRH endogeno.
Con la somministrazione singola o intermittente di gonadorelina, viene stimolata la secrezione di LH e FSH da parte dell'ipofisi. Il rilascio di LH aumenta molto di più rispetto a quello di FSH e precede leggermente l'aumento di FSH. Dopo una singola dose, i livelli di LH e FSH rimangono elevati per circa 12-14 ore.
Nel caso di amenorrea ipotalamica o ipogonadismo centrale, che – con ipofisi funzionale – ha come causa una carenza o l'assenza completa della secrezione ipotalamica di GnRH, l'ormone mancante può essere sostituito terapeuticamente imitando il pattern fisiologico di secrezione.
Farmacodinamica
Cfr. Meccanismo d'azione.
Efficacia clinica
Non sono disponibili informazioni.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo l'applicazione sottocutanea di Lutrelef, la biodisponibilità assoluta nei volontari maschi era dell'87,5 %. La Cmax viene raggiunta dopo circa 15 minuti.
60 minuti dopo l'iniezione endovenosa di 100 µg di gonadorelina acetato, nel siero è reperibile appena l'1-2 % della concentrazione massima raggiunta 3 minuti circa dopo l'iniezione, mentre dopo 180 minuti l'ormone non è più reperibile nel plasma.
Distribuzione
Nel fegato, nei reni e nell'ipofisi, è stato riscontrato un rapporto tissutale/plasmatico pari a 1, a indicare l'accumulo della gonadorelina in questi tessuti.
Non sono disponibili dati sul possibile passaggio della gonadorelina nel liquido cerebrospinale, e neppure sul suo passaggio attraverso la barriera placentare o nel latte materno.
Metabolismo
L'inattivazione enzimatica e il metabolismo hanno luogo prevalentemente nel fegato e nei reni.
Eliminazione
L'emivita biologica della gonadorelina dopo iniezione endovenosa è di circa 4 minuti. La clearance metabolica è di 1,6 l/minuto. L'eliminazione è principalmente renale; nell'urina sono rilevabili oligopeptidi. L'escrezione biliare è bassa.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In caso di compromissione della funzionalità epatica e/o renale, la durata della permanenza della gonadorelina nel plasma è prolungata. Il rilascio di gonadotropina è quindi aumentato.
Dati preclinici
Tossicità acuta
La gonadorelina non mostra effetti tossici, anche a dosi molto elevate. Tuttavia, sopprime la funzione testicolare (diminuzione del testosterone) e causa l'involuzione degli organi androgeno-dipendenti.
Teratogenicità
Non è stato osservato alcun effetto teratogeno.
Tossicità per la riproduzione
Esperimenti su ratti e conigli mostrano un forte effetto luteolitico nonché un aumento dell'assorbimento fetale e della mortalità perinatale. Nei ratti, tale effetto è provocato dalla soppressione dei recettori degli estrogeni, che causa il parto ritardato del feto.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Nell'uso con Lutrepulse® Pod, la soluzione pronta all'uso è stabile per 3 giorni.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Lutrelef viene somministrato esclusivamente in modalità pulsatile utilizzando Lutrepulse® Pod, una mini-pompa alimentata a batteria e controllata da computer. Lutrepulse® Pod è controllato tramite Lutrepulse® Manager.
Lutrelef® 3,2 mg polvere viene sciolto in 3,2 ml di solvente. Inserire nel pod 2,0 ml della soluzione pronta e iniettare per via sottocutanea tramite il pod stesso, utilizzando un catetere a permanenza. La dose impostata nel pod viene erogata in modalità a impulsi. La dose può essere aumentata o diminuita entro l'intervallo di dosaggio omologato.
Il contenuto di un pod è sufficiente per un trattamento di tre giorni. Dopo tre giorni di trattamento, smaltire il pod. Per continuare il trattamento, preparare una nuova soluzione e ripetere la procedura con un nuovo pod.
Il manager Lutrepulse® viene programmato dal medico curante.
Numero dell'omologazione
47366 (Swissmedic)
Confezioni
1 flaconcino di polvere e 1 flaconcino di solvente, [B].
Titolare dell’omologazione
Ferring AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Aprile 2022