Liquemin^® 25’000 U.I./5 ml

Composizione

Principio attivo: 

Heparinum natricum (da mucosa suina)

Sostanze ausiliarie:

10 mg/ml di alcohol benzylicus, natrii chloridum, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia

1 flaconcino da 5 ml contiene 30 mg ovvero 6 mg di sodio per 1 ml

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Liquemin 25’000 U.I./5 ml: soluzione iniettabile/per infusione per uso endovenoso

Un flaconcino da 5 ml contiene: 25’000 U.I. di heparinum natricum (corrispondente a 5000 U.I./1 ml di soluzione)

Indicazioni/possibilità d’impiego

Terapia e profilassi delle malattie tromboemboliche di qualsiasi eziologia e localizzazione nonché a seguito di terapia trombolitica, ad esempio con streptochinasi, e in caso di coagulazione intravascolare disseminata; in caso di infarto cardiaco; anticoagulazione durante l’utilizzo della circolazione extracorporea e dell’emodialisi. Profilassi e terapia dell’iperlipidemia.

Posologia/impiego

Posologia abituale

La posologia di Liquemin deve in ogni caso essere adattata alle condizioni esistenti (tipo e decorso della malattia, peso corporeo ed età del paziente, effetti collaterali ecc.). Particolare attenzione deve essere prestata a una posologia sufficiente, poiché in caso di posologia insufficiente il processo trombotico progredisce e sussiste il rischio di embolia fatale.

La posologia viene stabilita in base ai risultati delle prove di coagulazione (tempo di trombina, tempo di tromboplastina parziale (PTT), tempo di tromboplastina parziale attivata), che in caso di singole iniezioni e.v. consentono di stabilire anche il momento della successiva somministrazione di eparina, oppure in modo meramente schematico. Sul piano clinico l’eparina ha un ampio intervallo di dosaggio, che dipende dalla rispettiva indicazione. Nella profilassi tromboembolica con basse dosi di eparina, in generale, non è necessario eseguire le prove di coagulazione.

Istruzioni posologiche speciali

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, renale o della coagulazione, il trattamento con Liquemin deve essere determinato mediante prove di coagulazione.

1.Trattamento delle malattie tromboemboliche

In ogni caso è assolutamente necessario un controllo della terapia a intervalli ravvicinati con determinazione dei valori della coagulazione. Il monitoraggio della terapia e l’adattamento della posologia avvengono in generale sulla base del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), che deve essere aumentato di 1,5-2,5 volte rispetto alla norma. In caso di somministrazione continua di eparina per via endovenosa, si raccomandano controlli dell’aPTT a 1-2 h, 6 h, 12 h e 24 h dopo l’inizio della terapia e in caso di somministrazione sottocutanea 6 h dopo la somministrazione della 2^a dose.

a)Per le indicazioni trombosi venosa, embolia polmonare e infarto miocardico, le dosi abituali di Liquemin variano a seconda del modo di somministrazione:

•Infusione (metodo di elezione): iniezione di una dose iniziale di 5000-10’000 U.I., a seguire infusione di 20’000-30’000 U.I./giorno.

•Iniezioni endovenose intervallate: la dose giornaliera abituale è di 40’000-50’000 U.I. e viene suddivisa in un numero di iniezioni da quattro a sei.

Queste indicazioni posologiche sono fornite solo a titolo di raccomandazione. In caso di embolia polmonare con concomitante stato di shock, la dose giornaliera deve essere aumentata in base all’esito degli esami di laboratorio del primo giorno di trattamento (ad esempio infusione di 40’000-60’000 U.I.).

La posologia può essere adattata alle esigenze individuali controllando il trattamento (da quattro a sei ore dopo l’iniezione e.v.) mediante prove di laboratorio (tempo di trombina, tempo di tromboplastina parziale, tempo di tromboplastina parziale attivata). La durata del trattamento dipende dalla risposta del paziente alla terapia. Di norma il trattamento con eparina viene mantenuto fino alla stabilizzazione o alla regressione del processo tromboembolico, quindi l’anticoagulazione prosegue per diverse settimane o mesi con anticoagulanti orali (ad esempio fenprocumone), nei primi giorni in sovrapposizione all’eparina.

•Posologia nei bambini (bambini >2 mesi): inizialmente 50 U.I. per kg di peso corporeo, in seguito 20 U.I. per kg di peso corporeo ogni ora.

•Se non è possibile un’infusione endovenosa continua, in alternativa si può ricorrere a una terapia sottocutanea (suddivisa in 2-3 dosi singole) sotto stretto controllo terapeutico (ad es. 10’000-12’500 U.I. di eparina ogni 12 ore). Questo medicamento non è per uso sottocutaneo. Per i pazienti che necessitano di somministrazione sottocutanea sono disponibili preparati alternativi.

b)In seguito a una trombolisi, ad esempio da streptochinasi, è indicata la somministrazione di Liquemin come infusione di 20’000 U.I./giorno. È indispensabile un monitoraggio del trattamento mediante prove di laboratorio.

2.Profilassi di malattie tromboemboliche

Profilassi in caso di sospetto o alto rischio di trombosi o embolia polmonare: si utilizzano le stesse dosi della terapia. A causa del rischio di sanguinamento postoperatorio, questo medicamento dovrebbe essere somministrato solo da due a quattro giorni dopo un intervento chirurgico.

3.Circolazione extracorporea

Eparinizzazione del paziente con 150-300 U.I. di Liquemin per kg di peso corporeo e in base a precise prove di coagulazione. Eparinizzazione delle singole riserve di sangue con 1500-2000 U.I. di Liquemin per 500 ml.

4.Rene artificiale

La posologia dell’eparina dipende dal risultato delle prove di coagulazione, poiché la coagulazione del sangue in questi pazienti è spesso alterata.

5.Iperlipidemia

Iniezione di 2500-5000 U.I. di Liquemin e.v. due o tre volte alla settimana per diversi mesi. Questa cura può essere ripetuta al bisogno.

Controindicazioni

Liquemin è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione, in caso di trombocitopenia da allergia all’eparina in corso o risultante dall’anamnesi (trombocitopenia indotta da eparina), in caso di malattie associate ad aumentata predisposizione al sanguinamento (ad es. diatesi emorragica, carenza di fattori della coagulazione [eccezione: coagulopatia da consumo nella fase di ipercoagulazione]), gravi patologie epatiche, renali o del pancreas, grave trombocitopenia), in caso di patologie per le quali si sospetta una lesione del sistema vascolare (ad es. ulcera e carcinomi nel tratto gastrico e/o intestinale), ipertensione (>105 mm Hg diastolica), emorragia cerebrale, traumi o interventi chirurgici al sistema nervoso centrale, interventi chirurgici agli occhi, retinopatie, emorragie del corpo vitreo, aneurisma delle arterie cerebrali, endocardite batterica subacuta, minaccia d’aborto, anestesia spinale, anestesia peridurale, puntura lombare.

A causa del contenuto di alcol benzilico, Liquemin 25’000 U.I./5 ml non deve essere usato nei neonati, in particolare in quelli prematuri.

Avvertenze e misure precauzionali

Sospetto di tumore maligno con tendenza al sanguinamento, calcoli renali e uretrali, alcolismo cronico.

Le iniezioni i.m. durante il trattamento con eparina vanno evitate a causa del rischio di ematomi.

Nei neonati, nei bambini e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica è necessario un attento monitoraggio e controllo dei valori della coagulazione; lo stesso vale anche per la profilassi antitromboembolica (trattamento a basso dosaggio).

Nei pazienti che sviluppano (o hanno sviluppato) trombocitopenie clinicamente rilevanti durante il trattamento con eparina, con eventuale ulteriore tendenza paradossa alle trombosi arteriose, le eparine convenzionali e a basso peso molecolare possono essere somministrate solo dopo un test di aggregazione piastrinica in vitro negativo. In caso di esito positivo, Liquemin è controindicato.

Le trombocitopenie indotte da eparina (HIT) insorgono più frequentemente con eparina non frazionata rispetto a eparina a basso peso molecolare. Per l’ulteriore trattamento dei pazienti interessati, sono disponibili gli anticoagulanti alternativi danaparoid (un eparinoide) e lepirudina (un inibitore diretto della trombina). Il passaggio alle eparine a basso peso molecolare è vietato a causa della frequente reattività crociata.

Nei pazienti con sospetta trombocitopenia indotta da eparina nell’anamnesi vanno prese in considerazione alternative all’eparina non frazionata anche in caso di test di aggregazione piastrinica in vitro negativo.

Controlli della conta dei trombociti devono essere eseguiti

•prima di iniziare la somministrazione di eparina;

•il 1°giorno dopo l’inizio della somministrazione di eparina e

•in seguito nel corso delle prime 3 settimane regolarmente ogni 3-4 giorni.

È necessario un monitoraggio medico particolarmente attento:

•durante la gravidanza, in particolare in caso di uso prolungato;

•nei pazienti anziani, in particolare nelle donne;

•in caso di trattamento concomitante con fibrinolitici o anticoagulanti orali,

•antiaggreganti piastrinici e/o antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa;

•in caso di uso concomitante di medicamenti che aumentano il livello di potassio sierico. I livelli di potassio sierico devono essere controllati nei pazienti a rischio (ad es. pazienti con diabete mellito, compromissione della funzionalità renale, medicamenti che aumentano il livello di potassio).

Liquemin 25’000 U.I./5 ml: un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di sodio, equivalenti all’1,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Liquemin 25’000 U.I./5 ml contiene 10 mg di alcol benzilico per 1 ml di soluzione iniettabile/per infusione ovvero 50 mg di alcol benzilico per flaconcino da 5 ml.

La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico).

Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità.

Questo medicamento non deve essere somministrato ai neonati (cfr. «Controindicazioni»).

Il rischio è aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo.

Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale e in donne in gravidanza, a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»).

L’alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Le sostanze che influenzano l’aggregazione piastrinica o la coagulazione del sangue possono causare una maggiore tendenza al sanguinamento (ad es. acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel, antagonisti del recettore della glicoproteina IIb/IIIa, dipiridamolo, derivati della cumarina, fibrinolitici, destrano, terapia con penicillina ad alte dosi).

È possibile un aumento dell’effetto di Liquemin in caso di somministrazione concomitante di antinfiammatori non steroidei.

L’uso concomitante di medicamenti basici, quali ad es. psicofarmaci triciclici, antistaminici e chinina, può causare una perdita reciproca di efficacia a causa della formazione di sale con eparina.

L’infusione endovenosa di nitroglicerina può attenuare l’effetto dell’eparina. Dopo l’interruzione della nitroglicerina, tuttavia, può verificarsi un aumento repentino del PTT. In caso di infusione concomitante di nitroglicerina, sono necessari controlli ravvicinati del PTT e un adeguamento della dose di eparina.

L’eparina aumenta la frazione libera di lidocaina, propranololo e diazepam alterando i legami proteici. La rilevanza clinica di ciò non è chiara. L’eparina può potenziare l’effetto della digitossina per spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche.

La somministrazione concomitante di eparina e diidroergotamina può potenziare l’azione dell’eparina.

La combinazione di eparina e corticosteroidi aumenta il rischio di sanguinamenti gastrointestinali.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Si raccomanda cautela nell'uso di Liquemin in gravidanza. Liquemin è controindicato in caso di aborto imminente (cfr. «Controindicazioni»).

Studi di tossicologia riproduttiva sugli animali hanno mostrato che Liquemin non causa malformazioni. Non attraversa la barriera placentare, per cui non si prevede un effetto teratogeno diretto sul feto umano. Negli studi clinici non sono state descritte malformazioni, mentre il trattamento con anticoagulanti durante la gravidanza ha aumentato il rischio di nascita pre-termine e di parto di feto morto. L’eparina è comunque l’anticoagulante di elezione durante la gravidanza in caso di indicazione imperativa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parto

L’anestesia epidurale durante il parto è assolutamente controindicata nelle donne in gravidanza trattate con eparina (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Liquemin non viene escreto nel latte materno. Pertanto non vi sono indicazioni di un aumentato rischio durante l’allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

A causa dei possibili effetti indesiderati, il preparato può influire sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Occasionalmente, nel corso del trattamento con eparina, insorgono sanguinamenti, ad esempio ematuria, ematomi sottocutanei in siti di pressione o iniezione. A seconda dell’estensione, in singoli casi possono rimanere lesioni. Pertanto, prima di ogni iniezione di Liquemin, il paziente deve essere attentamente esaminato per verificare la presenza di sanguinamenti nell’area chirurgica, nella loggia renale e nei canali di puntura delle iniezioni nonché per la presenza ematomi nei punti di pressione (glutei, schiena).

Per prevenire sanguinamenti, non vanno somministrate iniezioni i.m. durante la terapia anticoagulante; non sussistono tuttavia problematiche per la somministrazione di altri medicamenti per via s.c., soprattutto per via e.v. Sanguinamenti di lieve entità, in particolare ematomi minori, non obbligano ad interrompere il trattamento con eparina. Eventualmente va considerata una riduzione della dose. In caso di sanguinamento grave, si raccomanda di interrompere la somministrazione di eparina e lasciare che l’effetto del preparato scompaia. In caso di sanguinamento significativo, si deve interrompere il trattamento con eparina e iniettare protamina cloridrato per inattivare l’eparina presente nell’organismo (cfr. «Posologia eccessiva»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Gli effetti indesiderati più comuni riguardano i disturbi del sistema della coagulazione. A seconda della posologia dell’eparina, ci si devono aspettare sanguinamenti frequenti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: sanguinamenti in sede di somministrazione, nella pelle e nel sottocute (nei punti di pressione) nonché nella mucosa, sanguinamenti gastrointestinali, sanguinamenti urogenitali come ematuria o sanguinamenti nella loggia renale. Trombocitopenia (dettagli in “Indicazioni sull’insorgenza di trombocitopenia”).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi sieriche (ALT, AST) (per lo più reversibile e clinicamente non rilevante).

Molto raro: aumento dei livelli di γ-GT, LDH e della lipasi (per lo più reversibile e clinicamente non rilevante).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (orticaria, eritemi, nausea/vomito, prurito, dispnea, broncospasmi e abbassamento della pressione arteriosa).

Molto raro: shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia e acidosi metabolica, in particolare nei pazienti con insufficienza renale e/o diabete mellito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: osteoporosi in caso d'uso prolungato e posologia elevata.

Sistema riproduttivo

Molto raro: priapismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni tissutali locali (indurimento, arrossamenti).

Raro: necrosi cutanee.

Molto raro: alopecia (reversibile).

Indicazioni sull’insorgenza di trombocitopenia

Dal punto di vista clinico si distinguono due forme: più spesso all’inizio del trattamento con eparina si verifica una lieve trombocitopenia transitoria (tipo I) con conta piastrinica compresa tra 100’000 e 150’000/μl. In questi casi, generalmente, non insorgono complicanze. Quindi si può continuare il trattamento.

In una parte di pazienti fino al 3% si osservano trombocitopenie gravi anticorpo-mediate (tipo II) con conta piastrinica <100’000/μl o una rapida diminuzione a <50% rispetto al basale. Negli individui non sensibilizzati, la diminuzione della conta piastrinica di solito inizia da 6 a 14 giorni dopo l’inizio del trattamento, in quelli sensibilizzati può iniziare entro poche ore. Possono insorgere le seguenti complicanze: trombosi/tromboembolie arteriose e venose, coagulopatia da consumo ed eventualmente necrosi cutanee in sede di iniezione, petecchie, porpora e melena. In questi contesti l’effetto anticoagulante dell’eparina può essere ridotto (tolleranza all’eparina).

In tal caso Liquemin va interrotto immediatamente. Inoltre il paziente deve essere informato che in futuro non potrà più usare medicamenti contenenti eparina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La posologia eccessiva di eparina porta a una maggiore ipocoagulabilità e a un aumentato rischio di sanguinamento.

Come accennato in precedenza, la riduzione della dose e l’interruzione della somministrazione di eparina sono contromisure appropriate. Per i casi gravi, è disponibile protamina cloridrato per la rapida neutralizzazione dell’effetto di eparina (per la posologia e la somministrazione, cfr. le rispettive informazioni sul medicamento).

Proprietà/effetti

Codice ATC: B01AB01

Meccanismo d’azione

L’eparina è un estere polisolforico di un mucopolisaccaride ed è costituita da glucosamina-N-solfato ed esteri solforici dell’acido glucuronico uniti con un legame glicosidico.

A fronte della sua forte carica negativa, l’eparina forma complessi con determinate proteine, modificandone così le proprietà biologiche. Questo riguarda soprattutto l’antitrombina III (AT III), che viene attivata dalla sua complessazione con l’eparina.

L’AT III attivata inibisce i fattori della coagulazione XIIa, XIa, Xa, IXa e IIa (trombina).

Il fattore XIIa è relativamente insensibile, ma la IIa (trombina) è particolarmente sensibile all’azione del complesso eparina-AT III.

Già basse dosi di eparina accelerano la velocità con cui l’AT III inattiva il fattore IIa e Xa.

Si spiega così l’effetto profilattico dell’eparina a basso dosaggio («low-dose») per la prevenzione delle malattie tromboemboliche.

L’effetto anticoagulante dipende dalla concentrazione di AT III e fibrinogeno.

Alte dosi di eparina inattivano inoltre la trombina prodotta in eccesso, impedendo così la formazione di fibrina dal fibrinogeno.

L’eparina influisce sulla funzione delle piastrine.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità dell’eparina somministrata per via sottocutanea è bassa ed è soggetta a grande variabilità. È pari al 15-40%.

Distribuzione

L’eparina si lega in alta misura alle proteine plasmatiche. La concentrazione efficace è 0,6 ± 0,3 UI/ml di plasma nel contesto terapeutico e 0,05-0,2 UI/ml di plasma nel contesto profilattico. Il volume di distribuzione negli adulti è di ca. 0,07 l/kg.

Metabolismo/Eliminazione

In seguito a somministrazione parenterale, l’eparina viene eliminata dal sangue per assorbimento nel sistema reticoloendoteliale, per scissione nel fegato (eparinasi) e per escrezione urinaria, principalmente sotto forma di eparina depolimerizzata e inattivata. L’escrezione di eparina avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare. L’emivita interindividuale è variabile ed è di 30-120 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Una grave compromissione funzionale del fegato e dei reni può portare ad un accumulo di eparina.

Dati preclinici

La tossicità acuta dell’eparina è scarsa. Effetti osteoporotici si sono verificati in uno studio di 6 mesi sul cane. Test di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno prodotto evidenze di un potenziale mutageno dell’eparina. Gli studi di tossicologia riproduttiva non hanno evidenziato effetti teratogeni o embriotossici.

Altre indicazioni

Incompatibilità

A causa del rischio di incompatibilità fisico-chimiche, non si può aspirare o infondere Liquemin assieme ad altri medicamenti. Per la preparazione della soluzione per infusione pronta all’uso sono preferibilmente indicati glucosio al 5% e al 10%, cloruro di sodio allo 0,9%, cloruro di sodio allo 0,45% + glucosio al 2,5% e soluzione Ringer.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore della confezione.

Le soluzioni per infusione pronte all’uso non contengono conservanti e quindi devono essere somministrate immediatamente dopo la ricostituzione.

Periodo di validità dei flaconcini dopo la prima apertura: 5 giorni; l’eventuale soluzione residua deve essere eliminata dopo 5 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura ambiente (15°C-25°C) e nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

La diluizione di Liquemin avviene solitamente miscelando il medicamento con una soluzione per infusione compatibile (cfr. rubrica «Incompatibilità»). Dopo la corretta diluizione, la soluzione viene approntata in un contenitore per infusione idoneo, accuratamente miscelata e somministrata mediante una pompa per infusione, una sacca per infusione o con l’ausilio di una siringa sterile.

Numero dell’omologazione

15159 (Swissmedic)

Confezioni

Liquemin 25’000 U.I./5 ml: confezioni con 5 flaconcini da 5 ml. [B]

Titolare dell’omologazione

Drossapharm SA, Basilea.

Stato dell’informazione

Aprile 2023