Candésartan Amlodipine Sandoz®, capsule rigide
Sandoz Pharmaceuticals AG
Composizione
Principi attivi
Candesartanum cilexetilum, amlodipinum ut amlodipini besilas.
Sostanze ausiliarie
Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/5 mg: Lactosum monohydricum 102 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), ferri oxidum flavum (E172), titanii dioxidum (E171), gelatina.
Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/10 mg: Lactosum monohydricum 212 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), ferri oxidum flavum (E172), titanii dioxidum (E171), gelatina, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.
Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/5 mg: Lactosum monohydricum 204 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), titanii dioxidum (E171), gelatina, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.
Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/10 mg: Lactosum monohydricum 204 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, titanii dioxidum (E171), gelatina.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 capsula rigida da 8 mg/5 mg contiene:
8 mg di candesartancilexetil e 5 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 6.94 mg.
1 capsula rigida da 8 mg/10 mg contiene:
8 mg di candesartancilexetil e 10 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 13.87 mg.
1 capsula rigida da 16 mg/5 mg contiene:
16 mg di candesartancilexetil e 5 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 6.94 mg.
1 capsula rigida da 16 mg/10 mg contiene:
16 mg di candesartancilexetil e 10 mg di amlodipina sotto forma di amlodipina besilato 13.87 mg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Candésartan Amlodipine Sandoz è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale e per il trattamento di pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia e/o come terapia di sostituzione in pazienti la cui pressione arteriosa è già controllata con la combinazione libera di candesartan e amlodipina somministrati in concomitanza agli stessi livelli di dose.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La dose raccomandata di Candésartan Amlodipine Sandoz è di una capsula rigida al giorno.
Nei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia, è possibile passare alla terapia combinata con Candésartan Amlodipine Sandoz.
L'associazione a dose fissa non è adatta all'avvio della terapia.
Se si rende necessaria una modifica della dose, si deve eseguire una titolazione con i singoli componenti.
I pazienti che ricevono candesartan e amlodipina separatamente possono passare alla corrispondente dose di Candésartan Amlodipine Sandoz.
Candésartan Amlodipine Sandoz può essere assunto con o senza cibo, con un po' di liquido.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Candésartan Amlodipine Sandoz deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Candésartan Amlodipine Sandoz è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose. In caso di insufficienza renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e della creatinina. Poiché l'esperienza in pazienti con grave insufficienza renale, insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) o emodialisi è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela.
La combinazione di candesartan con un ACE-inibitore e un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un'attenta valutazione dei possibili benefici e dei possibili rischi.
I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di insufficienza renale, pertanto sono raccomandate le dosi normali. Amlodipina e candesartan non sono dializzabili.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose. Prestare cautela quando si aumenta la dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»). Per i pazienti molto anziani sono disponibili solo poche informazioni.
Bambini e adolescenti
Non vi è esperienza sulla sicurezza e l'efficacia di Candésartan Amlodipine Sandoz nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.
Controindicazioni
·Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati della diidropiridina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
·Gravidanza e allattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).
·Grave insufficienza epatica ed ostruzione delle vie biliari e/o colestasi.
·Angioedema ereditario o edema angioneurotico sviluppatisi nel corso di un precedente trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
·Uso concomitante di Candésartan Amlodipine Sandoz con medicamenti contenenti aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito o da compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (cfr. «Interazioni» e «Farmacodinamica»).
·Stato di shock (incluso shock cardiogeno).
·Grave ipotensione.
·Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).
·Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Avvertenze e misure precauzionali
Candesartan
Ipersensibilità/angioedema
In pazienti trattati con candesartan sono stati osservati casi molto rari di edema angioneurotico di faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. In questi casi, Candésartan Amlodipine Sandoz deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve essere monitorato attentamente fino alla scomparsa del gonfiore. I pazienti con angioedema non correlato alla terapia antipertensiva nell'anamnesi possono essere a più alto rischio di angioedema causato dalla terapia con Candésartan Amlodipine Sandoz (cfr. «Controindicazioni»).
Angioedema intestinale
L'angioedema intestinale è stato riportato in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso candesartan (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti con la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Quando viene diagnosticato l'angioedema intestinale, candesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino a quando i sintomi non siano completamente scomparsi.
Indicazioni generali
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca scompensata o malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale) sono state osservate alterazioni quali ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta in trattamento concomitante con medicamenti che agiscono su questo sistema.
Come con tutti gli agenti antipertensivi, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica può portare a infarto miocardico o ictus.
L'effetto ipotensivo di candesartan può essere aumentato da altri medicamenti con proprietà ipotensive, siano essi prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.
Gravidanza
Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento del trattamento con un antagonista del recettore dell'angiotensina II, le pazienti che intendono iniziare una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza.
Se viene confermata una gravidanza, il trattamento con un antagonista del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).
Terapia concomitante con un ACE-inibitore in caso di insufficienza cardiaca
Quando candesartan è usato in combinazione con un ACE-inibitore può aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa un'insufficienza renale acuta; cfr. «Effetti indesiderati»). Anche la tripla combinazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è raccomandata. L'uso di queste associazioni deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Emodialisi
Durante la dialisi, la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 a seguito della riduzione del volume plasmatico e dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, candesartan deve essere titolato attentamente nei pazienti in dialisi sotto un attento monitoraggio della pressione sanguigna.
Ipotensione
Nei pazienti con deplezione di sodio e/o ipovolemia causata da dosi elevate di diuretici, dieta a basso contenuto di sale, diarrea o vomito si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Pertanto, la deplezione di sodio e/o l'ipovolemia devono essere corrette prima della somministrazione di candesartan.
Durante il trattamento con candesartan può verificarsi ipotensione anche in pazienti con insufficienza cardiaca. Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento e si deve tentare di correggere l'ipovolemia.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa, ad es. di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0.9%). Il trattamento può essere continuato non appena la pressione sanguigna si è stabilizzata
Aldosteronismo primario
In generale, i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono a medicamenti antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'utilizzo di candesartan non è raccomandato in questi pazienti.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)
È stato dimostrato che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del SRAA attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (cfr. «Interazioni» e «Farmacodinamica»).
Se la terapia del duplice blocco è ritenuta assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Anche la tripla combinazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è raccomandata. L'uso di queste combinazioni deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna (cfr. «Interazioni»).
L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi candesartan o ACE-inibitori con aliskiren, deve essere evitato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min; cfr. «Interazioni»).
Si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso candesartan, con altri principi attivi che bloccano il SRAA, come ad es. gli ACE-inibitori o aliskiren (cfr. «Interazioni»).
Pazienti con stenosi dell'arteria renale
Altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come gli ACE-inibitori, possono aumentare i valori dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene. Questo può verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
Insufficienza renale
Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in pazienti suscettibili trattati con candesartan.
Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina, quando candesartan è usato in pazienti ipertesi con grave insufficienza renale. L'esperienza è limitata nei pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale (clearance della creatina < 15 ml/1.73 m2 BSA). In questi pazienti, candesartan deve essere titolato con cautela e sotto un attento monitoraggio della pressione sanguigna.
La funzione renale deve essere riesaminata periodicamente nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni e nei pazienti con insufficienza renale. Durante la titolazione della dose si raccomanda il monitoraggio della creatinina sierica e del potassio. Negli studi clinici sull'insufficienza cardiaca non sono stati inclusi pazienti con creatinina sierica > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).
Trapianto renale
Non sono disponibili esperienze sull'uso di candesartan in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale.
Stenosi della valvola aortica e mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con stenosi emodinamicamente rilevante delle valvole aortiche o mitrali o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperkaliemia
L'uso concomitante di candesartan con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina) può aumentare il potassio sierico in pazienti ipertesi. Se necessario, deve essere effettuato un controllo del potassio.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con candesartan può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico.
La combinazione di candesartan con un ACE-inibitore e un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un'attenta valutazione dei possibili rischi e benefici.
L'assunzione di medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperkaliemia.
Il rischio di sviluppare iperkaliemia, che può essere fatale, è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con ridotta funzionalità renale, nei pazienti diabetici e nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicamenti in grado di aumentare i livelli di potassio e/o nei pazienti con complicazioni aggiuntive.
Prima di prendere in considerazione l'uso concomitante di medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, deve essere effettuata una valutazione del rapporto rischio/beneficio.
I principali fattori di rischio da considerare per l'insorgenza dell'iperkaliemia sono:
·diabete, compromissione renale, età (> 70 anni),
·combinazione con uno o più medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone e/o integratori di potassio,
·sostituti del sale contenenti potassio,
·diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, medicamenti anti-infiammatori non steroidei (FANS, anche inibitori selettivi della COX-2), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim,
·complicazioni intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, malattia renale improvvisa (ad es. a causa di malattie infettive), lisi cellulare (ad es. ischemia acuta agli arti, rabdomiolisi, trauma esteso).
Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli sierici di potassio nei pazienti a rischio.
Anestesia e interventi chirurgici
A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II può verificarsi ipotensione durante anestesia e interventi chirurgici. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare la somministrazione endovenosa di liquidi e/o vasopressori.
Amlodipina
Crisi ipertensiva
La sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina in caso di crisi ipertensiva non sono state stabilite.
Disturbi della funzionalità epatica
In pazienti con insufficienza epatica, l'emivita dell'amlodipina risulta prolungata, come per tutti gli antagonisti del calcio, e i valori dell'AUC sono più alti.
Il trattamento con amlodipina deve quindi essere iniziato al limite inferiore del range posologico e si deve usare cautela nel trattamento iniziale e nell'aumento della dose. Nei pazienti con grave insufficienza epatica possono essere necessari una lenta titolazione della dose e un attento monitoraggio.
In assenza di raccomandazioni posologiche in questi pazienti, l'amlodipina deve essere somministrata con cautela in caso di insufficienza epatica. Candésartan Amlodipine Sandoz è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).
Gli antagonisti del calcio ad azione breve di tipo 1,4-diidropiridinici con rapida insorgenza d'azione sono controindicati in caso di attacco cardiaco acuto a causa dell'aumento della mortalità nei 30 giorni successivi. Sulla base dei dati attualmente disponibili è discutibile se ciò si applichi anche alla terapia con diidropiridine a lunga durata d'azione con insorgenza ritardata dell'effetto. Pertanto, durante questo periodo, il medico deve decidere l'avvio della terapia e monitorare i pazienti con particolare attenzione all'inizio del trattamento.
Impiego nei pazienti con insufficienza cardiaca
Si richiede cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III e IV (senza sintomi clinici o evidenze obiettive indicative di una patologia ischemica di base), l'amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare a dosi stabili di ACE-inibitori, digitale e diuretici. Nella stessa popolazione, l'edema polmonare è stato significativamente più frequente con amlodipina, sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa nell'incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani il dosaggio deve essere aumentato con cautela.
Disturbi della funzionalità renale
In questi pazienti l'amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra il grado di disfunzione renale e le alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L'amlodipina non è dializzabile.
Candésartan Amlodipine Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Negli studi clinici non sono state osservate interazioni tra i due componenti di questa combinazione fissa di principi attivi.
Effetto di altri medicamenti su Candésartan Amlodipine Sandoz
L'effetto antipertensivo di Candésartan Amlodipine Sandoz può essere potenziato dall'uso concomitante di altri medicamenti antipertensivi.
Medicamenti con potenziale antipertensivo
Sulla base delle loro proprietà farmacologiche, si può ipotizzare che i seguenti medicamenti, come ad es. baclofene, amifostina, neurolettici o antidepressivi, possano aumentare l'effetto di abbassamento della pressione sanguigna di tutti i medicamenti antipertensivi, compreso Candésartan Amlodipine Sandoz. L'ipotensione ortostatica può essere esacerbata anche dall'alcool.
Corticosteroidi (uso sistemico)
Riduzione dell'effetto antipertensivo.
Le interazioni identificate per i singoli principi attivi candesartan e amlodipina possono verificarsi anche con la combinazione fissa di principi attivi.
Interazioni in relazione a candesartan
Studi di interazione in vitro indicano che il CYP2C9 e il CYP3A4 non sono inibiti da candesartan.
Sulla base dei dati in vitro, non si prevedono interazioni in vivo con medicamenti il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.
I principi attivi oggetto di studi farmacocinetici in clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. In questi studi non sono state rilevate interazioni di rilevanza clinica.
Poiché gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell'acenocumarolo e del fenprocumone sono in gran parte sconosciuti e l'interazione con il candesartan non è stata studiata, si consiglia cautela nell'assumere candesartan contemporaneamente agli anticoagulanti citati. È essenziale un attento monitoraggio della coagulazione (tempo di protrombina) almeno all'inizio del trattamento, quando si interrompe la terapia e quando si modifica la dose.
Effetto di Candesartan su altri medicamenti
Litio
In caso di uso concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso candesartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità indotta dal litio. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del litio durante l'uso concomitante. L'uso concomitante di diuretici e candesartan può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità indotta dal litio.
FANS
La somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso candesartan, insieme a medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, l'acido acetilsalicilico [> 3 g/die] o altri FANS non selettivi, può determinare una riduzione dell'effetto ipotensivo.
La combinazione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con i FANS può portare a un aumento del rischio di deterioramento della funzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta. Può verificarsi anche un aumento dei livelli sierici di potassio, in particolare nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Questa combinazione di medicamenti deve essere usata con cautela, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata periodicamente all'inizio e durante il trattamento.
Effetto di altri medicamenti su candesartan
L'effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri antipertensivi somministrati contemporaneamente.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ACE-inibitori o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un tasso più elevato di eventi indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di una singola sostanza che agisce sul SRAA.
Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa, la funzionalità renale e gli elettroliti nei pazienti che assumono candesartan e altri agenti che agiscono sul SRAA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso candesartan, o ACE-inibitori con aliskiren deve essere evitato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, incluso candesartan, o di ACE-inibitori con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete di tipo 2 (cfr. «Controindicazioni»).
Diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina)
L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicamenti (ad es. eparina) può aumentare i livelli di potassio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se necessario effettuare un monitoraggio del potassio.
Interazioni con amlodipina
Altri antipertensivi: l'amlodipina può essere co-somministrata con diuretici tiazidici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE-inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, medicamenti antinfiammatori non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.
A causa dell'effetto sinergico dell'amlodipina e di altri antipertensivi, la terapia combinata può determinare una maggiore riduzione della pressione sanguigna.
Teofillina, ergotamina: i calcio-antagonisti possono interferire con il metabolismo dipendente dal citocromo P450 della teofillina e dell'ergotamina. Poiché ad oggi non sono disponibili studi di interazione in vitro o in vivo con teofillina o ergotamina e amlodipina, si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.
Pompelmo (frutto e succo): l'uso di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo è generalmente sconsigliato, in quanto potrebbe aumentare la biodisponibilità dell'amlodipina in alcuni pazienti e quindi aumentare l'effetto antipertensivo. La causa potrebbe essere un polimorfismo genetico del CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dell'amlodipina. In uno studio condotto su 20 volontari sani non è stato riscontrato alcun effetto significativo del succo di pompelmo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.
Dantrolene (infusione): in modelli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso circolatorio associati a iperkaliemia in seguito alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti, come amlodipina, in pazienti con aumentato rischio di ipertermia maligna o che sono in trattamento per ipertermia maligna.
Effetto di amlodipina su altri medicamenti
L'effetto antipertensivo dell'amlodipina aumenta l'effetto antipertensivo di altri medicamenti antipertensivi.
Simvastatina: l'uso ripetuto di 10 mg di amlodipina in combinazione con 80 mg di simvastatina ha portato a un aumento del 77% dei livelli plasmatici di simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Il dosaggio della simvastatina deve essere limitato a 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono amlodipina.
Atorvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) con atorvastatina (80 mg) non ha determinato cambiamenti significativi nei parametri farmacocinetici allo stato di equilibrio dinamico dell'atorvastatina.
Digossina: studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non comporta variazioni dei livelli plasmatici di digossina o della clearance renale della digossina.
Etanolo (alcool): dosi singole e multiple di amlodipina (10 mg) non hanno avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell'etanolo.
Warfarin: l'effetto del warfarin sul tempo di protrombina non è stato significativamente alterato dalla somministrazione concomitante di amlodipina in volontari sani di sesso maschile.
Ciclosporina: non sono stati condotti studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Fanno eccezione i pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali sono stati osservati aumenti variabili delle concentrazioni di valle (dallo 0% al 40% in media) della ciclosporina. Nei pazienti con trapianto di rene, il monitoraggio dei livelli di ciclosporina deve essere preso in considerazione quando si usa amlodipina e, se necessario, la dose di ciclosporina deve essere ridotta.
Tacrolimus: esiste un rischio maggiore di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, se necessario, quando l'amlodipina viene somministrata a pazienti in trattamento con tacrolimus.
Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR): gli inibitori dell'mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CPY3A4. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A4. Quando viene somministrata in concomitanza con gli inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione degli inibitori dell'mTOR.
Altro: studi in vitro condotti su plasma umano dimostrano che l'amlodipina non ha alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, cumarina, warfarin o indometacina.
Effetto di altri medicamenti su amlodipina
Cimetidina: la somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina non altera la farmacocinetica dell'amlodipina.
Alluminio/magnesio (antiacidi): la somministrazione concomitante di antiacidi a base di alluminio/magnesio e una singola dose di amlodipina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell'amlodipina.
Sildenafil: una singola dose di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil sono stati somministrati in combinazione, ciascun mediacamento ha esercitato il suo effetto antipertensivo in modo indipendente.
Inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Può quindi essere necessario un monitoraggio clinico e un adeguamento della dose. L'uso concomitante di 180 mg di diltiazem al giorno e di 5 mg di amlodipina ha portato a un aumento del 57% della disponibilità sistemica di amlodipina in pazienti anziani ipertesi (da 69 a 87 anni). L'uso contemporaneo di eritromicina in volontari sani (da 18 a 43 anni) non ha modificato significativamente la disponibilità sistemica di amlodipina (aumento dell'AUC del 22%). I forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono aumentare i livelli plasmatici di amlodipina in misura maggiore rispetto al diltiazem. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è chiara. Tuttavia, l'amlodipina deve essere usata con particolare cautela in combinazione con gli inibitori del CYP3A4, soprattutto nei pazienti anziani.
La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Sussiste un rischio maggiore di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina insieme ad amlodipina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti quando claritromicina e amlodipina vengono somministrate in concomitanza.
Induttori del CYP3A4: l'uso concomitante di induttori noti del CYP3A4 può determinare una riduzione dei livelli plasmatici di amlodipina. La pressione arteriosa deve quindi essere monitorata e deve essere presa in considerazione una regolazione della dose, sia durante che dopo la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
In relazione a Candésartan Amlodipine Sandoz:
Candésartan Amlodipine Sandoz è controindicato in gravidanza.
Candesartan
L'uso di candesartan è controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Le pazienti in trattamento con candesartan devono essere informate di ciò prima di pianificare una gravidanza, in modo da poter discutere le opzioni appropriate con il medico curante. In caso di gravidanza, il trattamento con candesartan deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono noti per indurre nell'essere umano effetti tossici nel feto (alterazione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e nel neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).
Amlodipina
Ad oggi non esistono studi sulla sicurezza dell'uso dell'amlodipina in donne in gravidanza e in allattamento.
Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato effetti sul parto e sul travaglio solo nell'intervallo di diverse volte superiore alla dose massima raccomandata per l'essere umano (cfr. «Dati preclinici - Tossicità per la riproduzione»).
L'amlodipina non deve essere usata in gravidanza se non in caso di evidente necessità.
Allattamento
Candésartan Amlodipine Sandoz
Candésartan Amlodipine Sandoz è controindicato durante l'allattamento.
Candesartan
Non è noto se il candesartan sia escreto nel latte materno umano. Tuttavia, candesartan è stato rilevato nel latte dei ratti. Candesartan non deve essere somministrato durante l'allattamento. Al fine di escludere potenziali effetti indesiderati sul lattante, si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno se il trattamento con candesartan è indispensabile (cfr. «Controindicazioni»).
Amlodipina
L'esperienza nell'essere umano dimostra che l'amlodipina passa nel latte materno. In 31 madri che allattavano al seno con ipertensione indotta dalla gravidanza, dopo la somministrazione di amlodipina è stato riscontrato un rapporto mediano di concentrazione di amlodipina di 0.85 (latte/plasma). Il trattamento è stato effettuato con una dose iniziale di 5 mg di amlodipina 1 volta al giorno, che è stata adattata in base alle necessità. La dose media giornaliera, aggiustata in base al peso corporeo, è stata di 6 mg o 98.7 µg/kg. Per il bambino, l'allattamento al seno ha comportato una dose giornaliera stimata di amlodipina di 4.17 µg/kg.
Se l'uso di amlodipina è necessario durante l'allattamento, l'allattamento deve essere interrotto.
Fertilità
Non sono disponibili informazioni sui possibili effetti di Candésartan Amlodipine Sandoz sulla fertilità.
Candesartan
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che candesartan non ha avuto effetti negativi sulla fertilità nei ratti.
Amlodipina
Non sono disponibili dati sull'effetto dell'amlodipina sulla fertilità nell'essere umano. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, occorre tenere presente che durante il trattamento con candesartan possono verificarsi occasionalmente vertigine o stanchezza. L'amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di vertigini, cefalea, affaticamento, disturbi visivi o nausea, ciò può compromettere la loro capacità di reazione. Si consiglia cautela, soprattutto all'inizio del trattamento.
Effetti indesiderati
Candésartan Amlodipine Sandoz
Non sono stati condotti studi clinici con Candésartan Amlodipine Sandoz. Gli effetti collaterali delle singole sostanze sono descritti di seguito.
Gli effetti collaterali già segnalati per una delle due singole sostanze (candesartan o amlodipina) possono essere anche possibili effetti collaterali di Candésartan Amlodipine Sandoz, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o dopo l'immissione in commercio.
Gli eventi indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1000, < 1/100); «raro» (≥1/10'000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10'000).
Candesartan
Trattamento dell'ipertensione
Gli studi clinici controllati hanno dimostrato che candesartan ha un profilo di effetti collaterali paragonabile al placebo. In generale, gli effetti collaterali sono stati lievi e transitori. La comparsa di effetti collaterali non è correlata al dosaggio, all'età o al sesso. L'interruzione del trattamento a causa di effetti avversi è stata quasi la stessa per candesartan (3.1%) e placebo (3.2%).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione respiratoria.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: leucopenia, neutropenia e agranulocitosi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: iperkaliemia*, ipernatremia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: stordimento/vertigine, cefalea.
Molto raro: vertigine.*
Patologie vascolari
Comune (comune solo nei pazienti con insufficienza cardiaca): ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: tosse*.
Patologie gastrointestinali
Molto raro: nausea, diarrea, angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari
Molto raro: aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore dorsale.
Molto raro: artralgia, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Molto raro: insufficienza renale*, inclusa Insufficienza nella funzione renale in pazienti suscettibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Esami diagnostici
Molto raro: aumento dei livelli di creatinina, urea e potassio*.
*Questi effetti indesiderati sono stati osservati con frequenza molto rara nei pazienti ipertesi dopo l'introduzione sul mercato, ma con frequenza comune negli studi clinici su pazienti con insufficienza cardiaca.
Altri effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici sull'ipertensione sono: dolore toracico, albuminuria, piressia, parestesia, tachicardia, palpitazioni, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia, epistassi, ansia, depressione, dispnea, ematuria, angina pectoris, edema e infarto del miocardio.
I legami causali tra questi effetti avversi e il candesartan non sono chiari.
Valori di laboratorio
In generale, candesartan non ha avuto un'influenza clinicamente rilevante sui valori di laboratorio determinati di routine. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stata osservata una lieve diminuzione dell'emoglobina. I pazienti che ricevono candesartan non richiedono di solito un monitoraggio di routine dei valori di laboratorio. Sono stati osservati aumenti di creatinina, urea o potassio e una diminuzione del sodio. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina sierica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Un aumento dell'ALAT (S-GPT) sierica è stato osservato con una frequenza leggermente superiore con candesartan rispetto al placebo (1.3% vs 0.5%). Nei pazienti ipertesi trattati con candesartan non sono necessari esami di laboratorio di routine.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca si raccomanda il monitoraggio periodico della creatinina sierica e del potassio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Amlodipina
Gli effetti collaterali del trattamento più frequentemente riportati sono sonnolenza, vertigini, cefalea, palpitazioni, arrossamento della pelle con sensazione di calore, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e stanchezza.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: leucocitopenia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: iperglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione, insonnia, cambiamenti d'umore (compresa l'ansia).
Raro: confusione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigine, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento), sonnolenza.
Non comune: tremore, disguesia, sincope, ipoestesia, parestesia.
Molto raro: aumento del tono muscolare, neuropatia periferica.
Non nota: disturbo extrapiramidale.
Patologie dell'occhio
Comune: disturbi visivi (inclusa diplopia).
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito.
Patologie cardiache
Comune: palpitazioni.
Non comune: aritmia (comprese bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale).
Molto raro: infarto del miocardio.
Patologie vascolari
Comune: arrossamento del viso.
Non comune: ipotensione.
Molto raro: vasculite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea.
Non comune: tosse, rinite.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazione delle abitudini intestinali (comprese diarrea e stipsi).
Non comune: vomito, bocca secca.
Molto raro: pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale.
Patologie epatobiliari
Molto raro: epatite, ittero, enzimi epatici aumentati (di solito accompagnati da colestasi).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: alopecia, porpora, alterazione del colore della cute, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria.
Molto raro: angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità.
Non nota: necrolisi tossica epidermica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: gonfiore alle caviglie, crampi muscolari.
Non comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disturbi della minzione, nicturia, pollachiuria.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione erettile, ginecomastia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: edema (11.1%).
Comune: stanchezza, astenia.
Non comune: dolori, malessere, dolore toracico.
Esami diagnostici
Non comune: guadagno ponderale, perdita di peso.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Non si dispone di esperienze di posologia eccessiva con la combinazione a dose fissa candesartan/amlodipina nell'essere umano.
I dati disponibili indicano che una posologia eccessiva grave di amlodipina può portare a una marcata vasodilatazione periferica e a una possibile tachicardia riflessa. È stata descritta una marcata e prolungata ipotensione sistemica fino allo shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un ritardo (24−48 ore dopo l'ingestione) e richiedere un supporto ventilatorio. Le misure di rianimazione tempestive (compreso l'eccesso di liquidi) per mantenere il flusso sanguigno e la gittata cardiaca possono essere la causa scatenante.
Sulla base di considerazioni farmacologiche è probabile che una posologia eccessiva di candesartan si manifesti sotto forma di ipotensione e vertigini. In singoli, casi con candesartan in dosi fino a 672 mg, i pazienti si sono ripresi.
Trattamento
In caso di ipotensione è necessario iniziare un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina e le gambe devono essere sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere aumentato con un'infusione, ad esempio di una soluzione salina isotonica. Se tutte le misure non sono sufficienti è possibile somministrare un simpaticomimetico.
Candesartan non può essere escreto con emodialisi.
La somministrazione di carbone attivo a volontari sani direttamente o fino a due ore dopo l'assunzione di 10 mg di amlodipina ha ridotto significativamente l'assorbimento di amlodipina.
La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi ed è raccomandata con le consuete precauzioni di sicurezza.
L'ipotensione clinicamente significativa dovuta a una posologia eccessiva di amlodipina richiede misure immediate per sostenere il sistema cardiovascolare: monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, del volume circolante e dell'escrezione renale nonché sollevamento delle estremità inferiori. La somministrazione di medicamenti vasocostrittori può essere utile per sostenere il tono vascolare e la pressione sanguigna, a condizione che non vi siano controindicazioni ai medicamenti vasocostrittori. Il calcio gluconato somministrato per via endovenosa può essere utile per invertire l'effetto degli antagonisti del calcio.
Poiché amlodipina è altamente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia efficace.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C09DB07
Meccanismo d'azione
Candésartan Amlodipine Sandoz combina due componenti antipertensivi con meccanismi d'azione complementari per controllare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione essenziale: candesartan, un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, e amlodipina, un calcio-antagonista di tipo diidropiridinico.
La combinazione di queste due sostanze ha un effetto antipertensivo additivo e determina una maggiore riduzione della pressione sanguigna rispetto a uno dei due componenti da solo.
Candesartan
Meccanismo d'azione
L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Svolge inoltre un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertrofia e del danno agli organi finali. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'equilibrio idrico e salino e la stimolazione della crescita cellulare, sono attivati dai recettori di tipo 1 (AT1).
Candesartan cilexetil è un profarmaco adatto alla somministrazione orale. Viene rapidamente convertito nel principio attivo candesartan per idrolisi dell'estere durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II, selettivo per i recettori AT1 e privo di attività agonistica. Candesartan presenta un legame stretto con il recettore e una lenta dissociazione da esso.
Candesartan non inibisce l'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non ha effetto sull'ACE e non potenzia la bradichinina o la sostanza P. In studi clinici comparativi controllati con candesartan e ACE-inibitori, l'incidenza della tosse è risultata inferiore nei pazienti che ricevevano candesartan. Candesartan non lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per il controllo cardiovascolare.
L'effetto antagonista del recettore dell'angiotensina II (AT1) determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II. La concentrazione plasmatica di aldosterone si riduce.
Farmacodinamica
Ipertensione
Adulti
Nell'ipertensione, candesartan provoca una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa. L'effetto antipertensivo è dovuto alla riduzione della resistenza periferica totale, mentre la frequenza cardiaca, il volume della portata e la gittata cardiaca non vengono influenzati. Non ci sono prove di ipotensione grave o esagerata alla prima dose o di un effetto rebound dopo l'interruzione del trattamento.
Dopo la somministrazione di una singola dose, l'effetto antipertensivo si manifesta generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuato, la massima riduzione della pressione sanguigna viene raggiunta con ogni dose entro 4 settimane e può essere mantenuta con un trattamento a lungo termine. Candesartan riduce efficacemente la pressione sanguigna per tutto l'intervallo di 24 ore, con un rapporto valle/picco che conferma la somministrazione una volta al giorno. Candesartan può essere assunto come monoterapia o, se la risposta è inadeguata, in combinazione con altri agenti antipertensivi, come i diuretici tiazidici e i calcio-antagonisti diidropiridinici. Candesartan è ugualmente efficace in tutti i pazienti, indipendentemente dall'età e dal sesso.
Candesartan ha effetti emodinamici sul rene. Aumenta il flusso sanguigno renale e mantiene o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare riducendo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione.
Nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo II, un trattamento di 12 settimane con candesartan da 8 mg a 16 mg non ha avuto alcun effetto sulla glicemia o sul profilo lipidico.
Nello studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) sono stati analizzati gli effetti del trattamento antipertensivo con candesartan sulla morbilità e mortalità cardiovascolare, sulla funzionalità cognitiva e sulla qualità della vita in 4937 pazienti anziani (età 70−89 anni) con ipertensione (pressione sanguigna sistolica 160−179 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica 90−99 mmHg).
La tabella mostra i risultati dello studio per l'endpoint primario (eventi cardiovascolari maggiori) e i relativi componenti. Entrambi i regimi di trattamento hanno portato a un'efficace riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica e sono stati generalmente ben tollerati. Entrambi i bracci di studio hanno mostrato un buon mantenimento della funzionalità cognitiva e della qualità di vita.
| Numero di pazienti con un primo evento | |||
| Candesartan* | Gruppo di controllo* | Rischio relativo | Valore di p |
Eventi cardiovascolari gravi | 242 | 268 | 0.89 | 0.19 |
·Mortalità cardiovascolare | 145 | 152 | 0.95 | 0.63 |
·Ictus non fatali | 68 | 93 | 0.72 | 0.04 |
·Infarti miocardici non fatali | 54 | 47 | 1.14 | 0.52 |
*Qualsiasi trattamento antipertensivo precedente è stato standardizzato a idroclorotiazide 12.5 mg una volta al giorno prima della randomizzazione. Se i valori di pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o di pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg persistevano, veniva somministrata una terapia antipertensiva aggiuntiva oltre ai medicamenti dello studio in doppio cieco (candesartan 8−16 mg o placebo una volta al giorno). Questo trattamento aggiuntivo è stato somministrato al 49% dei pazienti del gruppo candesartan e al 66% dei pazienti del gruppo di controllo.
Insufficienza cardiaca
In uno studio emodinamico condotto su 174 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF ≤40%), il candesartan ha ridotto la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare.
L'effetto di candesartan sulla mortalità e sulla morbilità è stato analizzato in due studi multinazionali, controllati con placebo e in doppio cieco, condotti su pazienti affetti da insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV e LVEF ≤40%) trattati con candesartan (n = 2028) o con una combinazione di candesartan e ACE-inibitore (n = 2548). I pazienti in terapia ottimale al basale sono stati randomizzati a placebo o candesartan (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno a 32 mg una volta al giorno o alla dose massima tollerata, in media 23 mg) e sono stati seguiti per una media di 40 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 60% dei pazienti che stavano ancora assumendo candesartan (89%) ha ricevuto la dose target di 32 mg.
L'endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica è stato significativamente ridotto con candesartan (hazard ratio [HR] 0.77; IC 95% 0.67−0.89; p < 0.001) e con candesartan in combinazione con un ACE-inibitore (HR 0.85; IC 95% 0.75−0.96; p = 0.011). Ciò corrispondea una riduzione del rischio relativo del 23% e del 15%, rispettivamente.
Anche l'endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica è stato significativamente ridotto con candesartan (HR 0.80; IC 95% 0.70−0.92; p = 0.001) e candesartan in combinazione con un ACE-inibitore (HR 0.87; IC 95% 0.78−0.98; p = 0.021).
La mortalità per tutte le cause nell'analisi aggregata di entrambi gli studi era pari a HR 0.88; IC 95% 0.79−0.98; p = 0.018.
Il trattamento con candesartan ha portato a un miglioramento della classe funzionale NYHA in entrambi gli studi (rispettivamente p = 0.008 e p = 0.020).
Amlodipina
Meccanismo d'azione
L'amlodipina è un calcio-antagonista di tipo diidropiridinico che inibisce l'afflusso di ioni di calcio nelle cellule muscolari cardiache e nelle cellule muscolari lisce vascolari (blocco dei canali lenti del calcio; bloccante dei canali del calcio).
L'effetto antipertensivo dell'amlodipina si basa sul rilassamento diretto della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina ha un effetto antianginoso non è ancora del tutto chiaro; tuttavia, riduce l'ischemia attraverso i seguenti due effetti:
1. L'amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza periferica totale («afterload») che il cuore affronta. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questo sollievo riduce il consumo energetico e la richiesta di ossigeno da parte del miocardio.
2. Il meccanismo d'azione dell'amlodipina coinvolge probabilmente la dilatazione dei grandi vasi coronarici e delle arteriole coronariche, sia nelle zone sane che in quelle ischemiche. Questa vasodilatazione migliora l'ossigenazione del miocardio nei pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o vasospastica) e riduce la vasocostrizione coronarica indotta dal fumo.
Farmacodinamica
Nei pazienti affetti da ipertensione, la somministrazione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione significativa della pressione arteriosa in posizione supina e in piedi per 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell'azione, non è atteso un calo acuto della pressione sanguigna quando viene somministrata amlodipina.
Impiego nei pazienti con insufficienza cardiaca
Studi emodinamici e studi clinici controllati sull'esercizio fisico in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA da II a IV hanno dimostrato che l'amlodipina non ha portato a un deterioramento clinico per quanto riguarda la tolleranza all'esercizio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra e i sintomi clinici.
Farmacocinetica
Assorbimento
Candesartan
Dopo la somministrazione orale, il candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta media del candesartan dopo la somministrazione orale di una soluzione di candesartan è di circa il 40%. La biodisponibilità relativa della formulazione in capsule rispetto alla soluzione è di circa il 34% con una variabilità molto bassa. La biodisponibilità assoluta stimata della capsula rigida è quindi del 14%.
Il picco medio di concentrazione sierica (Cmax) viene raggiunto da 3 a 4 ore dopo l'ingestione della capsula. La concentrazione sierica di candesartan aumenta linearmente con l'aumentare del dosaggio nell'intervallo di dosaggio terapeutico. Non sono state osservate differenze dipendenti dal sesso nella farmacocinetica del candesartan. L'area sotto la curva della concentrazione sierica rispetto al tempo (AUC) di candesartan non è significativamente influenzata dal cibo.
Amlodipina
Dopo l'assunzione di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita indipendentemente dal cibo e le concentrazioni di picco vengono raggiunte dopo 6−12 ore. La biodisponibilità assoluta nell'essere umano è di circa il 64−80%. La biodisponibilità di amlodipina è indipendente dall'assunzione di cibo.
Le concentrazioni allo stato di equilibrio dinamico vengono raggiunte dopo 7−8 giorni di somministrazione.
Distribuzione
Candesartan
Candesartan si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 99%. Il volume apparente di distribuzione è di 0.1 l/kg.
Amlodipina
Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. In vitro è stato dimostrato che circa il 97.5% dell'amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.
Metabolismo
Candesartan
Candesartan viene escreto principalmente immutato attraverso le urine e la bile e viene eliminato solo in minima parte dalla metabolizzazione epatica (CYP2C9).
Amlodipina
Il metabolismo dell'amlodipina è mediato principalmente dall'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) (via principale). La clearance dell'amlodipina è bassa.
L'amlodipina viene in gran parte metabolizzata in metaboliti inattivi.
Eliminazione
Candesartan
L'emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non si evidenzia accumulo dopo somministrazioni ripetute. La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0.37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0.19 ml/min/kg. L'eliminazione renale avviene sia per filtrazione glomerulare sia per secrezione tubulare attiva.
Dopo la somministrazione orale di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose viene escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo. Circa il 56% della dose somministrata viene ritrovata nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.
Amlodipina
Nelle urine viene escreto il 10% della sostanza immutata e il 60% dei metaboliti. L'emivita plasmatica terminale è di 35−50 ore e consente il dosaggio una volta al giorno.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Candesartan
In due studi condotti su pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lieve a moderata, l'AUC media di candesartan è aumentata di circa il 20% in uno studio e dell'80% nell'altro. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi.
Amlodipina
Sono disponibili dati clinici molto limitati sull'uso dell'amlodipina in pazienti con funzionalità epatica compromessa. I pazienti con funzionalità epatica compromessa mostrano una ridotta clearance di amlodipina, che comporta un'emivita prolungata e un aumento dell'AUC di circa il 40−60%.
Disfunzioni renali
Candesartan
Adulti: nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, nell'ambito della somministrazione ripetuta sono stati osservati un aumento di circa il 50% della Cmax e un aumento di circa il 70% dell'AUC del candesartan rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l'emivita terminale non è aumentata.
Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa sono stati osservati un aumento di circa il 50% della Cmax e un aumento di circa il 110% dell'AUC. L'emivita terminale era praticamente doppia in questi pazienti.
Nei pazienti in emodialisi, la farmacocinetica è paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (cfr. «Posologia/impiego»).
Pazienti anziani
Candesartan
Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la Cmax di candesartan aumenta di circa il 50% e l'AUC di circa l'80% rispetto ai pazienti più giovani. La risposta della pressione sanguigna e la comparsa di effetti indesiderati dopo la somministrazione di candesartan sono paragonabili nei pazienti più giovani e in quelli più anziani.
Amlodipina
Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime è lo stesso nei pazienti anziani e in quelli più giovani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina sembra essere ridotta, con conseguente aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione. L'aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica era in linea con le aspettative per il gruppo di età studiato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Candesartan
Non è stata riscontrata alcuna evidenza di tossicità sistemica o degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. Negli studi preclinici di sicurezza, candesartan ha mostrato effetti sui reni e sulla conta dei globuli rossi a dosi elevate in topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha portato a una diminuzione dei parametri dipendenti dai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Candesartan ha provocato effetti sui reni (ad es. nefrite interstiziale, ingrossamento dei tubuli, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Questo potrebbe essere un effetto secondario dell'effetto antipertensivo, che porta a cambiamenti nel flusso sanguigno renale. Inoltre, candesartan ha provocato un'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Si ritiene che questi cambiamenti siano dovuti all'effetto farmacologico di candesartan. Per le dosi terapeutiche di candesartan nell'essere umano, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra essere significativa.
Genotossicità
Candesartan
I dati dei test di mutagenicità in vitro e in vivo dimostrano che candesartan non ha effetti mutageni né clastogenici in condizioni cliniche.
Amlodipina
Gli studi di mutagenicità non hanno evidenziato effetti correlati al medicamento né a livello genico né a livello cromosomico.
Cancerogenicità
Candesartan
Non è stata riscontrata alcuna evidenza di cancerogenicità.
Amlodipina
Non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità nei ratti e nei topi dopo due anni di trattamento con amlodipina nella dieta a concentrazioni che prevedevano una dose giornaliera di 0.5, 1.25 e 2.5 mg/kg/die. La dose più alta (per i topi e per i ratti il doppio* della dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.
Tossicità per la riproduzione
Candesartan
La fetotossicità è stata osservata in gravidanza avanzata. Negli studi preclinici condotti su ratti neonati e giovani normotesi candesartan ha causato una diminuzione del peso corporeo e del peso cardiaco. Come negli animali adulti, si può ipotizzare che questi effetti siano causati dall'azione farmacologica di candesartan. Alla dose più bassa di 10 mg/kg, l'esposizione a candesartan era compresa tra 12 e 78 volte quella dei bambini di età compresa tra 1 e < 6 anni che ricevevano candesartan alla dose di 0.2 mg/kg e tra 7 e 54 volte quella dei bambini di età compresa tra 6 e < 17 anni che ricevevano candesartan alla dose di 16 mg. Poiché in questi studi non è stato identificato alcun NOEL, il margine di sicurezza per gli effetti sul peso cardiaco e la rilevanza clinica dei risultati non sono noti.
Amlodipina
Tossicità per la riproduzione
Negli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti e topi a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'essere umano in base ai mg/kg, sono stati osservati un ritardo nella data del parto, un prolungamento del processo di travaglio e un aumento della mortalità perinatale della prole.
Fertilità
La fertilità nei ratti non è stata influenzata dal trattamento con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte* la dose massima raccomandata per l'essere umano di 10 mg su base mg/m2).
In un altro studio sui ratti, in cui i ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle umane su base mg/kg, è stata riscontrata una diminuzione dell'ormone follicolo-stimolante e del testosterone nel plasma nonché una diminuzione della densità degli spermatozoi e una diminuzione degli spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli. Negli studi sulla riproduzione, i ratti trattati con amlodipina (a una dose 50 volte superiore a quella massima raccomandata nell'essere umano) hanno mostrato un ritardo nell'inizio del travaglio e un travaglio prolungato.
* Basato su un peso del paziente di 50 kg.
Altri dati
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo in utero dei reni. Nei topi giovani, è stato dimostrato che i blocchi del SRAA portano a uno sviluppo anomalo dei reni. La somministrazione di medicamenti che hanno un effetto diretto sul SRAA può avere un impatto sul normale sviluppo dei reni. Pertanto, amlodipina/candesartan non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 1 anno.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
68860 (Swissmedic)
Confezioni
Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/5 mg: confezioni da 28 e 98 capsule rigide. [B]
Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/10 mg: confezioni da 28 e 98 capsule rigide. [B]
Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/5 mg: confezioni da 28 e 98 capsule rigide. [B]
Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/10 mg: confezioni da 28 e 98 capsule rigide. [B]
Titolare dell’omologazione
Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz
Stato dell'informazione
Aprile 2025