▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Veblocema^®

iQone Healthcare Switzerland SA

Composizione

Principi attivi

Infliximab*

* prodotto a partire da cellule di ibridoma murino geneticamente modificate Sp2/0.

Sostanze ausiliarie

Acido acetico, Sodio acetato triidrato, Sorbitolo (E420) 45 mg, Polisorbato 80, Acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 1 mL corrisp. a 0,16 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita.

Ogni penna preriempita monodose da 1 mL contiene 120 mg di infliximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide

Veblocema, in associazione con metotrexato, è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzione fisica in:

·pazienti adulti con malattia in fase attiva quando la risposta al metotrexato é stata inadeguata.

·pazienti adulti con malattia in fase attiva, severa e progressiva, non trattata precedentemente con metotrexato o con altri DMARD.

Malattia di Crohn

Veblocema è indicato per:

·il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un trattamento completo e adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori.

·il trattamento della malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva, in pazienti adulti che non abbiano risposto nonostante un ciclo di terapia completo e adeguato con trattamento convenzionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva).

Colite ulcerosa

Veblocema è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non abbiano risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale comprensiva di corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA).

Morbo di Bechterew/Spondilite anchilosante

Veblocema è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante grave e attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale (vedere "Proprietà/Effetti").

Posologia/Impiego

Veblocema deve essere somministrato solo per iniezione sottocutanea. Veblocema non è destinato alla somministrazione per via endovenosa.

A discrezione del medico curante, il trattamento con Veblocema può essere posticipato se il paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico pianificato (vedere rischio di complicazione procedurale sotto «Effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali»/«Altro»), tenendo conto della lunga emivita di infliximab.

Il trattamento con Veblocema deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui Veblocema è indicato. Le istruzioni per l'uso sono presenti nel foglio illustrativo.

Per le iniezioni successive e dopo una formazione adeguata nella tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di Veblocema, se il loro medico ritiene che sia appropriato e con follow-up medico se necessario. L'idoneità del paziente per l'uso sottocutaneo domiciliare deve essere valutata e i pazienti devono essere invitati a informare il loro operatore sanitario nel caso manifestassero sintomi di una reazione allergica prima della somministrazione della dose successiva. I pazienti devono ricorrere immediatamente all'assistenza medica se sviluppano i sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante il trattamento con Veblocema, deve essere ottimizzato l'uso di altre terapie concomitanti quali, ad esempio, corticosteroidi ed immunosoppressori.

È importante controllare le etichette del prodotto per assicurarsi che venga somministrata la formulazione corretta di infliximab (endovenosa o sottocutanea) al paziente, come prescritto.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Inizio della terapia di mantenimento

Artrite reumatoide

Il trattamento con Veblocema formulazione per uso sottocutaneo deve essere iniziato con dosi di carico di infliximab, che possono essere somministrate per via endovenosa o sottocutanea. Quando vengono utilizzate dosi di carico mediante somministrazione sottocutanea, alla settimana 0, Veblocema deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea seguita da ulteriori iniezioni sottocutanee 1, 2, 3 e 4 settimane dopo la prima iniezione e successivamente ogni 2 settimane.

Se per iniziare il trattamento vengono utilizzate dosi di carico endovenose di infliximab, Veblocema viene iniziato come trattamento di mantenimento 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab 3 mg/kg somministrate a distanza di 2 settimane.

La dose di mantenimento raccomandata di Veblocema è 120 mg una volta ogni 2 settimane.

Veblocema deve essere somministrato in concomitanza con metotrexato.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane di trattamento. È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento (vedere paragrafo «Proprietà/effetti»).

Malattia di Crohn in fase attiva, di grado da moderato a severo

Veblocema è indicato solo per il trattamento di mantenimento.

Il trattamento con Veblocema formulazione per uso sottocutaneo deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l'ultima di due somministrazioni per via endovenosa di infliximab da 5 mg/kg effettuate a 2 settimane di distanza; un’ulteriore infusione endovenosa di infliximab da 5 mg/kg può essere somministrata 4 settimane dopo la seconda infusione.

La dose di mantenimento raccomandata di Veblocema è di 120 mg una volta ogni 2 settimane.

Se un paziente non risponde alla terapia dopo le dosi di carico mediante somministrazione endovenosa di infliximab, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab. I dati disponibili non supportano un ulteriore trattamento con infliximab in pazienti che non rispondono entro 6 settimane dalla prima infusione.

Dati limitati in pazienti che inizialmente hanno risposto al regime di induzione di infliximab ma che hanno perso la risposta, indicano che alcuni pazienti possono recuperare la risposta aumentando la dose (vedere paragrafo “Proprietà/effetti”). È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo l’aggiustamento della dose.

Malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva

Veblocema è indicato solo per il trattamento di mantenimento.

Veblocema 120 mg deve essere somministrato 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza; un’ulteriore infusione endovenosa di infliximab da 5 mg/kg può essere somministrata 4 settimane dopo la seconda infusione.

La dose di mantenimento raccomandata di Veblocema è di 120 mg una volta ogni 2 settimane.

Se un paziente non risponde alla terapia dopo le dosi di carico mediante somministrazione endovenosa di infliximab, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab. I dati disponibili non supportano un ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti che non rispondono entro 14 settimane dalla prima infusione. Dati limitati in pazienti che inizialmente hanno risposto al regime di induzione di infliximab ma che hanno perso la risposta, indicano che alcuni pazienti possono recuperare la risposta aumentando la dose (vedere paragrafo “Proprietà/effetti”). È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo l’aggiustamento della dose.

Nella malattia di Crohn, l'esperienza di risomministrazione se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano è limitata e non sono disponibili dati comparativi di rischio/beneficio delle terapie alternative per la continuazione del trattamento.

Colite ulcerosa

Veblocema è indicato solo per il trattamento di mantenimento.

Il trattamento con Veblocema mediante somministrazione sottocutanea deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg somministrate a 2 settimane di distanza; un’ulteriore infusione endovenosa di infliximab da 5 mg/kg può essere somministrata 4 settimane dopo la seconda infusione.

La dose di mantenimento raccomandata di Veblocema è di 120 mg una volta ogni 2 settimane.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente raggiunta entro 14 settimane dall'inizio del trattamento, cioè 2 infusioni endovenose e 4 iniezioni sottocutanee (vedere paragrafo «Proprietà/effetti»). È necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Spondilite anchilosante

Il trattamento con Veblocema, somministrato per via sottocutanea, deve essere iniziato come terapia di mantenimento 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di due infusioni endovenose di infliximab 5 mg/kg, effettuate a distanza di 2 settimane. La dose di mantenimento raccomandata di Veblocema è di 120 mg una volta ogni 2 settimane. Se un paziente non risponde alla settimana 6 (cioè dopo 2 infusioni endovenose), non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con infliximab.

Risomministrazione del trattamento

Risomministrazione per la malattia di Crohn e l'artrite reumatoide

Data l'esperienza con infliximab per via endovenosa, se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, infliximab può essere somministrato nuovamente entro 16 settimane dall'ultima somministrazione. Dopo un intervallo di tempo senza trattamento da 2 a 4 anni, la risomministrazione di infliximab è stata associata a una reazione di ipersensibilità ritardata (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati») in 10 pazienti affetti da malattia di Crohn.

Il rischio di reazione di ipersensibilità ritardata in seguito alla risomministrazione non è noto dopo un intervallo senza somministrazione del medicamento da 16 settimane a 2 anni. Pertanto, la risomministrazione dopo un intervallo di 16 settimane senza somministrazione del medicamento non può essere raccomandata.

Risomministrazione per la colite ulcerosa

Data l'esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Risomministrazione per la spondilite anchilosante

Sulla base dell'esperienza con infliximab per via endovenosa, non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di una risomministrazione diversa da quella ogni 6-8 settimane (vedere Avvertenze e misure precauzionali e Effetti indesiderati).

Risomministrazione nelle diverse indicazioni

Nel caso in cui la terapia di mantenimento venga interrotta e vi fosse la necessità di riprendere il trattamento, l'uso di un regime di re-induzione di infliximab per via endovenosa non è raccomandato (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In questa situazione, il trattamento con infliximab deve riprendere come dose singola di infliximab per via endovenosa, seguita dalla dose di mantenimento raccomandata di infliximab per via sottocutanea descritta sopra, somministrata 4 settimane dopo la somministrazione della dose singola di infliximab per via endovenosa.

Passaggio a Veblocema secondo le indicazioni

Quando si passa dalla terapia di mantenimento con infliximab formulazione endovenosa a Veblocema, quest'ultimo può essere somministrato 8 settimane dopo l'ultima somministrazione delle infusioni endovenose di infliximab.

Dose dimenticata

Se i pazienti dimenticano un'iniezione di Veblocema, devono essere istruiti ad assumere immediatamente la dose dimenticata nel caso in cui questo accada entro 7 giorni dalla dose dimenticata, per poi riprendere il loro programma di dosaggio bimensile originario. Se la dose viene ritardata per 8 giorni o più, i pazienti devono essere istruiti a omettere la dose dimenticata, attendere fino alla dose programmata successiva e quindi riprendere il loro programma di dosaggio originario.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Infliximab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Infliximab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici con infliximab nei pazienti anziani. Negli studi clinici non sono state osservate differenze sostanziali correlate all'età nella clearance o nel volume di distribuzione con le formulazioni endovenose di infliximab e si prevede lo stesso per la formulazione per uso sottocutaneo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Per maggiori informazioni sulla sicurezza di infliximab nei pazienti anziani, vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia della terapia con Veblocema nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l'uso di Veblocema è raccomandato solo negli adulti.

Modo di somministrazione

Veblocema 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempita è somministrato solo mediante iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l'uso sono presenti nel foglio illustrativo. Per le due infusioni endovenose iniziali, i pazienti possono essere pretrattati con, ad esempio, un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo, e la velocità di infusione può essere rallentata per ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione, specialmente se le reazioni correlate all'infusione si sono già verificate in precedenza (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Il medico deve assicurare l'appropriato follow-up dei pazienti per qualsiasi reazione sistemica all'iniezione e reazione localizzata nel sito d'iniezione dopo la somministrazione dell'iniezione sottocutanea iniziale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre proteine murine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con tubercolosi o altre infezioni severe quali sepsi, ascessi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (Classe III/IV NYHA - New York Heart Association) (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazione sistemica all'iniezione/reazione localizzata nel sito d'iniezione/ipersensibilità

Infliximab è stato associato a reazioni sistemiche all'iniezione, shock anafilattico e reazioni da ipersensibilità ritardata (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Reazioni acute incluse reazioni anafilattiche si possono verificare durante (entro secondi) o entro poche ore seguenti la somministrazione di infliximab. Se si verificano reazioni acute, è necessario ricorrere immediatamente all'assistenza medica. Per questo motivo, la somministrazione endovenosa iniziale di infliximab deve aver luogo dove sia immediatamente a disposizione un equipaggiamento d'emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale. I pazienti possono essere pretrattati, ad esempio, con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo per prevenire gli effetti lievi e transitori.

Le reazioni localizzate nel sito d'iniezione, prevalentemente di natura da lieve a moderata, includevano le seguenti reazioni limitate al sito d'iniezione: eritema, dolore, prurito, gonfiore, indurimento, ecchimosi, ematoma, edema, sensazione di freddo, parestesia, emorragia, irritazione, eruzione cutanea, ulcera, orticaria, vescicole nel sito di applicazione e crosta, che sono state segnalate come associate al trattamento sottocutaneo con infliximab. La maggior parte di queste reazioni possono verificarsi immediatamente o entro le 24 ore successive all'iniezione sottocutanea. La maggior parte di queste reazioni si sono risolte spontaneamente senza alcun trattamento.

Si possono sviluppare anticorpi contro infliximab e questi sono stati associati ad una maggiore frequenza di reazioni all'infusione quando la somministrazione di infliximab avviene mediante infusione endovenosa. Una bassa percentuale di reazioni all'infusione era rappresentata da gravi reazioni allergiche. Con infliximab somministrato per via endovenosa, è stata inoltre osservata un'associazione tra lo sviluppo di anticorpi contro infliximab e una riduzione della durata della risposta. La somministrazione concomitante di immunosoppressori è stata associata ad una minore incidenza di anticorpi contro infliximab e, nel caso di somministrazione per via endovenosa di infliximab, ad una riduzione della frequenza delle reazioni all'infusione. L'effetto di una terapia concomitante con immunosoppressori era più intenso nei pazienti trattati episodicamente che in pazienti soggetti alla terapia di mantenimento. I pazienti che abbiano sospeso la terapia con gli immunosoppressori prima o durante il trattamento con infliximab presentano un maggiore rischio di sviluppare tali anticorpi. Gli anticorpi contro infliximab non possono essere sempre rilevati nei campioni di siero. Se si verificano reazioni gravi, deve essere approntato un trattamento sintomatico e si deve interrompere la somministrazione di infliximab (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilità ritardata. I dati disponibili suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata con aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab. I pazienti devono essere informati di contattare immediatamente il medico in caso si manifestasse una reazione avversa di tipo ritardato (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Se i pazienti vengono ritrattati dopo un periodo prolungato senza somministrazione di infliximab, devono essere strettamente monitorati per verificare la comparsa di segni e sintomi di ipersensibilità ritardata.

Infezioni

Prima, durante e dopo il trattamento con infliximab i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi. Poiché l'eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, il monitoraggio deve continuare durante tutto questo periodo. L'ulteriore trattamento con infliximab non deve essere somministrato qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi.

È necessaria cautela nell'utilizzo di infliximab in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti, inclusa la terapia concomitante con immunosoppressori. Si devono informare in modo appropriato i pazienti circa la necessità di evitare l'esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni.

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. Dati sperimentali dimostrano che il TNFα è essenziale per la risoluzione delle infezioni intracellulari. L'esperienza clinica dimostra che le difese immunitarie dell'ospite sono compromesse in alcuni pazienti trattati con infliximab.

Va evidenziato che la soppressione del TNFα può mascherare i sintomi di un'infezione quali la febbre. Un riconoscimento precoce di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e inusuali è un punto critico per minimizzare ritardi nella diagnosi e nel trattamento.

I pazienti che assumono bloccanti del TNF sono più soggetti ad infezioni severe.

In pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse la sepsi e la polmonite, infezioni fungine invasive, virali ed altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale; le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità >5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi.

I benefici e i rischi di un trattamento con infliximab devono essere attentamente soppesati prima di iniziare il trattamento nel caso in cui il paziente si sia recato o abbia risieduto in una regione dove sono endemiche infezioni fungine quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi.

Se pazienti trattati con infliximab sviluppano una malattia sistemica grave, deve essere sospettata una micosi invasiva quale aspergillosi, candidiasi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi. Le infezioni fungine invasive tendono a svilupparsi come malattia disseminata piuttosto che localizzata, e i test antigenici e anticorpali possono risultare negativi in alcuni pazienti con infezione fungina attiva. Deve essere presa in considerazione un'appropriata terapia antifungina empirica durante l'iter diagnostico. La decisione di somministrare una terapia antifungina empirica deve essere preceduta, se possibile, dalla consultazione di un medico con competenza nella diagnosi e nel trattamento di infezioni fungine invasive, tenendo conto dei rischi sia di un'infezione fungina severa sia della terapia antifungina.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione in corso di trattamento con infliximab, devono essere strettamente monitorati e sottoposti ad una accurata valutazione diagnostica. La somministrazione di infliximab deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova infezione grave o sepsi e deve essere iniziata un'appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l'infezione non è risolta.

Tubercolosi

In pazienti trattati con infliximab sono stati riportati casi di tubercolosi attiva. Va evidenziato che, nella maggioranza di questi casi, si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sia localizzata che diffusa.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva che inattiva («latente»). Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Appropriati test diagnostici (ad es., test cutanei della tubercolina, radiografia del torace e/o test del rilascio di interferone gamma) devono essere effettuati in tutti i pazienti (possono essere applicate le linee guida locali). Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test cutaneo della tubercolina in particolare in pazienti severamente ammalati o immunocompromessi.

Qualora sia diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con infliximab non deve essere iniziata (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

In caso di sospetta tubercolosi latente, deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con infliximab deve essere valutato molto attentamente.

Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi inattiva («latente»), prima di iniziare la terapia con infliximab deve essere iniziata una terapia anti-tubercolare per tubercolosi latente in accordo con le linee guida locali.

In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, deve essere considerata una terapia anti-tubercolare prima dell'inizio di infliximab.

L'uso di una terapia anti-tubercolare deve anche essere considerato prima dell'inizio della terapia con infliximab in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non può essere confermato un adeguato corso di trattamento.

Alcuni casi di tubercolosi in fase attiva sono stati segnalati in pazienti trattati con infliximab durante e dopo il trattamento per una tubercolosi latente.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di richiedere il consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con infliximab appaiono segni o sintomi suggestivi di tubercolosi (ad es. tosse persistente, astenia/perdita di peso, febbricola).

Malattia di Crohn fistolizzante

I pazienti con malattia di Crohn fistolizzante con fistole acute in fase suppurativa non devono iniziare la terapia con infliximab finché non sia stata esclusa una sorgente di possibile infezione, in particolar modo ascessi (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Riattivazione di epatite B (HBV)

La riattivazione dell'epatite B si è osservata in pazienti trattati con un antagonista del TNF, incluso infliximab, e che erano portatori cronici di questo virus. In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali.

I pazienti devono essere valutati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con infliximab. Per i pazienti positivi al test per l'infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. I portatori di HBV che richiedono un trattamento con infliximab devono essere strettamente monitorati sui segni o i sintomi di un'infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori di HBV trattati con terapia antivirale in associazione con terapia con un antagonista del TNF per prevenire la riattivazione di HBV. In pazienti che sviluppano la riattivazione di HBV, il trattamento con infliximab deve essere interrotto e deve essere iniziata una efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.

Eventi epatobiliari

Durante il periodo post-commercializzazione di infliximab, sono stati osservati casi di itterizia e di epatite non infettiva, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune. Si sono verificati casi isolati di insufficienza epatica sfociati in un trapianto epatico o decesso. Nei pazienti con segni o sintomi di disfunzione epatica deve essere valutato il livello del danno epatico. Se si sviluppa itterizia e/o un aumento di ALT ≥5 volte il limite della norma, è necessario interrompere il trattamento con infliximab e si deve intraprendere un approfondito esame delle condizioni di anomalia.

Associazione con altri medicamenti biologici

Negli studi clinici di associazione di anakinra ed etanercept, un altro inibitore del TNF, etanercept, si sono verificate infezioni gravi e neutropenia, senza un beneficio clinico aggiuntivo rispetto all'utilizzo del solo etanercept. Data la natura delle reazioni avverse osservate con l'associazione di etanercept e anakinra, possono verificarsi tossicità similari con l'associazione di anakinra e altri inibitori del TNF. Pertanto, l'associazione di infliximab e anakinra non è raccomandata.

Negli studi clinici, l'utilizzo combinato di antagonisti del TNF e abatacept è stato associato ad un aumento del rischio di infezioni, comprese infezioni gravi, rispetto agli antagonisti del TNF utilizzati da soli, senza un aumento del beneficio clinico. L'associazione di infliximab e abatacept non è raccomandata.

Ci sono informazioni insufficienti riguardo l'uso concomitante di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab. L'uso concomitante di infliximab con tali terapie biologiche non è raccomandato a causa della possibilità di un aumento del rischio di infezioni, e di altre potenziali interazioni farmacologiche.

Cambio tra trattamenti di fondo con antireumatici (DMARD) biologici

Si deve usare cautela e i pazienti devono continuare ad essere monitorati quando si passa da un agente biologico ad un altro, poiché la sovrapposizione dell'attività biologica può ulteriormente aumentare il rischio di reazioni avverse, comprese infezioni.

Vaccinazioni

Si raccomanda che i pazienti abbiano effettuato, ove possibile, tutte le vaccinazioni in accordo con le più recenti linee guida, prima di iniziare la terapia con infliximab. I pazienti in terapia con infliximab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi (vedere paragrafi «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

In un sottogruppo di 90 adulti con artrite reumatoide dello studio ASPIRE, una proporzione similare di pazienti in ogni gruppo di trattamento (metotrexato più: placebo [n=17], infliximab 3 mg/kg [n=27] o infliximab 6 mg/kg [n=46] per via endovenosa) ha mostrato un aumento effettivo di due volte dei titoli anticorpali di un vaccino pneumococcico polivalente, indicando che infliximab non ha interferito con le risposte immunitarie di tipo umorale indipendenti dalle cellule T. Tuttavia, studi tratti dalla letteratura per le varie indicazioni (ad es., artrite reumatoide, psoriasi, malattia di Crohn) suggeriscono che le vaccinazioni con virus non vivo, ricevute durante il trattamento con terapie anti-TNF, incluso infliximab, possono provocare una risposta immunitaria più bassa rispetto ai pazienti non trattati con terapia anti-TNF.

Vaccini vivi e altri agenti terapeutici infettivi

In pazienti trattati con terapia anti-TNF, sono disponibili dati limitati sulla risposta ad una vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria dell'infezione con la somministrazione di vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi può provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. La somministrazione concomitante di vaccini vivi con infliximab non è raccomandata.

Neonati esposti in utero

Nei lattanti esposti in utero a infliximab, è stato riportato un esito fatale dovuto ad una infezione disseminata da bacillo di Calmette Guérin (BCG) in seguito alla somministrazione di vaccino BCG dopo la nascita. Prima della somministrazione di vaccini vivi a lattanti esposti in utero a infliximab si raccomanda un periodo di attesa di dodici mesi dopo la nascita, tranne se i livelli sierici di infliximab non sono rilevabili nel lattante non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab. La somministrazione di vaccini vivi prima del 12 mese di vita può essere presa in considerazione, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico di una somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Esposizione dei lattanti attraverso il latte materno

La somministrazione di vaccini vivi ai lattanti che vengono allattati al seno mentre la madre è in trattamento con infliximab non è raccomandata. Se non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab nel lattante, si può prendere in considerazione la somministrazione di vaccini vivi nei lattanti che vengono allattati al seno, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Agenti terapeutici infettivi

Altri usi di agenti terapeutici infettivi come i batteri vivi attenuati (ad esempio, instillazioni endovescicali con BCG per il trattamento del cancro) possono provocare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non somministrare agenti terapeutici infettivi in concomitanza con infliximab.

Reazioni autoimmuni

La relativa deficienza del TNFα provocata dalla terapia anti-TNF può portare all'avvio di un processo autoimmune. Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con infliximab e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non deve essere somministrato l'ulteriore trattamento con infliximab (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effetti a livello del sistema nervoso

L'uso di inibitori del TNF, compreso infliximab, è stato associato a casi di comparsa o esacerbazione di sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, e di patologie demielinizzanti periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. In pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione, il rapporto rischio/beneficio del trattamento con anti-TNF deve essere valutato con attenzione prima di iniziare la terapia con infliximab. L'interruzione della terapia con infliximab deve essere presa in considerazione in caso di comparsa di queste patologie.

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

Nelle fasi controllate degli studi clinici con inibitori del TNF, è stato osservato un numero maggiore di casi di neoplasie maligne, incluso linfoma, tra i pazienti che avevano ricevuto un inibitore del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Durante gli studi clinici effettuati con infliximab, in tutte le indicazioni approvate, l'incidenza di linfoma nei pazienti trattati con infliximab era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale, ma la frequenza di linfoma era rara. Nell'esperienza post-commercializzazione di infliximab, sono stati riportati casi di leucemia nei pazienti trattati con un antagonista del TNF. Vi è un rischio di base maggiore di sviluppare un linfoma o leucemia nei pazienti con artrite reumatoide affetti da una patologia infiammatoria molto attiva e di vecchia data che complica la valutazione del rischio.

In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l'utilizzo di infliximab in pazienti con patologia polmonare cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) di grado da moderato a severo, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano forti fumatori. Occorre prestare attenzione nel valutare il trattamento di pazienti con maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori.

Sulla base delle attuali conoscenze, non si può escludere il rischio di sviluppare linfomi o altre neoplasie maligne nei pazienti trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare un trattamento prolungato in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.

Sebbene la somministrazione di Veblocema non sia indicata per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, si deve tener presente che, nell'esperienza post-commercializzazione, sono state riportate neoplasie maligne, di cui alcune fatali, tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con inibitori del TNF (inizio della terapia ≤18 anni di età) come infliximab.

Approssimativamente metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l'immunosoppressione. Un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei pazienti trattati con inibitori del TNF non può essere escluso.

Dopo l'immissione in commercio di infliximab sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con agenti bloccanti il TNF, incluso infliximab. Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo ed un esito solitamente fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con AZA o 6-MP in concomitanza o immediatamente prima di un bloccante del TNF. La grande maggioranza dei casi riportati con infliximab si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi sono stati segnalati negli adolescenti o nei giovani adulti di sesso maschile. Il rischio potenziale dell'associazione di AZA o 6-MP e infliximab deve essere attentamente considerato. Non è possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il melanoma e il carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati in pazienti sottoposti ad una terapia con un bloccante del TNF, compreso infliximab (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). È raccomandato un esame periodico della pelle, in modo particolare per i pazienti con fattori di rischio per il cancro della pelle.

Uno studio di coorte retrospettivo effettuato sulla popolazione generale e usando i dati dei registri sanitari nazionali svedesi ha riscontrato un aumento dell'incidenza di cancro della cervice nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età. Screening periodici devono proseguire nelle donne trattate con infliximab, comprese quelle di oltre 60 anni di età.

Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un maggior rischio di sviluppare displasia o carcinoma al colon (ad esempio, pazienti con colite ulcerosa di lungo decorso o colangite sclerosante primaria) o che hanno una storia pregressa di displasia o di carcinoma del colon devono essere monitorati in rapporto a tale displasia a intervalli regolari, prima di iniziare la terapia e durante il corso della malattia. Questa valutazione deve includere una colonscopia e biopsie in accordo con le linee guida locali. I dati attuali non indicano che il trattamento con infliximab influenza il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon.

I rischi e benefici del proseguimento della terapia devono essere attentamente presi in considerazione dal medico.

Insufficienza cardiaca

Infliximab deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA). I pazienti devono essere strettamente monitorati e il trattamento con infliximab deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi od un peggioramento dei sintomi dell'insufficienza cardiaca (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni ematologiche

In pazienti in trattamento con agenti anti-TNF, compreso infliximab, sono stati segnalati casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso sviluppassero segni o sintomi compatibili per discrasie ematiche (ad es. febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento, pallore). L'interruzione della terapia con infliximab deve essere presa in considerazione nei pazienti con confermate alterazioni ematologiche significative.

Altro

Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di infliximab. Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso del trattamento con Remicade deve essere strettamente monitorato per le complicazioni infettive e non infettive e devono essere adottate misure appropriate (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

La mancata risposta al trattamento del morbo di Crohn potrebbe essere dovuta alla presenza di una stenosi fibrotica rigida, che potrebbe richiedere un trattamento chirurgico. Non ci sono dati che indichino che l'infliximab peggiori o causi stenosi fibrotiche.

Popolazioni speciali

Anziani

L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con infliximab è stata superiore rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età. Alcune di queste hanno avuto esito fatale. Deve essere posta particolare attenzione al rischio di infezione quando vengono trattati gli anziani (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Altre avvertenze e misure precauzionali

Contenuto di sodio e sorbitolo

Veblocema contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio», e 45 mg di sorbitolo per 1 mL (in ogni dose da 120 mg).

Deve essere considerato l'effetto additivo dei prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati in concomitanza e l'apporto alimentare di sorbitolo (o di fruttosio).

Interazioni

Azatioprina

Sono state osservate interazioni tra infliximab e azatioprina, un profarmaco della 6-mercaptopurina. I pazienti in trattamento continuo con azatioprina hanno evidenziato un aumento transitorio dei livelli di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell'azatioprina) e una diminuzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane dopo l'infusione di infliximab, che è tornata ai livelli precedenti dopo tre mesi. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici quando infliximab viene somministrato in concomitanza con il trattamento con azatioprina o 6-mercaptopurina.

Interazioni farmacocinetiche

Ci sono dati indicanti che l'uso concomitante di metotrexato e altri immunosoppressori in pazienti affetti da artrite reumatoide o malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab.

Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente significativo.

Influsso di altre sostanze su Veblocema

Non è raccomandata l'associazione di infliximab con altre terapie biologiche usate per trattare le stesse condizioni di infliximab, compresi anakinra e abatacept (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

È raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati contemporaneamente a infliximab. È inoltre raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati ai lattanti dopo l'esposizione in utero a infliximab per almeno 12 mesi dopo la nascita, tranne se i livelli sierici di infliximab non sono rilevabili nel lattante. La somministrazione di vaccini vivi prima del 12° mese di vita può essere presa in considerazione, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico di una somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione di vaccini vivi ai lattanti che vengono allattati al seno mentre la madre è in trattamento con infliximab non è raccomandata. Se non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab nel lattante, si può prendere in considerazione la somministrazione di vaccini vivi nei lattanti che vengono allattati al seno, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Si raccomanda di non somministrare agenti terapeutici infettivi contemporaneamente a infliximab (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Le donne in età fertile devono considerare l'uso di un adeguato metodo contraccettivo per prevenire la gravidanza e continuarne l'uso per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di infliximab.

Gravidanza

Gli studi osservazionali disponibili condotti su donne in gravidanza esposte all'infliximab non hanno evidenziato un aumento del rischio di gravi malformazioni nei nati vivi rispetto a donne esposte a medicamenti non biologici. Altri risultati relativi all'esito del parto non sono però risultati coerenti negli studi. In uno studio condotto in un registro delle gravidanze nordamericano in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), l'esposizione all'infliximab rispetto all'esposizione a medicamenti non biologici (esposizione materna all'infliximab, esposizione materna a medicamenti non biologici: 294, 515) non era associata a un aumento dei tassi di aborti/nati morti, ridotto peso alla nascita, piccolo per età gestazionale o infezioni dei lattanti nel primo anno di vita. In un altro studio condotto in Nord Europa in pazienti con e senza MICI, l'esposizione all'infliximab in combinazione con immunosoppressori (per lo più corticosteroidi sistemici e azatioprina), ma non la monoterapia con l'infliximab, rispetto al trattamento sistemico con medicamenti non biologici (nati vivi con esposizione materna all'infliximab, nati vivi con esposizione materna a medicamenti non biologici: 270, 6460), era associata a un aumento dei tassi di parti prematuri, piccolo per età gestazionale, ridotto peso alla nascita e ospedalizzazione del lattante a causa di un'infezione. Entrambi gli studi presentano potenziali fattori di disturbo (ad es. non è stato controllato l'impiego concomitante di altri medicamenti o trattamenti e non è stata determinata la gravità della malattia).

Non è noto se infliximab possa influenzare il potenziale riproduttivo.

In uno studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sui topi, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα di topo, non è stata riscontrata tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Le donne in età fertile devono considerare l'uso di un adeguato metodo contraccettivo per prevenire la gravidanza e devono continuarne l'uso per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di infliximab.

Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di necessità assoluta (specificando le circostanze).

Infliximab passa attraverso la placenta ed è stato rilevato nel siero dei lattanti fino a 12 mesi dopo la nascita. Il significato clinico di bassi livelli sierici di infliximab per lo stato immunitario dei lattanti non è noto. Dopo l'esposizione in utero a infliximab, i lattanti possono avere un rischio più elevato di infezione, compresa un'infezione disseminata grave che può avere un esito fatale. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. il vaccino BCG) a lattanti esposti in utero a infliximab non è raccomandata per almeno 12 mesi dopo la nascita, tranne se i livelli sierici di infliximab non sono rilevabili nel lattante o il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico di una somministrazione di vaccini vivi in lattanti (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Sono stati segnalati anche casi di agranulocitosi (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Allattamento

Nell'essere umano l'infliximab è stato rilevato in piccole quantità nel latte materno e nel siero di lattanti dopo esposizione attraverso il latte materno. Dati limitati ricavati dalla letteratura pubblicata hanno riportato che lattanti esposti all'infliximab attraverso il latte materno non presentavano maggiori tassi di infezione e si sono sviluppati normalmente. Nonostante l'esposizione sistemica di un lattante allattato al seno sia presumibilmente ridotta, poiché l'infliximab viene degradato per lo più nel tratto gastrointestinale, non è raccomandato l'impiego di vaccini vivi in lattanti allattati al seno mentre la madre riceve infliximab, escluso il caso in cui nel lattante non siano rilevabili livelli sierici di infliximab.

Fertilità

Sono disponibili dati preclinici insufficienti per trarre conclusioni sugli effetti di infliximab sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti del prodotto sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L'infezione delle vie aeree superiori è stata la più comune reazione avversa (ADR) riportata negli studi clinici con infliximab, riscontrata nel 25,3% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 16,5% dei pazienti del gruppo di controllo. Le più gravi ADR associate all'uso degli inibitori del TNF, riportate per infliximab, includono riattivazione dell'epatite B, insufficienza cardiaca congestizia (CHF, Congestive Heart Failure), infezioni gravi (incluse sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), malattia da siero (reazioni di ipersensibilità ritardata), reazioni ematologiche, lupus eritematoso sistemico/sindrome simil-lupus, malattie demielinizzanti, eventi epatobiliari, linfoma, linfoma epatosplenico a cellule T, leucemia, carcinoma a cellule di Merkel, melanoma, sarcoidosi/reazione di tipo sarcoidosica, ascesso intestinale o perianale (nella malattia di Crohn) e gravi reazioni all'infusione (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il profilo di sicurezza della formulazione per uso sottocutaneo di infliximab in pazienti con artrite reumatoide attiva (evaluato in 168 e 175 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea e il gruppo con infliximab per via endovenosa, rispettivamente), malattia di Crohn attiva (valutato in 297, 38 e 105 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea, il gruppo con infliximab per via endovenosa e il gruppo placebo, rispettivamente) e colite ulcerosa attiva (valutato in 334, 40 e 140 pazienti per il gruppo con infliximab per via sottocutanea, il gruppo con infliximab per via endovenosa e il gruppo placebo, rispettivamente) era complessivamente simile al profilo di sicurezza della formulazione endovenosa. Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici, così come le reazioni avverse, alcune con esito fatale, riportate dopo l'immissione in commercio. Nell'ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Reazioni avverse ad infliximab nel corso di studi clinici e dopo la commercializzazione

* COVID-19 è stato osservato con infliximab somministrato per via sottocutanea

** compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere paragrafo “Avvertenze e misure precauzionali”

^*** Al mese 12 della fase controllata degli studi clinici negli adulti in tutte le indicazioni l'aumento mediano del peso era di 3,50 kg nei pazienti trattati con infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti trattati con placebo. L'aumento mediano del peso nelle indicazioni di malattie infiammatorie intestinali era di 4,14 kg nei pazienti trattati con infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti trattati con placebo, e l'aumento mediano del peso nelle indicazioni reumatologiche era di 3,40 kg nei pazienti trattati con infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti trattati con placebo.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazione sistemica all'iniezione e reazione localizzata nel sito d'iniezione in pazienti adulti cui è stato somministrato Veblocema

Il profilo di sicurezza di Veblocema in associazione con metotrexato è stato valutato in uno studio a gruppi paralleli di fase I/III in pazienti con artrite reumatoide attiva. La popolazione di sicurezza consisteva di 168 pazienti nel gruppo con infliximab per via sottocutanea e 175 pazienti nel gruppo con infliximab per via endovenosa. Per i dettagli dello studio, vedere paragrafo «Proprietà/effetti».

Il tasso di incidenza di reazioni sistemiche all'iniezione (ad es., eruzione cutanea, prurito, rossore ed edema) è stato di 1,2 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con infliximab per via sottocutanea (dalla Settimana 6) e di 2,1 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con infliximab per via endovenosa che è passato alla somministrazione sottocutanea di infliximab (dalla Settimana 30). Tutte le reazioni sistemiche all'iniezione sono state da lievi a moderate.

Il tasso di incidenza di reazioni localizzate nel sito d'iniezione (ad es., eritema, dolore, prurito e gonfiore nel sito d'iniezione) è stato di 17,6 pazienti per 100 pazienti-anno nel gruppo con infliximab per via sottocutanea (dalla Settimana 6) e di 21,4 pazienti per 100 pazienti-anno nei pazienti del gruppo con infliximab per via endovenosa che sono passati alla somministrazione sottocutanea di infliximab (dalla Settimana 30). La maggior parte di queste reazioni sono state da lievi a moderate e si sono risolte spontaneamente senza alcun trattamento entro un giorno.

Nell’analisi integrata che ha incluso uno studio di Fase I condotto su pazienti con malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa attiva, uno studio di Fase III condotto in pazienti con malattia di Crohn attiva e uno studio di Fase III condotto in pazienti con colite ulcerosa attiva, la popolazione di sicurezza consisteva di 631 pazienti nel gruppo con infliximab per uso sottocutaneo (297 pazienti con malattia di Crohn attiva e 334 pazienti con colite ulcerosa attiva) e 245 pazienti nel gruppo placebo (105 pazienti con malattia di Crohn attiva e 140 pazienti con colite ulcerosa attiva).Per i dettagli dello studio, vedere paragrafo «Proprietà/effetti».

Il tasso di incidenza delle reazioni sistemiche all’iniezione (ad es., nausea e vertigini) è stato di 3,56 pazienti per 100 anni paziente nel gruppo con infliximab per uso sottocutaneo.

Il tasso di incidenza delle reazioni localizzate al sito di iniezione (ad es., eritema, dolore, prurito e lividi nel sito di iniezione) è stato di 8,68 pazienti per 100 anni paziente nel gruppo con infliximab per uso sottocutaneo. La maggioranza di queste reazioni è stata da lieve a moderata e la maggior parte si è risolta spontaneamente senza alcun trattamento entro pochi giorni.

Nel periodo successivo alla commercializzazione, alla somministrazione endovenosa di infliximab sono stati associati casi di reazioni anafilattiche, tra cui edema di laringe/faringe e severo broncospasmo, e crisi convulsive (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati riportati casi di perdita visiva transitoria che si è manifestata durante o entro 2 ore dall'infusione di infliximab. Sono stati riportati eventi (alcuni ad esito fatale) di ischemia miocardica/infarto miocardico e aritmia, alcuni in stretta associazione temporale con l'infusione di infliximab; sono stati riportati anche accidenti cerebrovascolari in stretta associazione temporale con l'infusione di infliximab.

Ipersensibilità ritardata

Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata non sono state comuni e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab compresi tra 2 e 4 anni. Segni e sintomi includevano mialgia e/o artralgia accompagnata da febbre e/o eruzione cutanea, con alcuni pazienti che presentavano prurito, edema facciale, edema alla mano o alle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e cefalea.

I dati, seppur limitati, derivanti dagli studi clinici suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata con l'aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio clinico della durata di 1 anno con infusioni ripetute di infliximab EV in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I), l'incidenza delle reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4%.

Immunogenicità

Nei pazienti con artrite reumatoide sottoposti a terapia di mantenimento, l'incidenza di anticorpi anti-infliximab in seguito alla somministrazione sottocutanea di infliximab si è dimostrata non superiore a quella con infliximab per via endovenosa, e gli anticorpi anti-infliximab non hanno mostrato un impatto significativo sull'efficacia (stabilita dal punteggio di attività della malattia in 28 articolazioni [DAS28] e dai criteri al 20% dell'American College of Rheumatology [ACR20]) e sul profilo della sicurezza.

Nei pazienti con malattia di Crohn e con colite ulcerosa in trattamento di mantenimento, l’incidenza di anticorpi anti-infliximab non è stata maggiore nei pazienti che avevano ricevuto infliximab per via sottocutanea rispetto a coloro che avevano ricevuto infliximab per via endovenosa. Nei pazienti con malattia di Crohn e con colite ulcerosa, è stata osservata una correlazione tra la perdita di risposta e gli anticorpi anti-infliximab, mentre gli anticorpi anti-infliximab non hanno avuto un impatto significativo sul profilo di sicurezza.
Infezioni

In pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse sepsi e polmonite, infezioni fungine invasive, virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità >5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab è stato trattato per infezioni, rispetto al 25% dei pazienti trattati con placebo.

In studi clinici sull'artrite reumatoide, l'incidenza di infezioni gravi inclusa la polmonite era maggiore nei pazienti trattati con infliximab e metotrexato rispetto al gruppo di pazienti trattati con il solo metotrexato, specialmente a dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezioni sono la reazione avversa grave più comune. Alcuni dei casi hanno avuto esito fatale. Quasi il 50% dei decessi riportati è stato associato ad infezione. Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatali, inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

In studi clinici effettuati con infliximab in cui sono stati trattati 5.780 pazienti, rappresentanti 5.494 anni-paziente, sono stati rilevati 5 casi di linfomi e 26 casi di neoplasie diverse dal linfoma, rispetto a nessun caso di linfoma e 1 caso di neoplasia diversa da linfoma osservati nei 1.600 pazienti trattati con placebo rappresentanti 941 anni-paziente.

In studi clinici a lungo termine su infliximab con follow-up fino a 5 anni, rappresentanti 6.234 anni-paziente (3.210 pazienti), sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 casi di neoplasie diverse dal linfoma.

Sono stati anche riportati casi di neoplasie maligne, incluso il linfoma, durante il periodo post-commercializzazione (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio clinico esplorativo che ha coinvolto pazienti con COPD di grado da moderato a severo che erano o fumatori o ex fumatori, 157 pazienti adulti sono stati trattati con infliximab a dosi simili a quelle usate nella artrite reumatoide e nella malattia di Crohn. Nove di questi pazienti hanno sviluppato neoplasie maligne, incluso 1 linfoma. La durata mediana di un follow-up è stata di 0,8 anni (incidenza 5,7% [95% IC 2,65%-10,6%]. È stato riportato un caso di neoplasia maligna tra i 77 pazienti del gruppo di controllo (durata mediana di follow-up 0,8 anni; incidenza 1,3% [95% IC 0,03%-7,0%]). La maggioranza di tali neoplasie maligne riguardava il polmone o la testa e il collo.

Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione generale ha riscontrato un aumento dell'incidenza di cancro della cervice nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

In aggiunta, successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti trattati con infliximab: la grande maggioranza dei casi si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn e colite ulcerosa, e la maggior parte dei pazienti erano adolescenti o giovani adulti di sesso maschile (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca

In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare infliximab nella CHF, è stata evidenziata una più elevata incidenza di mortalità dovuta al peggioramento dell'insufficienza cardiaca in pazienti trattati con infliximab, in particolare in quelli trattati con la dose più elevata di 10 mg/kg (cioè il doppio della dose massima raccomandata). In questo studio, 150 pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%), sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane. A 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (da 2 a 5 mg/kg e da 7 a 10 mg/kg) sono deceduti, mentre si è verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti nel gruppo placebo.

Durante il periodo post-commercializzazione, in pazienti trattati con infliximab sono stati riportati casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, con e senza fattori scatenanti identificabili. Durante il periodo di sorveglianza post- commercializzazione, sono stati inoltre riportati casi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza in pazienti senza pre-esistenti malattie cardiovascolari note. Alcuni di questi pazienti erano di età inferiore ai 50 anni.

Eventi epatobiliari

Negli studi clinici con infliximab per via endovenosa, si sono osservati aumenti lievi o moderati di ALT e AST nei pazienti in trattamento con infliximab, senza evoluzione verso un danno epatico severo. Sono stati osservati aumenti di ALT ≥5 x Limite Superiore della Norma (LSN) (vedere tabella 2). Sono stati osservati aumenti di aminotransferasi (più comuni di ALT che di AST) in una proporzione di pazienti in trattamento con infliximab maggiore rispetto ai gruppi di controllo, sia quando infliximab veniva somministrato in monoterapia sia quando veniva somministrato in associazione con altri agenti immunosoppressivi.

La maggior parte delle anomalie relative alle aminotransferasi erano transitorie; comunque, in un numero ridotto di pazienti si sono verificati aumenti più prolungati. In generale, i pazienti che hanno sviluppato aumenti di ALT e AST erano asintomatici e le anomalie diminuivano o si risolvevano o proseguendo o interrompendo il trattamento con infliximab o cambiando la terapia concomitante. Durante il periodo di sorveglianza post- commercializzazione, sono stati segnalati casi di itterizia ed epatite, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune, in pazienti in trattamento con infliximab (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 2

Numero di pazienti con aumentata attività di ALT negli studi clinici con infliximab per via endovenosa

Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA)

Circa metà dei pazienti trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo.

Anticorpi anti-dsDNA sono stati recentemente rilevati in circa il 17% dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Nell'ultima valutazione, il 57% dei pazienti trattati con infliximab è rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA. Comunque, segnalazioni di lupus e sindromi simil-lupus restano non frequenti (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide, l'incidenza delle infezioni gravi era maggiore nei pazienti trattati con infliximab più metotrexato di età pari o superiore a 65 anni (11,3%) rispetto ai pazienti al di sotto dei 65 anni di età (4,6%). Nei pazienti trattati con solo metotrexato, l'incidenza delle infezioni gravi era del 5,2% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, contro il 2,7% nei pazienti al di sotto dei 65 anni (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sono state somministrate dosi singole di infliximab per via endovenosa fino ad un massimo di 20 mg/kg e dosi ripetute di infliximab formulazione per uso sottocutaneo fino a 240 mg senza effetti tossici.

Trattamento

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Veblocema. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e si devono avviare misure di supporto se necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AB02

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

Meccanismo d'azione

Infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella trans-membrana del TNFα, ma non alla linfotossina α (TNFβ).

Farmacodinamica

Infliximab inibisce in vitro l'attività funzionale del TNFα in un ampio intervallo di dosaggi biologici. Infliximab preveniva la malattia nei topi transgenici che sviluppavano poliartrite come conseguenza dell'espressione essenziale del TNFα umano, e quando somministrato dopo l'insorgenza della malattia consentiva la regressione delle erosioni articolari. In vivo, infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNFα umano, processo che porta alla perdita di attività biologica del TNFα.

Sono state rilevate alte concentrazioni di TNFα nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide e correlate all'elevata attività della malattia. Il trattamento con infliximab ha determinato nell'artrite reumatoide la riduzione dell'infiltrazione di cellule infiammatorie nelle aree infiammate delle articolazioni e dell'espressione delle molecole mediatrici dell'adesione cellulare, della chemoattrazione e della degradazione tissutale. Dopo il trattamento con infliximab i pazienti hanno presentato ridotti livelli di interleuchina 6 sierica (IL-6) e di proteina C-reattiva (PCR), e innalzati livelli di emoglobina nei pazienti con artrite reumatoide con ridotti livelli di emoglobina rispetto ai valori precedenti al trattamento. Inoltre i linfociti del sangue periferico non hanno evidenziato un calo significativo del numero e della risposta proliferativa al test in vitro di stimolazione mitogena rispetto alle cellule dei pazienti non trattati.

Una valutazione istologica delle biopsie del colon, eseguite prima e 4 settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha evidenziato una sostanziale riduzione del TNFα rilevabile. Il trattamento con infliximab dei pazienti con malattia di Crohn era anche associato ad una sostanziale riduzione della concentrazione sierica della PCR, marker infiammatorio comunemente elevato. La conta totale dei leucociti periferici era influenzata in misura minima nei pazienti trattati con infliximab, nonostante le alterazioni di linfociti, monociti e neutrofili riflettessero variazioni rispetto ai valori normali. Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) dei pazienti trattati con infliximab hanno mostrato una capacità di risposta proliferativa inalterata agli stimoli, rispetto ai pazienti non trattati; ed inoltre, in seguito al trattamento con infliximab, non si sono osservati cambiamenti sostanziali nella produzione di citochine da parte delle cellule PBMC stimolate. L'analisi delle cellule mononucleate della lamina propria ottenute in seguito a biopsia della mucosa intestinale ha messo in evidenza che il trattamento con infliximab ha provocato una riduzione del numero di cellule in grado di esprimere il TNFα e l'interferone γ. Ulteriori studi istologici hanno fornito evidenza del fatto che il trattamento con infliximab riduce l'infiltrazione di cellule infiammatorie nelle aree dell'intestino coinvolte e indicato la presenza in queste sedi di marker dell'infiammazione. Studi endoscopici sulla mucosa intestinale hanno evidenziato una guarigione della mucosa in pazienti trattati con infliximab.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide nell'adulto

L'efficacia di infliximab per via sottocutanea in pazienti con artrite reumatoide è stata valutata in uno studio cardine di fase I/III (studio CT-P13 3.5), randomizzato, a gruppi paralleli, composto da due parti: la Parte 1 per stabilire la dose ottimale di infliximab per via sottocutanea e la Parte 2 per dimostrare la non-inferiorità in termini di efficacia di infliximab per via sottocutanea rispetto al trattamento con infliximab per via endovenosa in un contesto di doppio cieco.

Nella Parte 2 di questo studio, fra i 357 pazienti che erano stati arruolati a ricevere 2 dosi di infliximab 3 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 0 e 2, 167 pazienti sono stati randomizzati a ricevere infliximab 120 mg per via sottocutanea alla Settimana 6 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54, mentre 176 pazienti sono stati randomizzati a ricevere infliximab 3 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 6, 14 e 22 per poi passare a infliximab 120 mg per via sottocutanea alla Settimana 30 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54. In concomitanza, è stato somministrato metotrexato.

L'endpoint primario dello studio era la differenza fra trattamenti nella variazione del DAS28 (PCR) dal basale alla Settimana 22. La differenza stimata fra trattamenti era di 0,27 con il limite inferiore corrispondente dell'intervallo di confidenza (IC) bilaterale al 95% di 0,02 (IC 95%: 0,02, 0,52), che era maggiore rispetto al margine prespecificato di non-inferiorità di -0,6, indicativo della non-inferiorità di infliximab formulazione per uso sottocutaneo rispetto a infliximab formulazione endovenosa.

Non sono disponibili dati clinici su Veblocema per quanto riguarda il rallentamento della progressione strutturale.

Malattia di Crohn negli adulti

L'efficacia di infliximab per uso sottocutaneo nei pazienti con malattia di Crohn attiva e con colite ulcerosa attiva (malattie infiammatorie intestinali, IBD) è stata valutata in uno studio di Fase I in aperto (studio CT-P13 1.6), randomizzato, a gruppi paralleli, composto da due parti: la Parte 1 per determinare la dose ottimale di infliximab per via sottocutanea e la Parte 2 per dimostrare la non inferiorità in termini di farmacocinetica del trattamento con infliximab per via sottocutanea rispetto a quello con infliximab per via endovenosa.

Nella Parte 1 di questo studio, 45 pazienti con malattia di Crohn attiva sono stati arruolati per ricevere 2 dosi di infliximab 5 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 0 e 2, e successivamente 44 pazienti sono stati randomizzati in quattro coorti per ricevere infliximab 5 mg/kg per via endovenosa (n=13) alla Settimana 6 e ogni 8 settimane fino alla Settimana 54, infliximab 120 mg per via sottocutanea (n=11), infliximab 180 mg per via sottocutanea (n=12) o infliximab 240 mg per via sottocutanea (n=8) alla Settimana 6 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54.

Nella Parte 2 di questo studio, fra i 136 pazienti (57 pazienti con malattia di Crohn attiva e 79 pazienti con colite ulcerosa attiva) che erano stati arruolati a ricevere 2 dosi di infliximab 5 mg/kg per via endovenosa alle Settimane 0 e 2, 66 pazienti (28 pazienti con malattia di Crohn attiva e 38 pazienti con colite ulcerosa attiva) sono stati randomizzati a ricevere infliximab 120/240 mg per via sottocutanea alla Settimana 6 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54, mentre 65 pazienti (25 pazienti con malattia di Crohn attiva e 40 pazienti con colite ulcerosa attiva) sono stati randomizzati a ricevere infliximab 5 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 6, 14 e 22 per poi passare alla formulazione per via sottocutanea di infliximab 120/240 mg alla Settimana 30 e ogni 2 settimane fino alla Settimana 54. Il dosaggio di infliximab 120/240 mg nella formulazione per via sottocutanea è stato determinato in base al peso corporeo del paziente alla Settimana 6 per coloro che avevano ricevuto infliximab per via sottocutanea e alla Settimana 30 per coloro che erano passati alla formulazione per via sottocutanea di infliximab (120 mg per i pazienti di peso <80 kg; 240 mg per i pazienti di peso ≥80 kg).

Per i dettagli relativi all'endpoint primario di farmacocinetica della Parte 2 dello studio CT-P13 1.6, vedere paragrafo «Farmacocinetica».

Nei pazienti con malattia di Crohn attiva, i risultati descrittivi di efficacia derivanti dalla formulazione per uso sottocutaneo di Veblocema 120 mg sono stati generalmente comparabili alla formulazione per uso endovenoso di Remsima 5 mg/kg in termini di risposta clinica (risposta CDAI-70 definita come una diminuzione del CDAI ≥70 punti e risposta CDAI-100 definita come una diminuzione del CDAI ≥100 punti rispetto al basale), remissione clinica (definita come un punteggio CDAI assoluto <150 punti) e valutazioni endoscopiche (risposta endoscopica definita come una diminuzione ≥50% del Punteggio semplificato di attività endoscopica per la malattia di Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD) rispetto al basale, e la remissione endoscopica definita come punteggio SES-CD assoluto ≤2 punti.

L’efficacia di infliximab per uso sottocutaneo in pazienti con malattia di Crohn attiva è stata valutata anche in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 343 pazienti adulti con CD in fase attiva, di grado da moderato a severo (CDAI da 220 a 450 punti), con una risposta inadeguata alle terapie convenzionali (LIBERTY-CD). Era consentito il trattamento concomitante con dosi stabili di aminosalicilati, corticosteroidi, antibiotici e/o immunomodulatori. La dose di corticosteroidi è stata scalata dopo la settimana 10. I pazienti che sono stati classificati come responder CDAI-100 alla settimana 10 dopo tre infusioni endovenose di infliximab da 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 sono stati randomizzati a ricevere un’iniezione sottocutanea di infliximab 120 mg o placebo ogni 2 settimane successivamente, dalla settimana 10 alla settimana 54.

Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica (basata sul CDAI) e la risposta endoscopica alla settimana 54. La remissione clinica è stata definita come un punteggio assoluto CDAI <150 punti mentre la risposta endoscopica è stata definita come una diminuzione del 50% del punteggio SES-CD dal valore basale. Gli endpoint secondari chiave erano la risposta CDAI-100 e la remissione endoscopica alla settimana 54.

In LIBERTY-CD, i pazienti trattati con infliximab per uso sottocutaneo al dosaggio raccomandato (120 mg ogni 2 settimane) hanno raggiunto la remissione clinica (basata sul CDAI), la risposta endoscopica, la risposta CDAI-100 e la remissione endoscopica più spesso rispetto al placebo.

Tabella 3. Remissione clinica, risposta endoscopica, risposta CDAI-100 e remissione endoscopica in LIBERTY-CD

a I pazienti che hanno perso la risposta tra la settimana 22 e la settimana 54 nei bracci infliximab e placebo sono potuti passare a infliximab sc 240 mg. I pazienti che hanno effettuato il passaggio sono considerati non-responder.

b Definita come punteggio assoluto CDAI < 150 punti.

c Definita come una diminuzione del 50% del punteggio SES-CD dal valore basale.

d Definita come una diminuzione del punteggio CDAI di 100 punti o più dal valore basale.

e Definita come un punteggio assoluto SES-CD ≤4 e una diminuzione di almeno 2 punti dal valore basale con nessun sottopunteggio >1.

In LIBERTY-CD, un aggiustamento della dose a 240 mg di infliximab per uso sottocutaneo è stato consentito a partire dalla settimana 22 per i pazienti che inizialmente hanno risposto ma che poi hanno perso la risposta sia nel gruppo infliximab 120 mg per uso sottocutaneo sia nel gruppo placebo. La perdita di risposta è stata definita come un aumento CDAI ≥100 punti dal punteggio CDAI della settimana 10 con un punteggio totale ≥220. Tra i pazienti che hanno risposto a infliximab per via endovenosa alla settimana 10, che soddisfacevano i criteri della perdita di risposta alla settimana 22 o successivamente e che hanno ricevuto un aumento della dose di infliximab sc a 240 mg, 21/34 (61,8%) hanno riguadagnato la risposta CDAI-100 alla settimana 54. 1/7 pazienti ha riguadagnato la risposta spontaneamente in ciascun gruppo (infliximab sc 120 mg e placebo), senza alcun aggiustamento della dose. Includendo la fase di estensione in aperto dello studio LIBERTY-CD, 73 pazienti in totale hanno ricevuto infliximab 240 mg come trattamento di mantenimento per almeno 44 settimane senza ulteriori esiti rilevanti sulla sicurezza rispetto alla dose di 120 mg.

In LIBERTY-CD è stato valutato l’impatto dell’impiego di immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato) sull’efficacia. Non sono state osservate differenze significative tra i pazienti con e senza immunosoppressori negli endpoint di efficacia primari e secondari chiave.

Colite ulcerosa negli adulti

L'efficacia di infliximab per uso sottocutaneo nei pazienti con colite ulcerosa attiva è stata valutata nella Parte 2 dello studio CT-P13 1.6 randomizzato, a gruppi paralleli, descritto dettagliatamente sopra.

Per i dettagli relativi all'endpoint primario di farmacocinetica della Parte 2 dello studio CT-P13 1.6, vedere il paragrafo «Farmacocinetica».

Nei pazienti con colite ulcerosa attiva, i risultati descrittivi di efficacia derivanti dalla formulazione per uso sottocutaneo di Veblocema 120 mg sono stati generalmente comparabili alla formulazione per uso endovenoso di Remsima 5 mg/kg in termini di risposta clinica (definita come una riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo totale di almeno 3 punti e di almeno il 30% o una diminuzione rispetto al basale nel punteggio Mayo parziale di almeno 2 punti, con una concomitante diminuzione rispetto al basale nel sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari ad almeno 1 punto o un sottopunteggio assoluto per il sanguinamento rettale di 0 o 1), remissione clinica (definita come un punteggio Mayo totale ≤2 punti senza alcun singolo sottopunteggio che superi 1 punto o un punteggio Mayo parziale ≤1 punto) e guarigione mucosale (definita come sottopunteggio endoscopico assoluto pari a 0 o 1 secondo il Sistema di assegnazione del punteggio Mayo).

Spondilite anchilosante negli adulti

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con spondilite anchilosante. Le prove di efficacia derivano da studi di efficacia in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa e da dati farmacocinetici.

Farmacocinetica

Assorbimento

Iniezioni sottocutanee singole di 120, 180 e 240 mg di infliximab hanno aumentato sia la concentrazione plasmatica massima (C_max) sia l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in maniera approssimativamente proporzionale alla dose.

Dopo singole dosi da 120, 180 e 240 mg di infliximab somministrate per via sottocutanea a soggetti sani, i valori C_max medi erano di 10,0, 15,1 e 23,1 µg/mL, rispettivamente, e per tutte le dosi è stato possibile rilevare infliximab nel siero per almeno le 12 settimane successive.

La biodisponibilità di infliximab per via sottocutanea, stimata in un modello di popolazione PK, era del 58% (IC 95%: 54%-62%).

Dopo la somministrazione sottocutanea di infliximab 120 mg ogni 2 settimane (dalla Settimana 6 dopo 2 dosi di infliximab per via endovenosa alle Settimane 0 e 2) a pazienti con artrite reumatoide evolutiva che venivano trattati in concomitanza con metotrexato, il livello C_min mediano (CV%) alla Settimana 22 (stato stazionario) era 12,8 µg/mL (80,1%).

Dopo la somministrazione sottocutanea di infliximab 120 mg ogni 2 settimane (dalla Settimana 6 dopo 2 dosi di infliximab per via endovenosa alle Settimane 0 e 2) a pazienti con malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa, il livello C_min mediano (CV%) alla Settimana 22 (stato stazionario) era 20,1 µg/mL (48,9%).

Distribuzione

Dopo singole dosi da 120, 180 e 240 mg di infliximab somministrate per via sottocutanea a soggetti sani, il volume di distribuzione apparente nella fase terminale (media da 7,3 a 8,8 litri) non dipendeva dalla dose somministrata.

Metabolismo

Infliximab è composto da aminoacidi e glucidi come le immunoglobuline endogene, pertanto il suo metabolismo e l'escrezione avvengono attraverso le stesse normali vie di eliminazione delle immunoglobuline.

Eliminazione

Le vie di eliminazione di infliximab non sono state caratterizzate. Infliximab non modificato non è stato rinvenuto nelle urine. Non sono state osservate differenze maggiori della clearance o del volume di distribuzione correlate all'età o al peso in pazienti affetti da artrite reumatoide.

In studi su soggetti sani, la clearance apparente media (±DS) di infliximab 120 mg somministrato per via sottocutanea era di 19,3 ± 6,9 mL/ora.

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, la clearance media apparente (±DS) di infliximab 120 mg somministrato per via sottocutanea allo stato stazionario era di 18,8 ± 8,3 mL/ora. Nei pazienti con malattia di Crohn attiva e con colite ulcerosa attiva, la clearance media apparente (±DS) di infliximab 120 mg somministrato per via sottocutanea allo stato stazionario era di 16,1 ± 6,9 mL/ora.

L'emivita terminale media era compresa fra 11,3 e 13,7 giorni per infliximab per via sottocutanea da 120 e 240 mg somministrato a soggetti sani.

Nella Parte 2 dello studio CT-P13 1.6 sui pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), l'endpoint primario era il livello C_min (pre-dose) alla Settimana 22. Il livello C_min medio osservato (CV%) alla Settimana 22 (livello pre-dose alla Settimana 22) era più elevato con infliximab 120 mg per via sottocutanea (21,45 [46,0] μg/mL) rispetto a infliximab 5 mg/kg per via endovenosa (2,93 [89,0] μg/mL).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La farmacocinetica di infliximab iniettato per via sottocutanea nei pazienti anziani non è stata studiata.

Popolazione pediatrica

La somministrazione sottocutanea di infliximab per uso pediatrico non è consigliata e non ci sono dati disponibili sull'uso di infliximab somministrato per via sottocutanea nella popolazione pediatrica.

Dati preclinici

Infliximab non dà reazione crociata con il TNFα nelle specie animali diverse dall'uomo e dallo scimpanzé. Pertanto, i dati preclinici convenzionali di sicurezza con infliximab sono limitati.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In uno studio a 6 mesi sulla tossicità a dose ripetuta sui topi, usando gli stessi anticorpi analoghi anti-TNF di topo, sono stati osservati dei depositi cristallini sulla capsula del cristallino di alcuni dei topi maschi trattati.

Nessun esame oftalmologico specifico è stato effettuato su pazienti per valutare la rilevanza di questo evento negli esseri umani.

Genotossicità

In uno studio di tossicità sullo sviluppo effettuato sui topi, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα di topo, non è stata riscontrata tossicità materna, embriotossicità, teratogenicità.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico di infliximab. Negli studi effettuati in topi con deficienza di TNFα non è stato dimostrato alcun aumento dei tumori in presenza di induttori e/o promotori tumorali noti.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale, il numero di topi femmina gravide era ridotto dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine.

Tolleranza locale

La somministrazione sottocutanea di infliximab nei conigli bianchi New Zealand è stata ben tollerata alla concentrazione raccomandata per l'uso negli esseri umani.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare. Conservare la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Il medicamento può essere conservato a temperature fino a 25 °C per un periodo di massimo di 28 giorni. Il medicamento deve essere gettato se non viene utilizzato entro il periodo di 28 giorni.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Veblocema è una soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a marrone chiaro. Non utilizzare se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particelle visibili.

Dopo l'uso, collocare la penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla in conformità alla normativa locale vigente. Non riciclare il dispositivo per iniezioni.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati dallo stesso devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67888 (Swissmedic)

Confezioni

Veblocema soluzione iniettabile in penna preriempita

·1 penna preriempita con 2 tamponi imbevuti di alcool. (A)

·2 penne preriempite con 2 tamponi imbevuti di alcool. (A)

·4 penne preriempite con 4 tamponi imbevuti di alcool. (A)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’omologazione

iQone Healthcare Switzerland SA

1290 Versoix

Stato dell'informazione

Maggio 2025