Talzenna^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Talazoparibum ut talazoparibi tosilas.

Sostanze ausiliarie

Capsula rigida da 0.1 mg: cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Capsula rigida da 0.25 mg: cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Capsula rigida da 0.35 mg: cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Capsula rigida da 0.5 mg: cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Capsula rigida da 1.0 mg: cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida.

Capsula rigida da 0.1 mg: 1 capsula contiene 0.1 mg di talazoparib come talazoparib tosilato. Capsula di colore bianco di ipromellosa (HPMC) con impresso «Pfizer» e «TLZ 0.1» in nero.

Capsula rigida da 0.25 mg: 1 capsula contiene 0.25 mg di talazoparib come talazoparib tosilato. Capsula di colore avorio e bianco di ipromellosa (HPMC) con impresso «Pfizer» e «TLZ 0.25» in nero.

Capsula rigida da 0.35 mg: 1 capsula contiene 0.35 mg di talazoparib come talazoparib tosilato. Capsula di colore avorio di ipromellosa (HPMC) con impresso «Pfizer» e «TLZ 0.35» in nero.

Capsula rigida da 0.5 mg: 1 capsula contiene 0.5 mg di talazoparib come talazoparib tosilato. Capsula di colore rosa chiaro e bianco di ipromellosa (HPMC) con impresso «Pfizer» e «TLZ 0.5» in nero.

Capsula rigida da 1.0 mg: 1 capsula contiene 1 mg di talazoparib come talazoparib tosilato. Capsula di colore rosso chiaro e bianco di ipromellosa (HPMC) con impresso «Pfizer» e «TLZ 1» in nero.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cancro della prostata

Talzenna è indicato in combinazione con enzalutamide per il trattamento di pazienti adulti asintomatici o lievemente sintomatici con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con mutazioni nei geni preposti alla riparazione per ricombinazione omologa (mutazione del gene homologous recombination repair [HRR]) quando la chemioterapia non è clinicamente indicata (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma mammario

Talzenna è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma mammario negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-negativo) localmente avanzato o metastatico con una mutazione germinale BRCA (germline breast cancer susceptibility gene-mutated, gBRCAm) precedentemente trattati con un'antraciclina e/o un taxano (purché non controindicati) nel contesto neoadiuvante, adiuvante o localmente avanzato/metastatico.

I pazienti con cancro della mammella positivo per i recettori ormonali (HR) devono aver mostrato progressione con una precedente terapia endocrina adeguata o essere ritenuti inidonei alla terapia endocrina.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Talzenna deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicamenti per la terapia antitumorale.

Selezione dei pazienti

Carcinoma mammario

Il trattamento con Talzenna può essere preso in considerazione in presenza di una mutazione germinale BRCA deleteria o sospetta deleteria (ossia una mutazione che interferisce con il normale funzionamento del gene).

L'esame delle mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, associati al cancro della mammella ereditario, deve essere condotto da laboratori esperti mediante metodi di analisi convalidati.

Cancro della prostata

Il trattamento con Talzenna può essere preso in considerazione in presenza di una mutazione confermata in geni coinvolti nella via di segnalazione di HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 o RAD51C).

Il rilevamento delle mutazioni nei geni HRR deve essere effettuato da un laboratorio esperto che utilizzi metodi di analisi convalidati.

Posologia abituale

Monoterapia con Talzenna (carcinoma mammario)

La dose raccomandata di Talzenna è di 1 mg una volta al giorno. I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili.

Talzenna in combinazione con enzalutamide (cancro della prostata)

La dose raccomandata di Talzenna è di 0.5 mg una volta al giorno in combinazione con 160 mg di enzalutamide una volta al giorno per via orale. I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili.

I pazienti che ricevono Talzenna ed enzalutamide devono ricevere in concomitanza un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o essere stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

Per la riduzione della dose sono disponibili capsule rigide da 0.35 mg, 0.25 mg e 0.1 mg.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, si raccomanda l'aggiustamento della dose di Talzenna o l'interruzione del trattamento (cfr. Tabella 1). I livelli di riduzione della dose raccomandati per la monoterapia con talazoparib (carcinoma mammario) e per l'uso di talazoparib in combinazione con enzalutamide (cancro della prostata) sono indicati nelle Tabelle 2 e 3.

Prima di iniziare il trattamento con Talzenna e mensilmente durante il trattamento, come pure quando clinicamente indicato, deve essere eseguito un emocromo completo (cfr. Tabella 1 e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1. Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

Tabella 2. Livelli di riduzione della dose per talazoparib in monoterapia (carcinoma mammario)

Tabella 3. Livelli di riduzione della dose per talazoparib quando usato in combinazione con enzalutamide (cancro della prostata)

Se il trattamento con talazoparib viene interrotto, la terapia con enzalutamide viene proseguita. Per indicazioni sugli aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati di enzalutamide, si rimanda all'informazione professionale di enzalutamide.

Trattamento concomitante con inibitori della glicoproteina-P (P-gp)

Carcinoma mammario

L'uso concomitante di forti inibitori della P-gp deve essere evitato durante il trattamento con talazoparib. L'uso concomitante deve essere considerato solo dopo un'attenta valutazione del potenziale beneficio e dei rischi. Se l'uso concomitante di un forte inibitore della P-gp è inevitabile, la dose di Talzenna deve essere ridotta alla dose più bassa successiva. Se il forte inibitore della P-gp viene sospeso, la dose di Talzenna (dopo 3-5 emivite dell'inibitore della P-gp) deve essere aumentata alla dose utilizzata prima dell'uso del forte inibitore della P-gp (cfr. «Interazioni»).

Cancro della prostata

L'uso concomitante di inibitori della P-gp deve essere evitato durante il trattamento con talazoparib (cfr. «Interazioni»).

Trattamento concomitante con inibitori della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP)

L'uso concomitante di forti inibitori della BCRP deve essere evitato durante il trattamento con talazoparib (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato su età, sesso, appartenenza etnica o peso corporeo del paziente (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve (bilirubina totale ≤1 volta il limite superiore di normalità [upper limit of normal, ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] >ULN o bilirubina totale >1.0-1.5 volte l'ULN e AST qualsiasi), disturbi della funzionalità epatica di grado moderato (bilirubina totale >1.5-3.0 volte l'ULN e AST qualsiasi) o disturbi della funzionalità epatica di grado grave (bilirubina totale >3.0 volte l'ULN e AST qualsiasi) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Carcinoma mammario

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (60 ml/min ≤ clearance della creatinina [CrCl] <90 ml/min). Nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min), la dose raccomandata di Talzenna è di 0.75 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min), la dose raccomandata di Talzenna è di 0.5 mg una volta al giorno. Talzenna non è stato esaminato nei pazienti dializzati (cfr. «Farmacocinetica»).

Cancro della prostata

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (60 ml/min ≤ clearance della creatinina [CrCl] <90 ml/min). Nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min), la dose raccomandata di Talzenna è di 0.35 mg una volta al giorno in combinazione con enzalutamide una volta al giorno per via orale. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min), la dose raccomandata di Talzenna è di 0.25 mg una volta al giorno in combinazione con enzalutamide una volta al giorno. Talzenna non è stato esaminato nei pazienti dializzati (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Talzenna non sono state esaminate nei pazienti pediatrici.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente vomita o salta una dose, non deve assumere una dose supplementare. La dose successiva deve essere assunta all'orario consueto.

Modo di somministrazione

Talzenna è per uso orale. Le capsule rigide devono essere ingerite intere, non devono essere aperte o disciolte e possono essere assunte con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al talazoparib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Mielosoppressione

Sono stati riportati casi di mielosoppressione con anemia, leucopenia/neutropenia e/o trombocitopenia in pazienti trattati con talazoparib (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento con talazoparib non deve essere iniziato prima che i pazienti si siano ripresi (≤ Grado 1) da una tossicità ematologica causata da una precedente terapia.

È necessario adottare le opportune misure precauzionali per il monitoraggio di routine dei parametri ematologici e dei segni associati ad anemia, leucopenia/neutrocitopenia e/o trombocitopenia nei pazienti trattati con talazoparib. Se si verifica un evento di questo tipo, si raccomanda un aggiustamento (riduzione o interruzione) della dose (cfr. «Posologia/impiego»). Eventualmente è possibile ricorrere a trattamenti di supporto con o senza trasfusioni di sangue e/o di piastrine e/o la somministrazione di fattori stimolanti le colonie.

Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

Casi di sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta (SMD/LMA) sono stati riportati in pazienti trattati con inibitori della poli (adenosina difosfato [ADP]-ribosio) polimerasi (PARP). Complessivamente, SMD/LMA è stata riportata in <1% dei pazienti con tumori solidi trattati con talazoparib nell'ambito di studi clinici. Fra i possibili fattori che possono contribuire allo sviluppo di SMD/LMA figurano una precedente terapia a base di platino, altre sostanze che danneggiano il DNA o la radioterapia. È necessario eseguire un emocromo completo all'inizio del trattamento, seguito da un monitoraggio su base mensile, volto a rilevare eventuali segni di tossicità ematologica. In caso di diagnosi di SMD o LMA, l'assunzione di talazoparib deve essere interrotta.

Eventi tromboembolici venosi

È stata osservata una più alta incidenza di eventi tromboembolici venosi nei pazienti con mCRPC trattati con Talzenna in combinazione con enzalutamide rispetto a enzalutamide da solo. I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici di trombosi venosa profonda ed embolia e trattati a livello medico come appropriato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tossicità embriofetale

Negli studi sugli animali è stata evidenziata una tossicità embriofetale e talazoparib è risultato clastogenico ai test in vitro e in vivo (cfr. «Dati preclinici»).

Interazioni

Talazoparib è un substrato delle proteine di trasporto dei farmaci P-gp e BCRP e viene eliminato principalmente per via renale come composto immodificato.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di talazoparib su altri medicamenti

Effetti di talazoparib sugli enzimi del CYP

In vitro, talazoparib non è risultato essere un inibitore dei citocromi (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 né un induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetti di talazoparib sui trasportatori di membrana

In vitro, talazoparib non ha inibito nessuno dei principali trasportatori di membrana nell'intestino, nel fegato o nei reni (P-gp, BCRP, polipeptidi trasportatori di anioni organici [OATP]1B1, OATP1B3, trasportatori di cationi organici [OCT]1, OCT2, trasportatori di anioni organici [OAT]1, OAT3, pompa di esportazione dei sali biliari [BSEP], proteine di estrusione di polifarmaci e tossine [MATE]1 e MATE2-K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetti di talazoparib sugli enzimi UGT

In vitro, talazoparib non ha inibito nessuna delle principali isoforme di uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 e 2B15) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetti di altri medicamenti su talazoparib

Effetti di enzalutamide

La somministrazione concomitante con enzalutamide aumenta l'esposizione a talazoparib di circa 2 volte.

Effetti degli inibitori della P-gp

Monoterapia con Talzenna (carcinoma mammario)

Forti inibitori della P-gp possono portare a una maggiore esposizione a talazoparib. L'uso concomitante di forti inibitori della P-gp deve essere evitato durante il trattamento con talazoparib. La somministrazione concomitante dovrebbe esser considerata solo dopo un'attenta valutazione del potenziale beneficio rispetto ai rischi. Qualora ai pazienti debba essere somministrato in concomitanza un inibitore della P-gp (inclusi, ma non limitati ad amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, dronedarone, eritromicina, indinavir*, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina*, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir*, tipranavir, valspodar*, verapamil, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir [*non omologati in Svizzera]), la dose di Talzenna deve essere ridotta alla dose più bassa successiva (cfr. «Posologia/impiego»). Se il forte inibitore viene sospeso, la dose di Talzenna (dopo 3-5 emivite dell'inibitore) deve essere aumentata alla dose somministrata prima dell'inizio del trattamento con il forte inibitore della P-gp.

In uno studio di interazione farmacologica in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la somministrazione concomitante dell'inibitore della P-gp itraconazolo (dosi ripetute da 100 mg due volte al giorno) e talazoparib (dose singola da 0.5 mg) ha portato a un aumento dell'esposizione complessiva (AUC_inf) e della concentrazione plasmatica massima (C_max) di talazoparib rispettivamente di 1.56 e 1.40 volte rispetto a una dose singola di talazoparib da 0.5 mg.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione si è rilevato un aumento dell'8% dell'esposizione a talazoparib con la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp relativamente deboli (inclusi azitromicina, atorvastatina, diltiazem, felodipina, fluvoxamina e quercetina), esito non ritenuto clinicamente rilevante.

Talzenna usato in combinazione con enzalutamide (cancro della prostata)

Gli effetti della somministrazione concomitante di inibitori della P-gp sull'esposizione a talazoparib dopo la somministrazione di talazoparib in combinazione con enzalutamide non sono stati esaminati. Se l'uso concomitante di inibitori della P-gp non può essere evitato quando Talzenna viene somministrato in combinazione con enzalutamide, il paziente deve essere monitorato al fine di rilevare un eventuale aumento degli effetti indesiderati; la dose di Talzenna deve essere aggiustata come raccomandato per gli effetti indesiderati (cfr. «Posologia/impiego»).

Effetti degli induttori della P-gp

In uno studio di interazione farmacologica in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la somministrazione concomitante dell'induttore della P-gp rifampicina (dosi multiple da 600 mg una volta giorno) e talazoparib (dose singola da 1 mg) ha portato a un aumento della C_max di talazoparib di 1.37 volte rispetto a una dose singola di talazoparib da 1 mg, mentre la AUC_inf è rimasta invariata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso di induttori della P-gp.

Effetto degli inibitori della BCRP

L'effetto degli inibitori della BCRP sulla PK di talazoparib non è stato esaminato. La somministrazione concomitante di forti inibitori della BCRP (inclusi, ma non limitati a curcumina e ciclosporina) deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, il paziente deve essere monitorato al fine di rilevare un eventuale aumento degli effetti indesiderati; la dose di Talzenna deve essere aggiustata come raccomandato per gli effetti indesiderati (cfr. «Posologia/impiego).

Effetti degli agenti antiacidi

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano chiaramente che la somministrazione concomitante di agenti antiacidi, inclusi gli inibitori di pompa protonica (PPI) e gli antagonisti dei recettori 2 dell'istamina (H₂RA) o altri agenti antiacidi non ha avuto un effetto rilevante sull'assorbimento di talazoparib.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile non rimanere incinte durante il trattamento con Talzenna e non devono essere incinte all'inizio del trattamento. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per le pazienti di sesso femminile è richiesto l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo il completamento della terapia. Gli uomini con partner femminili in età fertile o in stato di gravidanza devono essere avvisati della necessità di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Talzenna e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose e di astenersi dalla donazione di sperma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Talzenna in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata evidenziata una tossicità embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).

Qualora una paziente rimanga incinta durante la terapia con Talzenna, dovrà essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se talazoparib sia escreto nel latte materno umano. Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Talzenna e per almeno un mese dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nei pazienti. Sulla base di dati preclinici su ovaie e testicoli, è possibile che il trattamento con Talzenna comprometta la fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di talazoparib sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Talzenna può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Se durante il trattamento con talazoparib i pazienti manifestano stanchezza/astenia o capogiri, è richiesta cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di talazoparib è basato sui dati aggregati di 1'201 pazienti, inclusi 690 pazienti che hanno ricevuto talazoparib in monoterapia a un dosaggio di 1 mg al giorno per il trattamento di tumori solidi nell'ambito di studi clinici e 511 pazienti affetti da mCRPC che hanno ricevuto 0.5 mg di talazoparib in combinazione con 160 mg di enzalutamide nello studio TALAPRO-2.

In questa popolazione di pazienti, gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati anemia (57.0%), stanchezza (52.8%), nausea (34.9%), neutropenia (30.7%), trombocitopenia (25.8%) e appetito ridotto (20.9%). Gli effetti indesiderati di Grado ≥3 più comuni (≥10%) riconducibili a talazoparib sono stati anemia (39.4%), neutropenia (16.5%) e trombocitopenia (11.0%).

Aggiustamenti della dose (riduzioni o interruzioni della dose) a causa di un qualsiasi effetto indesiderato si sono resi necessari nel 58.7% dei pazienti trattati con 1 mg di talazoparib in monoterapia. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno determinato un aggiustamento della dose sono stati anemia (33.5%), neutropenia (11.7%) e trombocitopenia (9.9%).

Un'interruzione definitiva a causa di un effetto indesiderato è stata osservata nel 2.9% dei pazienti trattati con talazoparib. A questo proposito, l'effetto indesiderato più comune è stata l'anemia (0.6%). La durata mediana dell'esposizione è stata di 5.6 mesi (intervallo 0.00-70.2).

Interruzioni della dose a causa di effetti indesiderati si sono rese necessarie nel 61.1% dei pazienti con mCRPC trattati con talazoparib in combinazione con enzalutamide. A questo proposito, l'effetto indesiderato più comune è stata l'anemia (43.6%). Riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati sono state effettuate nel 52.8% dei pazienti trattati con talazoparib. A questo proposito, l'effetto indesiderato più comune è stata l'anemia (43.4%). Un'interruzione definitiva a causa di effetti indesiderati si è resa necessaria nel 17.2% dei pazienti. A questo proposito, l'effetto indesiderato più comune è stata l'anemia (7.4%). La durata mediana dell'esposizione a talazoparib è stata di 86 settimane (intervallo 0.29-186.14) per la coorte 1 e di 63.29 settimane (intervallo 1.43-169.86) per la coorte 2 dello studio TALAPRO-2.

La selezione degli effetti indesiderati si basa sui dati aggregati provenienti da 8 studi (n=1'201). Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione organica e ponderati per grado di frequenza, tenendo conto delle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (0.2% [Grado 3: <0.1%, Grado 4: <0.1%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (25.8% [Grado 3: 8.1%, Grado 4: 2.9%]; include i termini preferiti [Preferred Term, PT] trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita), anemia (57% [Grado 3: 38%, Grado 4: 1.4%]; include i PT anemia, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita e conta eritrocitaria diminuita), neutropenia (30.7% [Grado 3: 15%, Grado 4: 1.5%]; include i PT neutropenia e conta dei neutrofili diminuita), leucopenia (18% [Grado 3: 4.7%, Grado 4: 0.2%]; include i PT leucopenia e conta dei leucociti diminuita).

Comune: linfopenia (include i PT linfopenia e conta dei leucociti diminuita).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (20.9% [Grado 3: 0.9%]).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri (14.1% [Grado 3: 0.3%, Grado 4: <0.1%]), cefalea (18.0% [Grado 3: 0.7%]).

Comune: disgeusia.

Patologie vascolari

Comune: tromboembolia venosa (3.3% [Grado 3: 2.0%, Grado 4: 0.2%, Grado 5: <0.1%], include i PT embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia e trombosi).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (14.8% [Grado 3: 0.7%]), diarrea (18.3% [Grado 3: 0.3%]), nausea (34.9% [Grado 3: 0.9%]), dolore addominale (14.6% [Grado 3: 1%]; include i PT dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolore addominale inferiore).

Comune: stomatite, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (16.5%).

Patologie generali

Molto comune: stanchezza (52.8% [Grado 3: 5.3%]; include i PT stanchezza e astenia).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di talazoparib e i sintomi di un sovradosaggio non sono stati chiariti. In caso di sovradosaggio, il trattamento con talazoparib deve essere interrotto e il medico deve prendere in considerazione la decontaminazione gastrica, adottare misure di supporto generali e istituire un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

ATC-Code

L01XK04

Meccanismo d'azione

Talazoparib è un forte inibitore degli enzimi PARP (PARP1 e PARP2). Gli enzimi PARP sono coinvolti nelle vie di segnalazione della risposta ai danni del DNA cellulare, come ad es. la riparazione del DNA, la trascrizione genica, la regolazione del ciclo cellulare e la morte cellulare. I PARP-inibitori (PARPi) esercitano effetti citotossici sulle cellule tumorali mediante 2 meccanismi: l'inibizione dell'attività catalitica di PARP e la cattura (o «trapping») di PARP, per effetto della quale le proteine PARP legate ad un PARPi non possono facilmente dissociarsi dal DNA danneggiato, impedendo quindi la riparazione, la replicazione e la trascrizione del DNA, con conseguente apoptosi e/o morte cellulare.

Farmacodinamica

Il trattamento di linee cellulari tumorali con difetti nei geni preposti alla riparazione del DNA con talazoparib come singolo principio attivo porta a un incremento delle rotture del doppio filamento del DNA, dell'espressione di γH2AX e dell'apoptosi associati a una riduzione della proliferazione cellulare. La forte citotossità osservata con talazoparib nei riguardi di più linee cellulari tumorali con mutazioni nelle vie di segnalazione della risposta ai danni del DNA (vie di segnalazione DDR) può essere ricondotta all'inibizione dell'attività catalitica di PARP e alla cattura efficace di PARP. L'attività antitumorale di talazoparib è stata osservata anche in un modello di xenotrapianto di cancro della mammella con mutazione BRCA derivato da un paziente (patient-derived xenograft, PDX) che era stato precedentemente trattato con un regime terapeutico a base di platino e in un modello di xenotrapianto di cancro della prostata positivo per il recettore degli androgeni (AR). In questi modelli, talazoparib ha ridotto la crescita tumorale e incrementato la concentrazione di γH2AX e l'apoptosi nei tumori.

L'attività antitumorale dell'inibizione combinata dell'attività di PARP e AR si basa sui seguenti meccanismi: l'inibizione della segnalazione dell'AR sopprime l'espressione dei geni preposti alla riparazione per ricombinazione omologa (HHR), incluso BRCA1, con conseguente sensibilità rispetto all'inibizione di PARP. È stato dimostrato che per la massima funzione dell'AR è necessaria l'attività di PARP1. L'inibizione di PARP potrebbe quindi ridurre la segnalazione dell'AR e aumentare la sensibilità agli inibitori della segnalazione dell'AR. La resistenza clinica al blocco dell'AR è talvolta associata alla co-delezione di RB1 e BRCA2, che a sua volta è associata a sensibilità all'inibizione di PARP.

Elettrocardiogramma

Gli effetti di talazoparib sulla ripolarizzazione cardiaca sono stati analizzati mediante elettrocardiogramma (ECG) sincronizzato eseguito per valutare il rapporto tra la variazione dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) rispetto all'inizio del trattamento e le concentrazioni plasmatiche corrispondenti di talazoparib in 37 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. Talazoparib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sul prolungamento dell'intervallo QTc alla dose massima clinicamente raccomandata di 1 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

Trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico con gBRCAm

Studio di Fase III randomizzato C3441009 (EMBRACA)

L'uso di talazoparib rispetto alla chemioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina, vinorelbina) in pazienti con cancro della mammella HER2-negativo localmente avanzato o metastatico con mutazione germinale BRCA precedentemente trattati con un massimo di 3 regimi chemioterapici citotossici per il trattamento della malattia localmente avanzata o metastatica è stato esaminato in uno studio multicentrico, a 2 bracci, in parallelo, randomizzato, in aperto (Studio 1009).

I pazienti dovevano aver precedentemente ricevuto trattamento con un'antraciclina e/o un taxano. I pazienti precedentemente sottoposti a terapia a base di platino per il trattamento di una malattia in stadio avanzato non dovevano aver mostrato segni di progressione della malattia durante la terapia a base di platino né una precedente recidiva (<6 mesi), in caso fossero stati trattati nel contesto neoadiuvante o adiuvante. Non erano ammesse precedenti terapie con PARP-inibitori.

Un totale di 431 pazienti è stato randomizzato in un rapporto di 2:1 a talazoparib (n=287) o alla chemioterapia (n=144). I pazienti sono stati stratificati in base al numero di chemioterapie citotossiche (0 vs. 1, 2 o 3) precedentemente ricevuto, allo «stato triplo negativo» (cancro della mammella triplo negativo [TNBC] vs. non-TNBC) e metastasi del sistema nervoso centrale (sì/no). Le caratteristiche all'inizio del trattamento erano sostanzialmente analoghe in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 45 anni (intervallo 27-84 anni, 63% <50 anni, 9% ≥65 anni) nel braccio di trattamento con talazoparib e di 50 anni (intervallo 24-88, 47% <50 anni, 7% ≥65 anni) nel braccio della chemioterapia. La maggior parte dei pazienti nel braccio di trattamento con talazoparib o della chemioterapia erano bianchi (rispettivamente 66.9% e 75.0%) e di sesso femminile (rispettivamente 99% e 98%). In totale, sette pazienti (4 [1.7%] nel braccio di trattamento con talazoparib, 3 [2.1%] nel braccio della chemioterapia) erano di sesso maschile. Lo stato di validità ECOG all'inclusione nello studio era pari a 0 o 1 per il 97.7% dei pazienti. Circa il 55.9% dei pazienti presentava una malattia positiva per il recettore degli ormoni (per il recettore degli estrogeni [ER] positivo o per il recettore del progesterone [PR] positivo); il 44.1% dei pazienti presentava TNBC. Il 38.3% dei pazienti non aveva precedentemente ricevuto trattamento per la malattia avanzata o metastatica; il 37.4% dei pazienti aveva ricevuto 1 precedente regime terapeutico, il 19.7% 2 e il 4.6% >3. Il 76 dei pazienti era stato precedentemente trattato con platino. Complessivamente, l'88% dei pazienti con malattia positiva per il recettore degli ormoni aveva ricevuto una precedente terapia endocrina; nel gruppo con malattia avanzata, i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia endocrina erano il 58.5%.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) valutata in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) e misurata mediante valutazione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR). Gli endpoint secondari erano, tra gli altri, il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS), e la durata della risposta (Duration of Response, DR).

Nell'endpoint primario della PFS è emerso per talazoparib un vantaggio significativo rispetto al braccio di controllo, con una PFS mediana di 8.6 mesi (IC 95%: 7.2-9.3) vs 5.6 mesi (IC 95%: 4.2, 6.7) (HR=0.54, IC 95%: 0.41, 0.71; p<0.0001). Le analisi dei sottogruppi per la valutazione della PFS sono risultate generalmente a favore di talazoparib rispetto alla chemioterapia. Queste includevano analisi dei sottogruppi in base ai fattori di stratificazione predefiniti del numero di precedenti chemioterapie citotossiche, dello «stato triplo negativo» e dell'anamnesi di metastasi al sistema nervoso centrale. In 76 pazienti trattati con precedente terapia a base di platino, si è osservata una risposta diversa a talazoparib (HR 0.76, IC 95% 0.40-1.45) rispetto ai pazienti non sottoposti a precedente trattamento a base di platino (HR 0.52, IC 95% 0.39-0.71).

L'ORR era del 62.6% nel braccio di trattamento con talazoparib contro il 27.2% nel gruppo di controllo; la DR mediana era di 5.4 mesi nel braccio di trattamento con talazoparib contro i 3.1 mesi nel gruppo della chemioterapia.

Nell'analisi finale della OS con un follow-up mediano di 45 mesi nel braccio di trattamento con talazoparib, la OS mediana era pari a 19.3 mesi nel braccio con talazoparib vs. 19.5 mesi nel braccio della chemioterapia (HR=0.85, IC 95% 0.67-1.07).

Trattamento del cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)

Studio di Fase III randomizzato C3441021 (TALAPRO-2)

TALAPRO-2 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in cui pazienti (n=1'035) con mCRPC (di cui n=399 con mCRPC con mutazione di HRR [HRRm]) sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con 0.5 mg di talazoparib una volta al giorno in combinazione con 160 mg di enzalutamide una volta al giorno o a un braccio di confronto con placebo in combinazione con 160 mg di enzalutamide una volta al giorno. Tutti i pazienti hanno ricevuto un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o erano stati sottoposti a precedente orchiectomia bilaterale e dovevano aver presentato una progressione della malattia con una terapia di deprivazione androgenica, definita come progressione PSA e/o progressione del coinvolgimento dei tessuti molli secondo RECIST 1.1 e/o progressione della malattia ossea secondo i criteri PCWG3. Era consentito un precedente trattamento con abiraterone o chemioterapia a base di taxani per cancro della prostata sensibile alla castrazione (CSPC).

Lo stato di mutazione del gene HRR del tumore è stato determinato prospetticamente mediante sequenziamento di nuova generazione del tessuto tumorale con il test FoundationOne^® CDx o usando il DNA tumorale circolante (ctDNA) con il test FoundationOne Liquid^® CDx. I pazienti con HRRm dovevano presentare una mutazione in almeno uno dei 12 geni coinvolti nella segnalazione di HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 o RAD51C). La randomizzazione è stata stratificata per precedente trattamento con abiraterone o chemioterapia a base di taxani rispetto a nessun trattamento precedente di questo tipo.

L'età mediana della popolazione HRRm era di 70 anni (intervallo 41-90 anni) in entrambi i gruppi. Il 68% dei partecipanti era bianco, il 21% asiatico e il 3% nero. La maggior parte dei partecipanti (62%) in entrambi i gruppi aveva uno stato di validità ECOG pari a 0. Nei pazienti trattati con talazoparib, la percentuale di pazienti con malattia misurabile in base a RECIST 1.1 al basale secondo BICR era del 36%. Il 37% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza abiraterone o una chemioterapia a base di taxani. Tutti i pazienti (100%) presentavano tumori con mutazioni del gene HRR.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) secondo RECIST Versione 1.1 e i criteri del Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3, ossa) secondo BICR. La OS era un endpoint secondario controllato con alfa.

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della rPFS e dell'OS (al momento dell'analisi finale dell'OS) valutato mediante BICR per talazoparib in combinazione con enzalutamide rispetto al placebo in combinazione con enzalutamide. Sono stati osservati risultati concordanti indipendentemente da una precedente chemioterapia a base di abiraterone o taxani. I dati dell'OS erano ancora immaturi al momento dell'analisi finale della rPFS.

I risultati di efficacia di TALAPRO-2 nel mCRPC HRRm sono riepilogati nella Tabella 4.

Tabella 4. Riepilogo dei risultati di efficacia – TALAPRO-2 (mCRPC HRRm)*

Al momento dell'analisi finale dell'OS, la rPFS mediana era pari a 30.7 mesi (IC 95%: 24.3, 38.5) nei pazienti trattati con talazoparib in combinazione con enzalutamide e a 12.3 mesi (IC 95%: 11.0, 16.5) nei pazienti trattati con placebo in combinazione con enzalutamide (HR=0.468; IC 95%: 0.359, 0.612).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Dei 494 pazienti trattati con talazoparib, 85 (17.2%) avevano un'età ≥65 anni. In generale non sono state riscontrate differenze tra questi pazienti e i pazienti più giovani per quanto riguarda la sicurezza o l'efficacia di talazoparib, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.

Farmacocinetica

L'esposizione a talazoparib dopo la somministrazione giornaliera di dosi multiple è generalmente aumentata in modo proporzionale alla dose lungo tutto l'intervallo da 0.025 mg a 2 mg. Dopo la somministrazione giornaliera ripetuta di talazoparib 1 mg in monoterapia ai pazienti con carcinoma mammario, la media geometrica (% del coefficiente di variazione [CV]) dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (C_max) osservata per talazoparib allo stato stazionario rientravano nell'intervallo compreso tra 126 (107) ng•h/ml a 208 (37) ng•h/ml o tra 11 (90) ng/ml a 19 (27) ng/ml.

Dopo somministrazione orale di 0.5 mg di talazoparib una volta al giorno in combinazione con enzalutamide in pazienti con mCRPC, la media geometrica (CV%) della C_trough allo stato stazionario è risultata compresa tra 3.29 e 3.68 ng/ml (45-48%) a tutte le visite dello studio.

Dopo la somministrazione giornaliera ripetuta, le concentrazioni plasmatiche di talazoparib hanno raggiunto lo stato stazionario nell'arco di 2-3 settimane nella monoterapia e nell'arco di 9 settimane nella terapia combinata con enzalutamide. Il rapporto mediano di accumulo di talazoparib dopo la somministrazione orale ripetuta di 1 mg una volta al giorno in monoterapia rientrava nell'intervallo 2.3-5.2.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di talazoparib, le concentrazioni plasmatiche massime sono state raggiunte in un tempo mediano di 1-2 ore. Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta nell'uomo. Sulla base dei dati sull'eliminazione nelle urine, la biodisponibilità assoluta è comunque almeno del 54.6%, con una frazione assorbita pari almeno al 68.7% (cfr. «Farmacocinetica - Eliminazione).

Effetti dell'alimentazione: l'assunzione con il cibo ha portato a una riduzione della velocità ma non del grado di assorbimento. Dopo una singola dose orale da 0.5 mg di talazoparib in combinazione con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie (circa 827 calorie; 57% di grassi), la C_max media di talazoparib è risultata ridotta di circa il 46% e la T_max mediana prolungata da 1 a 4 ore, mentre la AUC_inf è rimasta invariata.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione apparente (V_ss/F) di talazoparib era di 420 l. In vitro, talazoparib si lega per circa il 74% alle proteine plasmatiche indipendentemente dalla concentrazione nell'intervallo di concentrazione compreso tra 0.01 µM e 1 µM. Un disturbo della funzionalità renale o epatica non sembra influire sul legame di talazoparib alle proteine, dal momento che non è stata osservata alcuna associazione evidente tra la frazione media di talazoparib del medicamento non legato (f_u) nel plasma umano in vivo e il peggioramento della funzionalità renale o epatica.

Metabolismo

Talazoparib viene metabolizzato a livello epatico in misura minima nell'uomo. Dopo somministrazione orale di una singola dose da 1 mg di [¹⁴C]talazoparib nell'uomo, non è stato rilevato alcun metabolita circolante nel plasma e talazoparib è stata l'unica sostanza derivante dal medicamento di cui è stata comprovata la presenza. Nessun metabolita che rappresentasse da solo più del 10% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine o nelle feci. Le vie metaboliche di talazoparib individuate nell'uomo sono: 1) monossidazione, 2) disidratazione, 3) coniugazione di monodesfluoro-talazoparib a cisteina e 4) glucuroconiugazione.

Eliminazione

L'eliminazione di talazoparib immodificato avviene principalmente per via urinaria. Il 68.7% di una dose radioattiva è stato recuperato nelle urine (54.6% come talazoparib immodificato). Il 19.7% della dose radioattiva è stato recuperato nelle feci (13.6% come talazoparib immodificato). L'emivita plasmatica terminale media di talazoparib è di 89.8 h e la clearance basato sulla popolazione orale apparente media (CL/F) nei pazienti oncologici era di 6.45 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti trattati con 1 mg di talazoparib una volta al giorno in monoterapia e 118 dei quali presentavano una lieve compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale ≤1.0 volte l'ULN e AST >ULN oppure bilirubina totale >1.0-1.5 volte l'ULN e AST qualsiasi) non hanno evidenziato effetti di una lieve compromissione della funzionalità epatica sulla PK di talazoparib. La PK di talazoparib in pazienti con funzionalità epatica normale (n=7), disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (n=9), disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (bilirubina totale >1.5-3.0 volte l'ULN e AST qualsiasi) (n=5) o disturbo della funzionalità epatica di grado grave (bilirubina totale >3.0 volte l'ULN e AST qualsiasi) (n=16) è stata esaminata in uno studio di PK dedicato. L'analisi farmacocinetica di popolazione, basata sui dati di questo studio di PK, ha evidenziato che un disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o grave non ha avuto effetti significativi sulla PK di talazoparib.

Disturbi della funzionalità renale

Talazoparib in monoterapia

I dati di uno studio di PK in pazienti oncologici in stadio avanzato con gradi variabili di riduzione della funzionalità renale indicano che l'esposizione totale a talazoparib (AUC_0-24) in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m²), moderato (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m²) e grave (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m²) è aumentata rispettivamente del 12%, 43% e 163% rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²). La C_max di talazoparib in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato o grave è aumentata rispettivamente dell'11%, 32% e 89% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Analoghi aumenti dell'AUC sono stati osservati quando talazoparib è stato somministrato in combinazione con enzalutamide in pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave. In linea con tale osservazione, un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 490 pazienti, 132 dei quali presentavano un lieve disturbo della funzionalità renale (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), 33 un disturbo moderato della funzionalità renale (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) e 1 un grave disturbo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min), ha mostrato che la CL/F di talazoparib nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve e moderato era ridotta rispettivamente del 14.4% e del 37.1% (corrispondente a un aumento dell'AUC pari rispettivamente al 16.8% e al 59%) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥90 ml/min). La PK di talazoparib non è stata esaminata nei pazienti dializzati.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di talazoparib non è stata esaminata nei pazienti di età ≤18 anni.

Età, sesso, appartenenza etnica e peso corporeo

È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione con i dati di 490 pazienti oncologici al fine di valutare l'impatto dell'età (intervallo 18-88 anni), del sesso (53 uomini e 437 donne), dell'appartenenza etnica (361 bianchi, 41 asiatici, 16 neri, 9 altra etnia e 63 di etnia non indicata) e del peso corporeo (intervallo 35.7-162 kg) sulla PK di talazoparib. I risultati hanno evidenziato che età, sesso, appartenenza etnica e peso corporeo non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sulla PK di talazoparib.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In alcuni studi di tossicità a dosi ripetute, talazoparib è stato somministrato a ratti e cani per un periodo fino a 13 settimane. I principali riscontri sono stati, tra gli altri, l'ipocellularità del midollo osseo con una riduzione dose-dipendente delle cellule ematopoietiche, deplezione del tessuto linfoide in più organi, apoptosi nell'apparato gastrointestinale, necrosi di singoli epatociti e atrofia e/o alterazioni degenerative a carico di testicoli, epididimi e tubuli seminiferi. Tali risultati sono stati osservati a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Ulteriori risultati a concentrazioni plasmatiche più alte di quelle clinicamente rilevanti (intervallo di 5 volte) sono state un aumento dose-dipendente dell'apoptosi/necrosi nelle ovaie. La maggior parte degli esiti istopatologici era generalmente reversibile, mentre i risultati relativi ai testicoli erano parzialmente reversibili dopo 4 settimane dall'interruzione della dose. Questi risultati di tossicità sono coerenti con la farmacologia di talazoparib e il relativo modello di distribuzione nei tessuti.

Mutagenicità

Talazoparib non è risultato mutageno in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Talazoparib è risultato clastogenico in un test di aberrazione cromosomica in vitro condotto su linfociti di sangue periferico umano e in un test in vivo del micronucleo di ratto a esposizioni simili a dosi clinicamente rilevanti. La clastogenicità è coerente con l'instabilità genomica derivante dalla farmacologia primaria di talazoparib, a indicare il potenziale di genotossicità nell'uomo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con talazoparib.

Tossicità per la riproduzione

Talazoparib è teratogeno e ha evidenziato una tossicità embriofetale nel ratto a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nel contenitore originale per proteggere le capsule rigide dalla luce.

Numero dell'omologazione

67141 (Swissmedic).

Confezioni

Talzenna capsule rigide da 0.1 mg: 30. [A]

Talzenna capsule rigide da 0.25 mg: 30. [A]

Talzenna capsule rigide da 0.35 mg: 30. [A]

Talzenna capsule rigide da 0.5 mg: 30. [A]

Talzenna capsule rigide da 1 mg: 30. [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Giugno 2026

LLD V018