Xaluprine®
Composizione
Principi attivi
Mercaptopurina monoidrato
Sostanze ausiliarie
Gomma xantana, aspartame (E 951) (3,00 mg per ml di sospensione), concentrato di succo di lampone [contiene massimo 32,00 mg di saccarosio per ml di sospensione e massimo 0,24 mg di zolfo diossido (E 220) per ml di sospensione], sodio metile paraidrossibenzoato (E 219) (1,15 mg per ml di sospensione), sodio etile paraidrossibenzoato (E 215) (0,57 mg per ml di sospensione), potassio sorbato, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acqua depurata. Il contenuto totale di sodio non supera i 0,68 mg per ml di sospensione.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 ml di sospensione orale contiene 20 mg di mercaptopurina monoidrato, equivalente a 17,88 mg di mercaptopurina.
La sospensione è di colore da rosa a bruno.
Indicazioni/Possibilità d’impiego
Xaluprine è indicato per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini.
Posologia/Impiego
La terapia con Xaluprine richiede la supervisione di un medico o di un altro operatore sanitario con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da LLA.
Posologia abituale nei bambini/adolescenti e negli adulti
In generale Xaluprine viene somministrato a una dose giornaliera di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 50–75 mg/m² di superficie corporea, solitamente in una sola assunzione.
Nei bambini con peso superiore al 75% percentile, la dose calcolata in base ai m² di superficie corporea può essere troppo elevata. In tal caso la terapia deve essere tenuta sotto stretto controllo (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
Durata della terapia
La posologia e la durata del trattamento dipenderanno dallo schema di terapia combinata in uso per il singolo caso; per i dettagli consultare la letteratura.
Passaggio dalle compresse alla sospensione orale e viceversa
La mercaptopurina è disponibile anche sotto forma di compresse. La sospensione orale e le compresse di mercaptopurina non sono bioequivalenti per quanto riguarda la concentrazione plasmatica massima. Si consiglia quindi di intensificare il controllo ematologico del paziente quando passa da una forma farmaceutica a un’altra.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica può manifestarsi una ridotta eliminazione della mercaptopurina. Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina non è stata studiata nella compromissione epatica, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla posologia. Si consiglia di iniziare il trattamento con una dose ridotta e di aumentarla con cautela (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare effetti collaterali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Una funzione renale compromessa può avere come conseguenza una più lenta eliminazione della mercaptopurina e dei suoi metaboliti e quindi causare un maggiore effetto cumulativo. Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina non è stata studiata nella compromissione renale, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla posologia.
Si consiglia di iniziare il trattamento con una dose ridotta e di aumentarla con cautela (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare effetti collaterali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti anziani
In questi pazienti si consiglia il monitoraggio delle funzionalità renale ed epatica e, in caso d’insufficienza, di ridurre la dose di Xaluprine (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Istruzioni posologiche e d’impiego per interazioni con altri medicamenti
Quando gli inibitori della xantina ossidasi allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la mercaptopurina sono somministrati in concomitanza, è essenziale che sia somministrato solo un quarto della dose abituale di mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono il catabolismo della mercaptopurina. La somministrazione concomitante di altri inibitori della xantina ossidasi, come febuxostat, deve essere evitata (vedere la rubrica «Interazioni»).
I derivati aminosalicilati (ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) possono inibire l’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT). Pertanto, devono essere considerate dosi più basse di mercaptopurina quando questa viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilati (vedere la rubrica «Interazioni»).
La combinazione con metotrexato ha aumentato l’esposizione alla mercaptopurina e di conseguenza anche il rischio di mielotossicità. Pertanto, quando la mercaptopurina è somministrata in concomitanza a dosi di metotrexato >20 mg/m2, la dose di mercaptopurina deve essere ridotta. Anche in combinazione con altri medicamenti mielosoppressivi potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di mercaptopurina (vedere la rubrica «Interazioni»).
In generale, i pazienti con un elevato rischio di tossicità dovuto a interazioni devono essere monitorati con attenzione per rilevare eventuali effetti collaterali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Genotipo/Polimorfismi genetici
Pazienti con deficit di tiopurina-metiltransferasi (TPMT): in pazienti con deficit omozigote di TPMT, trattati con mercaptopurina sussiste un rischio elevato di gravi effetti indesiderati. Il trattamento richiede quindi prudenza, eventualmente con una dose ridotta (la dose iniziale ottimale non è stata determinata) e questi pazienti devono essere monitorati attentamente per l’insorgenza di eventuali effetti indesiderati (vedere le rubriche «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con variante del gene NUDT15: in pazienti con mutazione congenita del gene NUDT15 il rischio di grave tossicità della mercaptopurina risulta aumentato. In generale, per questi pazienti è necessaria una riduzione della dose, in particolare in pazienti omozigoti per le varianti di NUDT15 Prima del trattamento con mercaptopurina, è possibile eseguire un test di genotipizzazione per la determinazione della variante di NUDT15. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sindrome di Lesch-Nyhan: evidenze limitate suggerisco che né la mercaptopurina né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con deficit della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan), una malattia congenita rara. L’uso di mercaptopurina o azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti.
Schema di somministrazione
La mercaptopurina può essere assunta con un pasto o a digiuno, tuttavia, i pazienti devono standardizzare la modalità di assunzione.
La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere la rubrica «Interazioni»). L'assunzione di mercaptopurina deve avvenire almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di latte o derivati del latte (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
Modo di somministrazione
Xaluprine è destinato all’assunzione orale; la sospensione deve essere ripristinata (agitando vigorosamente il flacone per almeno 30 secondi) prima di prelevare la dose.
Insieme al medicamento sono fornite due siringhe dosatrici (una 1 ml e una 5 ml) per la misurazione precisa della dose prescritta di sospensione orale. Si consiglia al professionista sanitario di fornire al paziente o alla persona che lo assiste le indicazioni su quale siringa utilizzare per garantire l’assunzione del volume corretto.
Per favorire l’assunzione precisa e costante della dose fino allo stomaco, il paziente deve bere dell’acqua dopo ogni dose di Xaluprine.
Controindicazioni
·Ipersensibilità alla mercaptopurina, all’azatioprina (profarmaco della mercaptopurina) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
·Somministrazione concomitante di un vaccino contro la febbre gialla (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Mielosoppressione
Il trattamento con mercaptopurina causa mielosoppressione, che induce leucopenia, trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Per questo motivo, durante l'induzione della remissione occorre effettuare un emocromo completo ogni giorno e monitorare accuratamente il paziente durante la terapia. Durante la fase di mantenimento occorre effettuare un controllo regolare dell'emocromo, inclusa la conta dei trombociti. A dosaggi più alti o in caso di grave compromissione epatica e/o renale i test devono essere eseguiti più spesso.
Poiché le conte leucocitaria e trombocitaria possono continuare a scendere anche dopo la terapia, al primo segno di calo anomalo il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La mielosoppressione è reversibile se la somministrazione di Xaluprine viene interrotta con sufficiente tempismo.
Quando si passa ad altre forme farmaceutiche di mercaptopurina si raccomanda un monitoraggio rafforzato dei parametri ematologici.
È richiesta particolare cautela quando la mercaptopurina viene associata ad altri medicamenti la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione. Pertanto, la dose di mercaptopurina deve essere ridotta, soprattutto in associazione a metotrexato. È possibile che la dose di mercaptopurina debba essere ridotta anche quando viene utilizzata in associazione ad altri medicamenti mielosoppressivi (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
Deficit di TPMT
Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attività rilevabile dell'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) e circa il 10% dei pazienti ha un'attività di TPMT bassa o media. Esistono pazienti con deficit ereditario del TPMT che risultano particolarmente sensibili all'azione mielosoppressiva della mercaptopurina. Questi pazienti tendono a sviluppare una mielosoppressione a rapida evoluzione dopo l’inizio del trattamento con Xaluprine (vedere le rubriche «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Posologia/Impiego»). Questo effetto può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono il TPMT (come ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) (vedere la rubrica «Interazioni»). È stata riportata anche una possibile associazione tra una ridotta attività di TPMT e l'insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata mercaptopurina in combinazione con altri medicamenti citotossici (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).
Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività di TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti potenzialmente a rischio di grave tossicità. Pertanto occorre continuare a tenere i valori ematici sotto stretto controllo.
Immunosoppressione
Un'immunizzazione effettuata con vaccini vivi può causare un'infezione in pazienti immunocompromessi. La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata a causa del rischio di malattie fatali nei pazienti immunocompromessi (vedere la rubrica «Controindicazioni»). L'immunizzazione con altri vaccini vivi non è raccomandata durante il trattamento con mercaptopurina. In tutti i casi, i pazienti in remissione non devono ricevere vaccini vivi per almeno tre mesi dopo la conclusione del trattamento chemioterapico.
Interazioni
Inibitori della xantina ossidasi
I pazienti in trattamento con gli inibitori della xantina ossidasi allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e mercaptopurina devono assumere solo un quarto della dose abituale di mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono il catabolismo della mercaptopurina (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
La somministrazione concomitante di ribavirina e mercaptopurina non è consigliata. La ribavirina può ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicità della mercaptopurina (vedere la rubrica «Interazioni»).
Compromissione epatica ed epatotossicità
La mercaptopurina è epatotossica sia nell’uomo sia nell’animale. Pertanto, è richiesta particolare cautela nella somministrazione di mercaptopurina a pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Per questi pazienti si deve prendere in considerazione una riduzione della dose ed eseguire un attento monitoraggio, comprensivo di un accurato controllo dell’emocromo (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
I reperti istologici nell'essere umano evidenziano necrosi epatica e colestasi. L'epatotossicità può presentarsi con frequenza molto variabile e a qualsiasi dose, ma è più frequente soprattutto nei pazienti che assumono una dose giornaliera superiore alla dose consigliata di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 75 mg/m² di superficie corporea. I livelli di gamma‑glutamil‑transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione del medicamento dovuta a epatotossicità. Con il monitoraggio dei valori epatici è possibile una sua individuazione tempestiva. L'epatotossicità è generalmente reversibile se la mercaptopurina viene interrotta con sufficiente tempismo, ma si sono già verificati casi di danni epatici mortali. Durante il trattamento è necessario determinare settimanalmente i valori epatici. Un controllo più frequente può essere indicato in caso di danno epatico preesistente o in caso di terapia combinata con altri medicamenti potenzialmente epatotossici. Occorre avvisare il paziente che alla comparsa di ittero deve interrompere immediatamente la terapia e consultare il medico.
Compromissione renale e nefrotossicità
Una funzionalità renale ridotta può determinare un’eliminazione più lenta della mercaptopurina e dei suoi metaboliti. Pertanto, è richiesta cautela nella somministrazione di mercaptopurina a pazienti con disturbi della funzionalità renale. Per questi pazienti si deve prendere in considerazione una riduzione della dose ed eseguire un attento monitoraggio, comprensivo di un accurato controllo dell’emocromo (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Sindrome da lisi tumorale
Durante l’induzione con rapida lisi cellulare, è necessario controllare l'acido urico nel sangue e nell'urina, a causa del rischio di nefropatia da acido urico (vedere sopra «Allopurinolo» e la rubrica «Interazioni/Allopurinolo»).
Ipersensibilità
Ai pazienti per i quali si sospetta una pregressa reazione di ipersensibilità alla mercaptopurina si deve sconsigliare di utilizzare il suo profarmaco azatioprina, a meno che l’ipersensibilità del paziente alla mercaptopurina non sia stata confermata da test allergologici e i test abbiano dato esito negativo per l’azatioprina. Poiché l’azatioprina è un profarmaco della mercaptopurina, i pazienti con anamnesi di ipersensibilità all’azatioprina devono essere controllati per l’ipersensibilità alla mercaptopurina prima di iniziare il trattamento.
Resistenza crociata
In genere esiste una resistenza incrociata tra la mercaptopurina e la 6-tioguanina.
Cancerogenicità (vedere anche «Effetti indesiderati»)
In pazienti trattati con agenti immunosoppressori, inclusa la mercaptopurina, sussiste un rischio maggiore di insorgenza di malattie linfoproliferative e altre patologie maligne, in particolare tumori cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcoma di Kaposi e altri) nonché carcinomi in situ della cervice uterina. Il maggior rischio appare correlato con il grado e la durata dell'immunosoppressione. È stato osservato che un'interruzione dell'immunosoppressione determina in alcuni casi una regressione parziale della patologia linfoproliferativa.
Occorre quindi cautela nell’uso di terapie che prevedono più agenti immunosoppressori (incluse le tiopurine) poiché possono provocare patologie linfoproliferative, di cui alcune con esito fatale (casi riferiti). La somministrazione concomitante di una combinazione di diversi immunosoppressori aumenta il rischio di patologie linfoproliferative da virus di Epstein-Barr (EBV).
In 2 pazienti trattati con mercaptopurina in associazione con altri medicamenti per patologie non neoplastiche è insorta una leucemia non linfatica acuta. È stato riferito il caso di un paziente con pioderma gangrenoso che dopo un trattamento con mercaptopurina ha sviluppato una leucemia non linfatica acuta. Non è chiaro se la leucemia fosse inquadrabile nel decorso naturale della malattia del paziente o se la mercaptopurina abbia avuto un ruolo causale nella sua insorgenza.
Un paziente affetto da morbo di Hodgkin, trattato con la mercaptopurina e con numerosi altri medicamenti citotossici, ha sviluppato una leucemia mieloide acuta. Una paziente affetta da miastenia gravis ha sviluppato una leucemia mieloide cronica a distanza di 12,5 anni dalla terapia con mercaptopurina (vedere la rubrica «Dati preclinici»).
In pazienti con malattie intestinali infiammatorie (IBD) trattati con mercaptopurina in associazione con medicamenti anti-TNF sono stati riferiti casi di linfomi epatosplenici a cellule T di tipo gamma/delta (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).
Si raccomanda che uomini e donne utilizzino contraccettivi fino alla fine della rispettiva esposizione sistemica e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo (vedere rubrica «Gravidanza/Allattamento»).
Fertilità
Gli effetti della mercaptopurina sulla fertilità umana sono poco noti, ma sono stati riferiti casi di capacità di procreazione intatta in pazienti di entrambi i sessi a seguito del trattamento con mercaptopurina durante l’infanzia o l’adolescenza. Una grave oligospermia transitoria è stata osservata in un giovane uomo in terapia per leucemia acuta, al quale era stato somministrato un trattamento combinato con 150 mg/giorno di mercaptopurina e 80 mg/giorno di prednisone. A due anni dal completamento della chemioterapia, il numero di spermatozoi si era normalizzato e il paziente è diventato padre di un bambino normale.
Sono stati riferiti casi di anomalie congenite e aborti spontanei con l'assunzione di mercaptopurina da parte del padre.
Esposizione UV
I pazienti trattati con mercaptopurina sono più sensibili alla luce del sole. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di indossare indumenti protettivi e di usare creme solari con un alto fattore di protezione.
Occorre avvertire i pazienti che devono evitare un’eccessiva esposizione alla luce solare o ai raggi UV. La pelle deve essere esaminata a intervalli regolari.
Sindrome da attivazione macrofagica
La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia nota e potenzialmente fatale, che può insorgere in pazienti affetti da malattie autoimmuni, in particolare in pazienti con malattie intestinali infiammatorie (la mercaptopurina non è indicata per il trattamento di pazienti con malattie intestinali infiammatorie). È possibile che l’uso della mercaptopurina aumenti la predisposizione all'insorgenza di questa malattia. Alla comparsa di MAS o in caso di sospetta MAS, gli accertamenti e il trattamento devono essere i più rapidi possibili e occorre interrompere il trattamento con mercaptopurina. I medici devono prestare attenzione a eventuali sintomi di infezioni da EBV e da citomegalovirus (CMV), poiché sono cause note all’origine della MAS.
Infezioni
I pazienti trattati con mercaptopurina da sola o in associazione con altri immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi, hanno evidenziato una maggiore sensibilità alle infezioni virali, micotiche e batteriche, soprattutto infezioni severe o atipiche, oltre a una riattivazione virale. Le malattie infettive e le relative complicanze possono essere più severe in questi pazienti rispetto a quelli non trattati con il medicamento.
Prima di iniziare la terapia si deve tenere conto di eventuali precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Seguire le linee guida locali, ricorrendo eventualmente a un trattamento profilattico. È opportuno fare un test sierologico per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Seguire le linee guida locali, compresa la terapia profilattica nei casi in cui i risultati positivi sono confermati da test sierologici. Sono stati riferiti casi di sepsi neutropenica in pazienti trattati con la mercaptopurina per LLA.
Pazienti con variante del gene NUDT15
In pazienti con mutazione congenita del gene NUDT15, con l’assunzione di dosi convenzionali di tiopurine, sussiste un rischio maggiore di grave tossicità da mercaptopurina, come la leucopenia precoce e l’alopecia. In generale per questi pazienti è necessaria una riduzione della posologia, in particolare nei pazienti omozigoti per le varianti di NUDT15 (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). La frequenza della sostituzione NUDT15 c.415C>T (portatori eterozigoti) presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia Orientale, del 4% negli Ispanici, dello 0,2% negli Europei e dello 0% negli Africani. In ogni caso è necessario lo stretto controllo degli esami del sangue.
Anticoagulanti
È stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con mercaptopurina; pertanto, potrebbero essere necessarie dosi di anticoagulante più elevate (vedere la rubrica «Interazioni»). In questi casi si raccomanda un monitoraggio rafforzato dell’INR (International Normalised Ratio).
Bambini e adolescenti
Nei bambini affetti da LLA e trattati con mercaptopurina, sono stati osservati casi di ipoglicemia sintomatica (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I casi riferiti riguardavano prevalentemente bambini di età inferiore a 6 anni o con basso indice di massa corporea.
Precauzioni per la manipolazione della sospensione
Tutte le persone che si occupano della manipolazione di Xaluprine - inclusi i genitori e gli assistenti sanitari - devono evitare qualsiasi contatto del medicamento con la pelle o le mucose. In caso di contatto accidentale della sospensione con la pelle o le mucose, occorre lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone. Le donne in stato di gravidanza, che pianificano una gravidanza o in allattamento non devono manipolare Xaluprine (vedere la rubrica «Altre indicazioni»).
Gravidanza
In associazione alla terapia con azatioprina è stata occasionalmente riportata colestasi gravidica (vedere la rubrica «Gravidanza/Allattamento»). In presenza di prurito con aumento dei livelli degli acidi biliari nel siero materno nel secondo trimestre di gravidanza, considerare il monitoraggio della 6-metil-mercaptopurina (6-MMP) per consentire una diagnosi precoce e ridurre al minimo gli effetti sul feto. Se si manifesta colestasi durante la gravidanza, ogni caso deve essere valutato individualmente, tenendo conto del profilo di rischio-beneficio del medicinale (possibile interruzione/riduzione della dose). In pazienti trattate con azatioprina è stata riportata morte del feto associata a colestasi durante la gravidanza.
Pellagra
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Gli analoghi della purina (azatioprina e mercaptopurina) possono interferire con il metabolismo della niacina, il che può potenzialmente causare carenza di acido nicotinico (pellagra). Alcuni casi di pellagra sono stati segnalati durante l’utilizzo di analoghi della purina, in particolare in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali. La diagnosi di pellagra deve essere presa in considerazione nei pazienti con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite o deficit neurologici, tra cui un deterioramento cognitivo. Va avviato un trattamento adeguato con preparati a base di niacina/nicotinamide.
Sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene 3,00 mg di aspartame (E 951) per ml di sospensione. Aspartame è una fonte di fenilalanina e può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria. Non sono disponibili studi né non-clinici né clinici sull’uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età.
Questo medicamento contiene sodio metile paraidrossibenzoato (E 219) e sodio etile paraidrossibenzoato (E 215), che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml di sospensione, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Poiché questo medicamento contiene saccarosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento. Un uso prolungato aumenta il rischio di carie dentali, per cui è importante osservare un’adeguata igiene orale.
Questo medicamento contiene una piccola quantità di zolfo diossido (E 220), che raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.
Interazioni
Le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate nelle persone immunodepresse (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
La somministrazione di mercaptopurina con cibo può diminuire lievemente l’esposizione sistemica. La mercaptopurina può essere assunta con un pasto o a digiuno, tuttavia, i pazienti devono standardizzare la modalità di assunzione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la mercaptopurina e può pertanto determinare una riduzione della concentrazione di mercaptopurina nel plasma.
Le vaccinazioni eseguite durante una terapia con mercaptopurina possono non essere efficaci a causa dell’immunosoppressione. L’intervallo che intercorre tra l’interruzione della chemioterapia e il ripristino della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall’intensità e dal tipo dei medicamenti che inducono l'immunosoppressione, dalla patologia sottostante e da altri fattori.
Effetto della mercaptopurina su altri medicamenti
Anticoagulanti
È stata riportata l’inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in concomitanza con la mercaptopurina; pertanto, potrebbero essere necessarie dosi di anticoagulante più elevate. Si raccomanda di eseguire test di coagulazione ad intervalli più ravvicinati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza con la mercaptopurina.
Antiepilettici
Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicamenti antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con mercaptopurina, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari.
Effetto di altri medicamenti sulla mercaptopurina
Infliximab
Sono state osservate interazioni tra azatioprina, un profarmaco della mercaptopurina, e infliximab. I pazienti trattati continuativamente con azatioprina hanno manifestato un incremento transitorio dei livelli di 6‑TGN (6‑tioguanina-nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) e una diminuzione della conta media dei leucociti nelle settimane iniziali a seguito dell’infusione di infliximab. Questi valori sono tornati ai livelli precedenti dopo tre mesi. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici se la mercaptopurina viene somministrata in concomitanza con un trattamento a base di infliximab.
Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi
L'attività della xantina ossidasi è inibita dall’allopurinolo, dall’oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell’acido 6‑tioinosinico biologicamente attivo in acido 6‑tiourico biologicamente inattivo. Quando l’allopurinolo, l’oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in concomitanza con la mercaptopurina, la dose di mercaptopurina deve essere ridotta al 25% della dose abituale (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).
Altri inibitori della xantina ossidasi quali febuxostat possono rallentare il metabolismo della mercaptopurina. La somministrazione concomitante non è raccomandata, in quanto i dati a disposizione sono insufficienti per determinare un’adeguata riduzione della dose.
Aminosalicilati
Vi sono evidenze in vitro e in vivo che i derivati aminosalicilici (ad es. osalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima tiopurina‑metiltransferasi (TPMT). Pertanto, devono essere considerate dosi più basse di mercaptopurina, quando somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Ribavirina
La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando ad una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6‑tioguanina. È stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un profarmaco della mercaptopurina e ribavirina; pertanto, la somministrazione concomitante di ribavirina e mercaptopurina non è consigliata (vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica, Metabolismo»).
Medicamenti mielosoppressivi
Si deve usare cautela quando la mercaptopurina è utilizzata in combinazione con altri medicamenti mielosoppressivi; può essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Metotrexato
Il metotrexato (20 mg/m2 per via orale) ha aumentato l’esposizione alla mercaptopurina (area sotto la curva, AUC) di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m2 per via endovenosa) ha aumentato la AUC della mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Nella somministrazione concomitante con metotrexato a dosi elevate, la dose di mercaptopurina deve essere eventualmente aggiustata.
Con l'assunzione di salicilati, sulfamidici o sedativi (come ad es. benzodiazepine e analoghi della benzodiazepina) è stata osservata una mielosoppressione ritardata.
Gravidanza/Allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile
Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile che ricevono mercaptopurina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili durante il trattamento e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo la fine del trattamento.
Ai pazienti di sesso maschile e femminile che desiderano avere un figlio dopo il trattamento con mercaptopurina, si raccomanda di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma e/o di sottoporsi a consulenza genetica.
Gravidanza
Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato diversi gradi di malformazioni o teratogenicità (vedere la rubrica «Dati preclinici»). È stato osservato un passaggio della mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.
Durante un trattamento con mercaptopurina le donne devono evitare una gravidanza. A seguito di esposizione materna sono stati riferiti aborti spontanei e parti prematuri. Nei bambini le cui madri avevano assunto un trattamento con mercaptopurina in associazione con altri chemioterapici sono state rilevate molteplici anomalie congenite.
La decisione in merito a un'eventuale interruzione della gravidanza o della terapia deve essere presa per ogni singolo caso dopo un'attenta valutazione dei benefici per la madre in trattamento e dei rischi per il nascituro.
Inoltre, anche a seguito di esposizione paterna sono state riferite anomalie congenite e aborti spontanei.
In associazione a una terapia con azatioprina (profarmaco della mercaptopurina) è stata occasionalmente riferita colestasi gravidica. Se viene confermata una colestasi gravidica, va eseguita un’attenta valutazione del beneficio per la madre e degli effetti sul feto.
Allattamento
La mercaptopurina è stata riscontrata nel latte materno di pazienti sottoposte a trattamento immunosoppressore con azatioprina – un profarmaco della mercaptopurina – dopo un trapianto renale. Pertanto non si deve allattare al seno durante la terapia con mercaptopurina.
Fertilità
Non si conosce l'effetto che la terapia a base di mercaptopurina esercita sulla fertilità nell’uomo, ma sono stati riportati casi di successo di paternità/maternità dopo trattamento durante l’infanzia e l’adolescenza. Un’oligospermia transitoria è stata riportata a seguito dell’esposizione alla mercaptopurina
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti della mercaptopurina sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine. È comunque richiesta cautela a causa degli effetti indesiderati, come ad es. nausea e vomito.
Effetti indesiderati
Il principale effetto collaterale del trattamento con mercaptopurina è la mielodepressione, che si manifesta principalmente come leucopenia e trombocitopenia.
Le seguenti manifestazioni sono state identificate come effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono elencati per classi sistemico-organiche e secondo la frequenza usando le seguenti convenzioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Infezioni ed infestazioni
Polmonite, herpes zoster.
Non comune: infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia.
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Raro: neoplasie, fra cui patologie linfoproliferative, tumori della pelle (melanomi e altri), sarcomi (sarcoma di Kaposi e altri) e carcinomi in situ della cervice uterina.
Molto raro: leucemia secondaria e mielodisplasia, linfoma epatosplenico a cellule T di tipo gamma/delta in caso d’uso senza omologazione di mercaptopurina in associazione con medicamenti inibitori del TNF nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: mielosoppressione, leucopenia, granulocitopenia di grado 3, trombopenia, diatesi emorragica.
Comune: anemia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità con artralgia, eruzione cutanea, febbre da medicamenti.
Raro: reazioni di ipersensibilità con edema facciale, sindrome da attivazione macrofagica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia.
Non comune: ipoglicemia (nei bambini e negli adolescenti).
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Pellagra con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite (diarrea) e deficit neurologici ampiamente diffusi, incluso deterioramento cognitivo (demenza).
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, pancreatite (in un’indicazione non omologata).
Non comune: ulcere orali.
Raro: pancreatite (nell’indicazione omologata).
Molto raro: ulcere intestinali.
Non nota: stomatite, cheilite.
Patologie epatobiliari
Comune: colestasi, tossicità epatica.
Non comune: necrosi epatica.
Non nota: ipertensione portale, iperplasia rigenerativa nodulare, sindrome da ostruzione sinusoidale [effetti collaterali osservati in pazienti con malattie infiammatorie intestinali (IBD) (indicazione non omologata)].
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: caduta dei capelli, reazioni di fotosensibilità.
Non nota: eritema nodoso.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro: oligospermia transitoria.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: infiammazione delle mucose.
Esami diagnostici
Non nota: fattori di coagulazione diminuiti
Descrizione di effetti collaterali selezionati:
Patologie epatobiliari
La mercaptopurina è epatotossica (necrosi epatica e colestasi). La frequenza dell’epatotossicità è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose giornaliera raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo o di 75 mg/m2 di superficie corporea. Il monitoraggio tramite test della funzionalità epatica, compresa la gamma‑glutamil‑tansferasi (GGT), può permettere di scoprire precocemente l’insorgenza di epatotossicità, che è generalmente reversibile se la terapia con mercaptopurina viene interrotta con sufficiente tempestività. Si sono tuttavia verificati casi di danni epatici mortali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Sovradosaggio
Il rischio di sovradosaggio è maggiore in caso di assunzione concomitante di allopurinolo (vedere la rubrica «Interazioni»).
Segni e sintomi
Disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea e anoressia, possono essere i primi sintomi di un eventuale sovradosaggio. La mercaptopurina ha effetti tossici soprattutto sul midollo osseo e provoca mielosoppressione, che risulta aggravata in caso di sovradosaggio cronico. Possono insorgere anche disturbi della funzionalità epatica e gastroenteriti.
Trattamento
Poiché non sono noti antidoti, è necessario effettuare monitoraggi frequenti dell'emocromo e, all’occorrenza, avviare le misure di supporto necessarie, che possono includere anche le trasfusioni di sangue.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01BB02
Meccanismo d’azione
La mercaptopurina è un analogo delle basi puriniche adenina e ipoxantina e agisce a livello intracellulare come antimetabolita citotossico.
Farmacodinamica
La mercaptopurina agisce come antagonista della ipoxantina e della guanina sull'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi che catalizza la trasformazione della mercaptopurina in acido tioinosinico (TIMP), il quale a sua volta inibisce la conversione dell'acido inosinico (IMP) in acido xantilico (XMP) e AMP. Dall'acido tioinosinico, per effetto dell'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT), si forma inoltre il metabolita acido metil-tioinosinico (MTIMP). Sia l'acido tioinosinico, sia l'acido metil-tioinosinico inibiscono la sintesi delle purine de novo. L'acido tioinosinico viene convertito anche in nucleotidi della 6-tioguanina, dotati di azione citotossica. L'acido metil-tioinosinico viene trasformato in nucleotidi S-metilati, anch’essi citotossici. L'azione citotossica della mercaptopurina può essere correlata con la concentrazione dei nucleotidi tioguanilinici derivati dalla mercaptopurina negli eritrociti, ma non con la concentrazione plasmatica della mercaptopurina stessa.
Risposta atipica
Esiste un polimorfismo di TPMT (alleli TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C). Un deficit omozigote (0,3% della popolazione caucasica) determina un'attività enzimatica da minima a non rilevabile. Un deficit eterozigote (10% della popolazione caucasica) determina un'attività enzimatica da minima a moderata. Oltre al genotipo di TPMT, è possibile stabilire anche il fenotipo mediante determinazione dei metaboliti nucleotidici o dell'attività di TPMT negli eritrociti.
Efficacia clinica
Nessun dato specifico.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità della mercaptopurina somministrata per via orale presenta una considerevole variabilità interindividuale che deriva probabilmente dal metabolismo di primo passaggio. Somministrata per via orale a 7 pazienti pediatrici nella dose di 75 mg/m2, la biodisponibilità è stata in media del 16% della dose somministrata, con un range dal 5 al 37%.
In uno studio comparativo di biodisponibilità condotto su volontari adulti sani, (n = 60), è stata dimostrata la bioequivalenza tra la sospensione orale da 50 mg di Xaluprine e il medicamento in compresse da 50 mg di riferimento per AUC, ma non per Cmax. La Cmax media (90% CI) ottenuta con la sospensione orale era più alta del 39% (dal 22% al 58%) rispetto alla compressa, nonostante la minore variabilità interindividuale (% CV) con la sospensione orale (46%) che con la compressa (69%).
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di 0,9 l/kg. Il legame con le proteine è debole (19%), ma viene raggiunto soltanto a concentrazioni elevate di mercaptopurina dopo somministrazione e.v.
Metabolismo
L’anabolismo intracellulare della mercaptopurina viene catalizzato da vari enzimi e, dopo la formazione di tioguanina nucleotidi intermedi, porta alla formazione di 6-tioguanina nucleotidi (TGN). La prima fase viene catalizzata dalla ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, che produce la tioinosina monofosfato (TIMP). Anche la mercaptopurina subisce una S-metilazione determinata dall’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), che porta alla formazione della metilmercaptopurina, la quale è inattiva. La TPMT catalizza anche la S-metilazione del principale metabolita nucleotidico (TIMP) a formare la metil-tioinosina monofosfato (mTIMP). TIMP e mTIMP sono entrambi inibitori della fosforibosilpirofosfato amidotransferasi, un enzima che ha una funzione importante nella sintesi de novo della purina. La xantina ossidasi è il principale enzima del catabolismo e converte la mercaptopurina nel suo metabolita inattivo, l’acido 6-tiourico, che viene escreto con l’urina. Indicativamente il 7% di una dose orale viene eliminato inalterato entro 12 ore dalla somministrazione come mercaptopurina.
Eliminazione
L’eliminazione della mercaptopurina avviene principalmente per metabolismo. L'emivita di eliminazione della mercaptopurina è di 90 ± 30 minuti. Le emivite dei metaboliti attivi sono superiori (circa 5 ore) rispetto alla sostanza madre. La clearance corporea apparente è di 4832 ± 2562 ml/min/m2.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nell'insufficienza epatica.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nell'insufficienza renale.
Dati preclinici
Mutagenicità
Come altri antimetaboliti, la mercaptopurina è mutagena e causa aberrazioni cromosomiche in vitro e in vivo nel topo e nel ratto.
Cancerogenicità
In considerazione del suo potenziale genotossico, la mercaptopurina è considerata potenzialmente cancerogena.
Tossicità per la riproduzione
Nei topi, ratti, criceti e conigli la mercaptopurina causa embrioletalità ed effetti teratogenici gravi con la somministrazione di dosi non tossiche alla madre. In tutte le specie, il grado di embriotossicità e i tipi di malformazioni dipendono dalla dose e dallo stadio di gestazione al momento della somministrazione.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Dopo l’apertura del flacone, consumare la sospensione entro 56 giorni.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 25 °C.
Tenere ben chiuso il flacone.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Per la manipolazione e lo smaltimento di Xaluprine, attenersi alle linee guida per gli agenti citostatici.
Per la manipolazione di Xaluprine è necessario lavarsi le mani prima e dopo la somministrazione di una dose. Allo scopo di ridurre il rischio di esposizione, i genitori e gli assistenti sanitari devono indossare guanti monouso per manipolare Xaluprine.
Evitare qualsiasi contatto di Xaluprine con la pelle o le mucose. In caso di contatto accidentale di Xaluprine con la pelle o le mucose, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone. Eventuali fuoriuscite devono essere pulite immediatamente.
Le donne in stato di gravidanza, che pianificano una gravidanza o in allattamento non devono manipolare Xaluprine.
Si devono istruire i pazienti e i loro genitori/assistenti sanitari sulla necessità di conservare Xaluprine fuori dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadio chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.
Tenere il flacone ben chiuso per salvaguardare l’integrità del prodotto e ridurre al minimo il rischio di fuoriuscite accidentali.
Agitare vigorosamente il flacone per almeno 30 secondi per garantire la miscelazione omogenea della sospensione orale.
Numero dell’omologazione
65371 (Swissmedic).
Confezioni
Xaluprine sospensione orale da 20 mg/ml, 1x 100 ml (A)
Titolare dell’omologazione
Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim
Stato dell’informazione
Dicembre 2025