Neupro^®

UCB-Pharma SA

Composizione

Principi attivi

Rotigotina.

Sostanze ausiliarie

·Strato di supporto: pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio, colorata con uno strato di pigmento.

·Strato a matrice autoadesivo: adesivo siliconico, povidone K 90, sodio metabisolfito (E223), ascorbile palmitato (E304) e alfa-tocoferolo (E307).

·Film protettivo: film di poliestere trasparente rivestito con fluoropolimero.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Neupro è un cerotto transdermico sottile, a matrice, beige, di forma quadrata, con angoli arrotondati, composto da tre strati.

Neupro 1 mg/24 h contiene 2,25 mg di rotigotina su un cerotto di 5 cm² per un rilascio nominale di 1 mg di rotigotina nell'arco di 24 ore.

Neupro 2 mg/24 h contiene 4,5 mg di rotigotina su un cerotto di 10 cm² per un rilascio nominale di 2 mg di rotigotina nell'arco di 24 ore.

Neupro 3 mg/24 h contiene 6,75 mg di rotigotina su un cerotto di 15 cm² per un rilascio nominale di 3 mg di rotigotina nell'arco di 24 ore.

Neupro 4 mg/24 h contiene 9,0 mg di rotigotina su un cerotto di 20 cm² per un rilascio nominale di 4 mg di rotigotina nell'arco di 24 ore.

Neupro 6 mg/24 h contiene 13,5 mg di rotigotina su un cerotto di 30 cm² per un rilascio nominale di 6 mg di rotigotina nell'arco di 24 ore.

Neupro 8 mg/24 h contiene 18,0 mg di rotigotina su un cerotto di 40 cm² per un rilascio nominale di 8 mg di rotigotina nell'arco di 24 ore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sindrome delle gambe senza riposo

Neupro è indicato, negli adulti, per il trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) idiopatica, da moderata a grave.

Morbo di Parkinson

Neupro viene utilizzato in monoterapia (ovvero senza levodopa) per il trattamento sintomatico del morbo di Parkinson idiopatico in stadio iniziale o in combinazione con levodopa ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l'efficacia di levodopa si riduce o diventa discontinua e compaiono fluttuazioni dell'effetto terapeutico (alla fine di un intervallo di dosaggio o durante fluttuazioni «on/off»).

La terapia deve essere iniziata e monitorata, soprattutto nello stadio avanzato, da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del morbo di Parkinson idiopatico, conformemente alle direttive correnti.

Posologia/Impiego

Posologia

Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.

Sindrome delle gambe senza riposo

Si deve iniziare con una dose singola giornaliera di 1 mg/24 h. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata con cadenza settimanale, con incrementi di 1 mg/24 h fino a un massimo di 3 mg/24 h. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni 6 mesi.

Morbo di Parkinson

Posologia nello stadio iniziale della malattia idiopatica

Il trattamento deve iniziare con una dose singola giornaliera di 2 mg/24 h che viene incrementata di 2 mg/24 h ogni settimana fino a una dose efficace massima di 8 mg/24 h.

Per alcuni pazienti può essere sufficiente una dose di 4 mg/24 h. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane, con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente.

La dose massima è di 8 mg/24 h.

Posologia in pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato con fluttuazioni

Il trattamento deve iniziare con una dose singola giornaliera di 4 mg/24 h che viene incrementata di 2 mg/24 h ogni settimana fino a raggiungere una dose clinicamente efficace e tollerata. La dose massima è di 16 mg/24 h.

Per alcuni pazienti può essere sufficiente una dose di 4 mg/24 h o di 6 mg/24 h.

Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta con una somministrazione di 8 mg/24 h.

Per dosi superiori a 8 mg/24 h è possibile utilizzare più cerotti contemporaneamente. Ad esempio, per una dose da 10 mg/24 h è possibile combinare un cerotto da 6 mg/24 h con uno da 4 mg/24 h.

Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato su una diversa area della cute.

Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all'ora abituale o se il cerotto si stacca, si dovrà applicare un altro cerotto per il resto della giornata.

Poiché il cerotto agisce per via transdermica, non sono attese alterazioni dovute all'assunzione di cibi o a malattie gastrointestinali, di conseguenza il cerotto può essere applicato indipendentemente dal momento di assunzione dei pasti.

Passaggio da altri agonisti della dopamina a Neupro

I pazienti possono passare da un giorno all'altro a Neupro da pramipexolo o ropinirolo dopo 12 ore o da cabergolina dopo 24 ore.

Interruzione del trattamento

Sindrome delle gambe senza riposo

Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 1 mg/24 h, preferibilmente a giorni alterni, fino alla completa sospensione di Neupro (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali, sindrome maligna da neurolettici e sindrome da astinenza di agonisti della dopamina »). Seguendo questa procedura, non sono stati osservati fenomeni di rebound (peggioramento dei sintomi con intensità superiore a quella iniziale dovuto all'interruzione del trattamento).

Morbo di Parkinson

Qualora sia necessario interrompere l'utilizzo di Neupro, il trattamento deve essere sospeso gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 2 mg/24 h fino completa interruzione di Neupro, preferibilmente effettuando una riduzione della dose a giorni alterni (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali, sindrome maligna da neurolettici e sindrome da astinenza di agonisti della dopamina »).

Istruzioni posologiche speciali

Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradualmente titolata, in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all'età. (vedere «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Neupro non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica ed è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere «Controindicazioni»).

In caso di peggioramento del disturbo della funzionalità epatica può essere necessario ridurre la dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave, inclusi i pazienti dializzati, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Inoltre, in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza del medicamento in bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

Neupro è per uso transdermico.

Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle e/o braccia. Per evitare il più possibile un'eventuale irritazione, ogni cerotto successivo deve essere applicato in un'altra area della cute (ad es. prima sul lato destro e poi sul lato sinistro o prima sulla parte superiore del corpo e poi sulla parte inferiore). La riapplicazione sulla stessa area della cute deve essere evitata per 14 giorni. La rotazione dell'area di applicazione del cerotto può comportare variazioni dei livelli plasmatici. Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante sull'esito clinico (vedere «Farmacocinetica»). Il cerotto deve essere applicato in un punto in cui non possa staccarsi a causa dell'attrito con un capo di abbigliamento troppo aderente. Se il cerotto deve essere applicato su un'area coperta da peli, essa dovrà essere rasata almeno 3 giorni prima di applicare il cerotto.

Neupro non deve essere applicato su pelle arrossata, irritata o ferita.

Non utilizzare creme, lozioni, talco o altri prodotti per uso topico sull'area della pelle su cui dovrà essere applicato Neupro in quanto potrebbe altrimenti non aderire correttamente.

Ciascun cerotto è confezionato in una bustina separata e deve essere applicato immediatamente dopo aver aperto la bustina. A questo scopo, rimuovere una metà del rivestimento protettivo, applicare la parte adesiva e premerla con decisione sulla pelle. Quindi, piegare all'indietro il cerotto e rimuovere l'altra metà del rivestimento protettivo. Durante questa operazione evitare di toccare con le mani la superficie adesiva del cerotto. Tenere premuto con decisione il cerotto sulla pelle con il palmo della mano per circa 30 secondi in modo che aderisca correttamente.

Per rimuovere il cerotto, staccarlo lentamente e con delicatezza, per evitare inutili irritazioni della pelle.

Non esporre il cerotto alla luce diretta del sole.

Il foglietto illustrativo contiene dettagliate istruzioni per l'uso destinate al paziente.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Esami di risonanza magnetica per immagini (RMI) o cardioversione. Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.

Insufficienza epatica grave.

Avvertenze e misure precauzionali

Se un paziente affetto da morbo di Parkinson non rispondesse adeguatamente al trattamento con rotigotina, il passaggio a un altro agonista della dopamina potrebbe fornire benefici aggiuntivi (vedere «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione e Farmacodinamica»).

Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza

Analogamente ad altri agonisti della dopamina, anche Neupro è stato associato a sonnolenza e a episodi di insorgenza improvvisa di sonno (attacchi di sonno), in particolare in pazienti con morbo di Parkinson. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, talvolta senza alcun segno premonitore. Il medico che prescrive il medicamento deve valutare regolarmente i pazienti per quanto riguarda intontimento o sonnolenza in quanto essi a volte diventano consapevoli di questi sintomi soltanto quando viene loro posta una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa in attenta considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o l'interruzione della terapia.

I pazienti devono essere invitati a fare attenzione quando guidano o usano macchinari durante il trattamento con Neupro. I pazienti che hanno già sperimentato sonnolenza e/o hanno avuto un attacco improvviso di sonno non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari (vedere anche «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Ipotensione ortostatica

È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con Neupro, tuttavia con un'incidenza simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo.

Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all'inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.

Sincope

Negli studi clinici condotti con rotigotina è stata osservata sincope con una frequenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Poiché i pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente rilevanti sono stati esclusi da questi studi, ai pazienti con patologie cardiovascolari gravi è necessario porre domande circa i sintomi di sincope e presincope.

Sindrome maligna da neurolettici

Sintomi riconducibili a una sindrome maligna da neurolettici sono stati osservati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di ridurre gradualmente il trattamento (vedere «Posologia/impiego, Interruzione del trattamento»).

Sindrome da astinenza di agonisti della dopamina

Sintomi riconducibili a una sindrome da astinenza di agonisti della dopamina (per esempio, dolore, affaticamento, depressione, sudorazione e ansia) sono stati osservati nei casi di l'interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente il trattamento e di evitare una brusca interruzione (vedere «Posologia/impiego, Interruzione del trattamento»).

Pensiero e comportamento anormali

Sono stati osservati pensiero e comportamento anormali che possono consistere in una varietà di manifestazioni che includono ideazione paranoide, delirio, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e vaneggiamento.

Disturbi del controllo degli impulsi e altri disturbi correlati

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi e disturbi correlati, compresa la sindrome da disregolazione dopaminergica. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che, in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina, possono verificarsi sintomi comportamentali correlati al disturbo del controllo degli impulsi che comprendono gioco d'azzardo patologico, shopping compulsivo, tendenza compulsiva a spendere denaro, alimentazione incontrollata e compulsiva, aumento della libido, ipersessualità, ripetizione di azioni improduttive (punding). In alcuni pazienti è stata osservata la sindrome da disregolazione dopaminergica durante il trattamento con rotigotina. Se si sviluppano tali sintomi, è necessario ridurre la dose/ sospendere gradualmente il trattamento.

Complicazioni fibrotiche

In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dell'ergot, sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all'interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.

Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell'ergot, possano indurne la comparsa.

Neurolettici

Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere «Interazioni»).

Monitoraggio oftalmologico

Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.

Peggioramento

In pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo si può verificare un fenomeno di peggioramento. Il peggioramento comporta una insorgenza anticipata dei sintomi alla sera (o anche nel pomeriggio), aumento della gravità e diffusione dei sintomi anche ad altre parti del corpo.

In studi a lungo termine condotti su rotigotina, la maggior parte degli episodi di peggioramento si sono verificati durante il primo e il secondo anno di trattamento. Dosi più elevate dell'intervallo di dosaggio approvato per la RLS devono essere evitate perché possono portare a tassi di peggioramento più elevati.

In base a due studi di follow-up in aperto della durata di un anno, sono stati osservati sintomi indicativi di un peggioramento rilevante e non rilevante da un punto di vista clinico con una frequenza pari al 9,4%. Per contro, in base a due studi in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 6 mesi, è stato osservato un peggioramento clinicamente rilevante nell'1,5% dei pazienti trattati con rotigotina rispetto allo 0,5% nei pazienti trattati con placebo. In due studi di follow-up in aperto, condotti per un periodo di un anno, la percentuale di peggioramento clinicamente rilevante è stata del 2,9%. Nessuno di questi pazienti ha interrotto la terapia a causa del peggioramento. I dati di uno studio di trattamento in aperto della durata di 5 anni mostrano un peggioramento nell'11,9% dei pazienti trattati con il dosaggio approvato per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (1–3 mg/24 h) e nel 5,1% dei casi il peggioramento è stato considerato clinicamente significativo. La maggior parte degli episodi di peggioramento si è verificata durante il primo e il secondo anno di trattamento. Il dosaggio di 4 mg/24 h anch'esso approvato per questo studio è stato messo in correlazione con un tasso più elevato di peggioramento. Il dosaggio di 4 mg/24 h non è approvato per il trattamento della RLS (vedere «Posologia/impiego»).

Applicazione di calore

L'area del cerotto non deve essere esposta ad alcuna fonte di calore esterna (cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o bagni molto caldi) per evitare che venga assorbita una quantità maggiore di principio attivo. Non esporre il cerotto alla luce diretta del sole.

Reazioni in sede di applicazione

Nella sede di applicazione possono verificarsi reazioni cutanee solitamente di entità da lieve a moderata. Si raccomanda pertanto di variare giornalmente la sede di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo a quella inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nella stessa sede per 14 giorni. Se in corrispondenza della sede di applicazione si verificano reazioni che permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre la sede di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.

In caso di esantema della cute o di irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l'esposizione alla luce solare diretta dell'area interessata fino alla guarigione della lesione cutanea poiché l'esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.

Il trattamento con Neupro deve essere interrotto in caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. esantema allergico, compresi esantema eritematoso, maculare, papulare o prurito) associata all'uso del medicamento.

Effetti indesiderati di tipo dopaminergico

Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson l'incidenza di alcuni effetti indesiderati di tipo dopaminergico (ad es. allucinazioni, discinesia ed edema periferico) è generalmente più elevata quando rotigotina è somministrata in combinazione con levodopa. Al momento della prescrizione di rotigotina, si dovrà tenere conto di questi aspetti (vedere «Interazioni»).

Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)

In alcuni pazienti in trattamento con Neupro è stata osservata una sindrome da disregolazione della dopamina (dopamine dysregulation syndrome, DDS), un disturbo di dipendenza che porta all'uso eccessivo in dosi crescenti di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima dell'inizio del trattamento i pazienti e chi si prende cura di loro devono essere avvisati del possibile rischio di sviluppare una DDS (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Edema periferico

In studi clinici su pazienti affetti da malattia di Parkinson, dopo 6 mesi la frequenza specifica di edema periferico è risultata circa del 4% ed è rimasta tale durante l'intero periodo di osservazione di 36 mesi. In studi clinici condotti su pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo sono stati osservati edemi periferici.

Sensibilità ai solfiti

Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti particolarmente sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.

Qualora si decida di cambiare la forma farmaceutica di somministrazione della terapia e/o di passare a un altro medicamento con il medesimo principio attivo è richiesta prudenza. Il paziente deve essere monitorato adeguatamente.

Interazioni

Dal momento che rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o metoclopramide possano ridurre l'efficacia di Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Analogamente ad altri agonisti della dopamina, Neupro può intensificare gli effetti indesiderati dopaminergici di levodopa e causare la comparsa di discinesie o un peggioramento di discinesie preesistenti.

L'utilizzo contemporaneo di levodopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina, e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa.

A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono rigotina in combinazione con sedativi o altri deprimenti del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es., benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcol.

In volontari sani, la somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYP2C19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e sul metabolismo di rotigotina.

La somministrazione contemporanea di domperidone e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina.

Studi in vitro dimostrano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare il metabolismo di rotigotina. Sulla base di questi esperimenti è possibile ipotizzare che a dosi terapeutiche di rotigotina non sussista il rischio di inibizione di CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 e vi sia un rischio minimo di inibizione di CYP2C19 e CYP2D6.

In epatociti umani non sono stati rilevati in vitro segni di induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

La somministrazione contemporanea di rotigotina (fino a 4 mg/24 h) e cimetidina (400 mg 2 volte al giorno), un inibitore di CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, non ha modificato la farmacocinetica steady-state di rotigotina in volontari sani.

L'uso contemporaneo di induttori enzimatici (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni/Hypericum perforatum) non è stato studiato.

La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel).

Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici in merito all'esposizione di donne in gravidanza a Neupro. Gli studi condotti sugli animali non inducono a ipotizzare effetti teratogeni (vedere anche «Dati preclinici»).

Neupro non deve essere utilizzato in gravidanza, se non in caso di inequivocabile necessità.

Allattamento

Dal momento che rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell'uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione.

Gli studi condotti nel ratto hanno evidenziato che rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. Poiché non sono disponibili dati corrispondenti per l'uomo, durante l'allattamento al seno Neupro non deve essere utilizzato. Se tuttavia il suo utilizzo non può essere evitato, sarà necessario interrompere l'allattamento al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rotigotina può influenzare in modo significativo la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvvisi, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l'alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti devono essere informati di questa problematica e devono astenersi dallo svolgere tali attività finché non saranno disponibili dati empirici sufficienti sul grado di compromissione della capacità di compiere l'attività.

Effetti indesiderati

Considerazioni generali

All'inizio della terapia possono verificarsi effetti indesiderati di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito, generalmente di intensità lieve o moderata e transitori, anche se il trattamento non viene interrotto.

Sindrome delle gambe senza riposo

Sulla base dell'analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo cui hanno partecipato un totale di 748 pazienti trattati con Neupro e 214 pazienti trattati con placebo, 65,5% dei pazienti trattati con Neupro e 33,2% dei pazienti trattati con placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Gli effetti indesiderati segnalati da più del 10% dei pazienti trattati con Neupro sono nausea (19,3%), reazioni nella sede di applicazione (34,2%), condizioni asteniche (11,2%) e cefalea (16,7%).

Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata come descritto nell'Informazione professionale e nell'Informazione destinata ai pazienti, il 34,2% dei 748 pazienti trattati con Neupro ha mostrato reazioni nella sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione e, nel 7,2% dei pazienti, ha portato all'interruzione del trattamento con Neupro.

Tasso di interruzione

Il tasso d'interruzione è stato studiato in 3 studi clinici di durata fino a 3 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stata del 25-38% durante il primo anno, del 10% nel secondo anno e dell'11% nel terzo anno. Deve essere effettuata una valutazione periodica dell'efficacia, insieme alla valutazione della sicurezza che comprenda il fenomeno del peggioramento (augmentation).

Morbo di Parkinson

Sulla base dell'analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo cui hanno partecipato un totale di 1307 pazienti trattati con Neupro e 607 pazienti trattati con placebo, 72,5% dei pazienti trattati con Neupro e 57,8% dei pazienti trattati con placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Gli effetti indesiderati segnalati da più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro sono nausea (29,7%), vomito (10,6%), reazioni nella sede di applicazione (31,0%), sonnolenza (19,4%), capogiri (14,5%) e cefalea (10,4%).

Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata come descritto nell'Informazione professionale e nell'Informazione destinata ai pazienti, il 35,7% degli 830 pazienti che hanno utilizzato il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni nella sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni nella sede di applicazione era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione e, nel 4,3% di tutti i pazienti in trattamento con Neupro ha portato all'interruzione del trattamento.

Elenco degli effetti indesiderati

Sindrome delle gambe senza riposo

L'elenco seguente riassume gli effetti indesiderati osservati negli studi aggregati controllati con placebo sopra menzionati condotti in pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Numero di pazienti che potrebbero manifestare effetti indesiderati: numero dei pazienti in cui potrebbe verificarsi questa reazione raggruppati nelle seguenti categorie: molto comune: ≥1/10; comune: <1/10, ≥1/100; non comune: <1/100, ≥1/1000; raro: <1/1000, ≥1/10000; molto raro: <1/10000, non nota (frequenza non valutabile sulla base dei dati disponibili).

In pazienti affetti da morbo di Parkinson sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati. Vedere al proposito l'elenco degli effetti indesiderati relativo al morbo di Parkinson.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Ipersensibilità che può includere angioedema, edema della lingua ed edema delle labbra.

Disturbi psichiatrici

Comune: Attacchi di sonno/insorgenza improvvisa di sonno, disturbi del desiderio sessuale (compresi ipersessualità, aumento della libido), insonnia, disturbo del sonno, sogni inusuali, disturbo del controllo degli impulsi^a,b (compresi gioco d'azzardo patologico, stereotipia/punding, alimentazione incontrollata/disturbi dell'alimentazione).

Non comune: Disturbo ossessivo compulsivo.

Raro: Comportamento aggressivo/aggressività, disorientamento^b

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea.

Comune: Sonnolenza.

Patologie vascolari

Comune: Ipertensione.

Non comune: Ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea.

Comune: Vomito, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: Aumento dei livelli di creatin(fosfo)chinasi (valori CPK)^b

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Reazioni in sede di applicazione e instillazione^a (compresi eritema, prurito, irritazione, eruzione cutanea, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, gonfiore, alterazione del colore, papule, esfoliazione, orticaria, ipersensibilità), condizioni asteniche^a (compresi affaticamento, astenia, malessere).

Comune: Irritabilità, edema periferico.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Shopping compulsivo, sindrome da disregolazione dopaminergica, rabdomiolisi

^a Termine di alto livello.

^b Dati provenienti da studi aggregati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Morbo di Parkinson

L'elenco seguente riassume gli effetti indesiderati osservati negli studi aggregati sopra menzionati condotti in pazienti affetti da morbo di Parkinson. All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità che può includere angioedema, edema della lingua ed edema delle labbra.

Disturbi psichiatrici

Comune: Disturbi della percezione^a (compresi allucinazioni, allucinazioni visive, allucinazioni uditive, illusioni), insonnia, disturbo del sonno, incubi, sogni inusuali, disturbo del controllo degli impulsi^a,b (compresi gioco d'azzardo patologico, stereotipia/punding).

Non comune: Attacchi di sonno/insorgenza improvvisa di sonno, paranoia, disturbi del desiderio sessuale^a (compresi ipersessualità, aumento della libido), stato confusionale, disorientamento^b, agitazione^b.

Raro: Disturbo psicotico, disturbo ossessivo compulsivo, comportamento aggressivo/aggressività, vaneggiamento^b, delirio^b.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Sonnolenza, capogiri, cefalea.

Comune: Disturbi della coscienza non altrimenti specificati^a (compresi sincope, sincope vasovagale, perdita di coscienza), discinesia^a, capogiro posturale, letargia.

Raro: Convulsioni.

Patologie dell'occhio

Non comune: Visione offuscata, compromissione della visione, fotopsia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Capogiri.

Patologie cardiache

Comune: Palpitazioni.

Non comune: Fibrillazione atriale.

Raro: Tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione.

Non comune: Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea, vomito^a.

Comune: Stipsi, secchezza delle fauci, dispepsia.

Non comune: Dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Non nota: Aumento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, CGT)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eritema^a, iperidrosi^a, prurito.

Non comune: Prurito generalizzato, irritazione cutanea, dermatite da contatto.

Raro: Eruzione cutanea generalizzata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: Aumento dei livelli di creatin(fosfo)chinasi (valori CPK)^b

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: Disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Reazioni in sede di applicazione e instillazione^a (compresi eritema, prurito, irritazione, eruzione cutanea, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, gonfiore, alterazione del colore, papule, esfoliazione, orticaria, ipersensibilità).

Comune: Edema periferico, condizioni asteniche^a (compresi affaticamento, astenia, malessere).

Raro: Irritabilità.

Esami diagnostici

Comune: Riduzione del peso.

Non comune: Aumento del peso, aumento della frequenza cardiaca.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Cadute.

^a Termine di alto livello.

^b Dati provenienti da studi aggregati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Alimentazione incontrollata/disturbi dell'alimentazione, shopping compulsivo, sindrome da disregolazione dopaminergica, diarrea, rabdomiolisi, indebolimento della muscolatura di supporto della testa (sindrome della testa cadente)

Descrizione di determinati effetti indesiderati

Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza

Neupro è stato associato a sonnolenza, comprendente un'eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di improvvisa insorgenza di sonno. In casi isolati, «l'insorgenza improvvisa di sonno» si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Sindrome da disregolazione dopaminergica

La sindrome da disregolazione dopaminergica (dopamine dysregulation syndrome, DDS) è una dipendenza osservata in alcuni pazienti in trattamento con Neupro. I pazienti colpiti da questa sindrome sono affetti da un abuso compulsivo di medicamenti dopaminergici che li porta a utilizzare dosi crescenti e più elevate di quelle che sarebbero necessarie per un controllo adeguato dei sintomi correlati all'esecuzione dei movimenti. In alcuni casi questa condizione può evolvere in discinesia grave e sintomi psichiatrici (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti che sono stati trattati con agonisti della dopamina, incluso Neupro, possono comparire tendenza al gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo e tendenza compulsiva a spendere denaro, alimentazione incontrollata e compulsiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio gli eventi indesiderati più probabili sarebbero quelli legati al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina, quali ad esempio nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.

Trattamento

Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la rimozione del/i cerotto/i in quanto dopo la rimozione l'assorbimento del principio attivo viene interrotto e la concentrazione plasmatica di rotigotina si riduce rapidamente.

Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa.

Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i parametri vitali.

La dialisi non è ritenuta utile, poiché rotigotina non è eliminata con la dialisi.

Se è necessario interrompere rotigotina, ciò deve avvenire gradualmente per prevenire una sindrome maligna da neurolettici e una sindrome da astinenza di agonisti della dopamina (vedere «Posologia/impiego, Interruzione del trattamento», «Avvertenze e misure precauzionali, sindrome maligna da neurolettici e sindrome da astinenza di agonisti della dopamina»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BC09

Meccanismo d'azione

Rotigotina è un agonista dopaminergico D₃/D₂/D₁ non ergolinico, indicato per il trattamento sintomatico del morbo di Parkinson idiopatico e della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica.

Per quanto riguarda l'attività funzionale ai vari sottotipi di recettore e la loro distribuzione nel cervello, rotigotina è un agonista del recettore D₂ e D₃ che agisce anche sui recettori D₁, D₄ e D₅. Per quanto concerne i recettori non-dopaminergici, rotigotina ha mostrato attività antagonista verso il recettore alfa_2B ed attività agonista verso i recettori 5HT_1A, ma nessuna attività sul recettore 5HT_2B.

Si ritiene che rotigotina esplichi i suoi effetti positivi sul morbo di Parkinson attraverso l'attivazione dei recettori D₃, D₂ e D₁ del caudato-putamen dell'encefalo.

Il preciso meccanismo di azione di rotigotina nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Si ritiene che rotigotina possa esercitare la propria attività principalmente tramite i recettori della dopamina.

Farmacodinamica

Non pertinente.

Efficacia clinica

Studi clinici sulla sindrome delle gambe senza riposo

L'efficacia di rotigotina è stata valutata in 5 studi controllati con placebo, con più di 1400 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica. Il medicamento si è dimostrato efficace in studi controllati in pazienti trattati fino a 29 settimane. L'effetto è stato mantenuto per un periodo di 6 mesi.

Le variazioni dal basale nella International RLS Rating Scale (IRLS) e CGI-parametro 1 (gravità della malattia) erano i parametri di efficacia primaria. Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo alle dosi 1 mg/24h, 2 mg/24h e 3 mg/24h. Dopo 6 mesi di trattamento di mantenimento in pazienti con RLS da moderata a grave, i valori di base della scala IRLS sono migliorati da 30,7 a 20,7 per il gruppo placebo e da 30,2 a 13,8 per il gruppo Neupro. La differenza media aggiustata era di -6,5 punti (IC_95% -8,7; -4,4, p< 0,0001).

Le percentuali di responder CGI-I (molto migliorato, estremamente migliorato) sono state 43,0% per il placebo e 67,5% per Neupro (differenza 24,5% IC_95%; 14,2%; -34,8%, p<0,0001).

In uno studio controllato verso placebo della durata di 7 settimane, sono stati valutati i parametri polisonnografici. Neupro ha significativamente ridotto l'indice di movimento periodico dell'arto (Periodic Limb Movement Index, PLMI) da 50,9 a 7,7 vs 37,4 a 32,7 per il placebo (p< 0,0001).

Studi clinici sul morbo di Parkinson

L'efficacia di Neupro nel trattamento sintomatico del morbo di Parkinson idiopatico è stata valutata in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli. In altri studi è stata valutata l'efficacia di rotigotina per aspetti specifici del morbo di Parkinson.

In due studi cardine è stata valutata l'efficacia di Neupro in monoterapia per il trattamento sintomatico del morbo di Parkinson idiopatico allo stadio iniziale. I pazienti inclusi in questi studi non hanno ricevuto terapia concomitante con agonisti della dopamina e, nel caso vi sia stato trattamento precedente con levodopa, esso è stato interrotto almeno 6 mesi prima dell'inclusione nello studio.

L'endpoint primario era il valore della sezione Activities of Daily Living (ADL), parte II, più la sezione Motor Examination, parte III, dell'Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS).

L'efficacia è stata determinata in base alla risposta dei pazienti alla terapia in termini di miglioramento della percentuale di responder e della somma assoluta dei punteggi ADL e Motor Examination combinati (UPDRS parte II e III).

In uno degli studi in doppio cieco 177 pazienti hanno ricevuto rotigotina e 96 pazienti hanno ricevuto placebo. Partendo da una dose iniziale di 2 mg/24 h, i pazienti sono stati portati alla dose individuale ottimale di rotigotina o placebo con una serie di incrementi settimanali di 2 mg/24 h fino a una dose massima di 6 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo di trattamento hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi.

Al termine della terapia di mantenimento, per il 91% dei pazienti del braccio trattato con rotigotina la dose ottimale corrispondeva alla dose massima consentita, vale a dire 6 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 48% dei pazienti trattati con rotigotina e nel 19% dei pazienti trattati con placebo (differenza 29%, IC_95% 18% - 39%, p<0,0001). Con rotigotina, il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) è stato pari a -3,98 punti (valore basale 29,9 punti), mentre nel gruppo trattato con placebo è stato registrato un peggioramento di 1,31 punti (valore basale 30,0 punti). La differenza, statisticamente significativa, è stata di 5,28 punti (p<0,0001).

In un secondo studio in doppio cieco, rotigotina è stata somministrata a 213 pazienti, 227 pazienti sono stati trattati con ropinirolo e 117 pazienti hanno ricevuto placebo. Partendo da una dose iniziale di 2 mg/24 h, i pazienti sono stati portati alla dose individuale ottimale di rotigotina nel corso di quattro settimane con incrementi settimanali di 2 mg/24 h fino a una dose massima di 8 mg/24 h. I pazienti del gruppo trattato con ropinirolo sono stati portati alla dose ottimale (al massimo 24 mg/die) in 13 settimane. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 6 mesi.

Al termine della terapia di mantenimento (studio n. 17 nel grafico che segue) per il 92% dei pazienti del braccio trattato con rotigotina la dose ottimale corrispondeva alla dose massima consentita, vale a dire 8 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato osservato nel 52% dei soggetti trattati con rotigotina, nel 68% dei soggetti trattati con ropinirolo e nel 30% dei soggetti trattati con placebo (differenza rotigotina vs placebo 21,7%, IC_95% 11,1% – 32,4%; differenza ropinirolo vs placebo 38,4%, IC_95% 28,1% – 48,6%; differenza ropinirolo vs rotigotina 16,6%, IC_95% 7,6% – 25,7%). Il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) era di 6,83 punti (valore basale 33,2 punti) nel gruppo trattato con rotigotina, 10,78 punti nel gruppo trattato con ropinirolo (valore basale 32,2 punti) e 2,33 punti nel gruppo placebo (valore basale 31,3 punti). Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative. Questo studio non ha dimostrato la non inferiorità di rotigotina rispetto a ropinirolo.

In uno studio successivo in aperto multicentrico, multinazionale, sono stati studiati la tollerabilità del passaggio immediato da ropinirolo, pramipexolo o cabergolina a rotigotina cerotto transdermico ed il suo effetto sui sintomi nei soggetti con morbo di Parkinson idiopatico. A 116 pazienti la precedente terapia orale è stata sostituita con rotigotina fino a 8 mg/24h. Di questi pazienti, 47 erano stati trattati con ropinirolo fino a 9 mg/die, 47 erano stati trattati con pramipexolo fino a 2 mg/die e 22 erano stati trattati con cabergolina fino a 3 mg/die. Il passaggio a rotigotina è stato possibile effettuando un minimo aggiustamento del dosaggio (mediana 2 mg/24h). Tale aggiustamento del dosaggio si è reso necessario solo in 2 pazienti precedentemente trattati con ropinirolo, in 5 pazienti con pramipexolo ed in 4 pazienti con cabergolina. Sono stati osservati miglioramenti nei punteggi UPDRS parti I-IV. Il profilo di sicurezza è rimasto invariato rispetto a quello osservato negli studi precedenti.

Sono stati condotti due ulteriori studi cardine su pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con levodopa. L'endpoint primario è stato la riduzione del tempo «off» (ore). L'efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia (responder) e al miglioramento assoluto della durata del tempo «off».

In uno studio in doppio cieco 113 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 8 mg/24 h, 109 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 12 mg/24 h e 119 pazienti placebo.

I pazienti sono stati portati alla propria dose ottimale individuale con un aumento settimanale di 2 mg/24 h partendo da una dose iniziale di 4 mg/24 h.

I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi. Al termine della fase di trattamento è stato riscontrato un miglioramento del tempo «off» assoluto pari ad almeno il 30% nel 57% e nel 55% dei pazienti a cui erano stati rispettivamente somministrati 8 mg/24 h e 12 mg/24 h di rotigotina e nel 34% dei pazienti trattati con placebo (differenze rispettivamente 22% e 21%, IC_95% rispettivamente 10% – 35% e 8% – 33%, p <0,001 per entrambi i gruppi trattati con rotigotina). Con rotigotina, la riduzione media del tempo «off» è stata rispettivamente pari a 2,7 ore per il gruppo trattato con 8 mg/24 h e 2,1 ore per il gruppo trattato con 12 mg/24 h, mentre nel gruppo placebo è stata riduzione di 0,9 ore. La differenza era statisticamente significativa (p <0,001 o p= 0,003).

In un secondo studio in doppio cieco, rotigotina è stata somministrata a 201 pazienti, 200 pazienti sono stati trattati con pramipexolo e 100 pazienti hanno ricevuto placebo. I pazienti del gruppo rotigotina sono stati portati alla loro dose ottimale iniziando da 4 mg/24 h con incrementi settimanali di 2 mg/24 h fino a una dose massima di 16 mg/24 h. I pazienti del gruppo di trattamento con pramipexolo hanno ricevuto nella prima settimana 0,375 mg, nella seconda settimana 0,75 mg, poi la dose è stata aumentata di 0,75 mg a intervalli settimanali fino al raggiungimento della dose di mantenimento individuale ottimale, fino a un massimo di 4,5 mg/die. I pazienti di ogni gruppo sono stati trattati per 4 mesi.

Al termine della fase di trattamento è stato riscontrato un miglioramento del tempo «off» assoluto (criterio di risposta) pari ad almeno il 30% nel 60% dei pazienti trattati con rotigotina, nel 67% dei pazienti trattati con pramipexolo e nel 35% dei pazienti trattati con placebo (differenza rotigotina vs placebo 25%: IC_95% 13%: 36%, differenza pramipexolo vs placebo 32%, IC_95% 21%: 43%, differenza pramipexolo vs rotigotina 7%: IC_95% –2%: 17%). La non inferiorità rispetto a pramipexolo non è stata quindi dimostrata.

La riduzione media del tempo «off» è stata rispettivamente pari a 2,5 ore nel braccio di trattamento con rotigotina, 2,8 ore nel braccio di trattamento con pramipexolo e 0,9 ore nel braccio di trattamento con placebo. Tutte le differenze fra trattamento attivo e placebo erano statisticamente significative.

Un ulteriore studio multinazionale in doppio cieco è stato condotto su 287 pazienti affetti da morbo di Parkinson in fase iniziale o avanzata con insufficiente controllo dei sintomi motori del primo mattino. L'81,5% di questi pazienti era in terapia concomitante con levodopa. 190 pazienti hanno ricevuto rotigotina e 97 placebo. I pazienti sono stati portati alla dose ottimale di rotigotina o placebo nell'arco di 8 settimane iniziando con una dose di 2 mg/24 h in incrementi di 2 mg/24 h a settimana fino a una dose massima di 16 mg/24 h. Queste dosi di mantenimento sono poi state mantenute per 4 settimane. La funzionalità motoria del primo mattino, valutata mediante la UPDRS parte III, e i disturbi del sonno notturno, misurati mediante la Parkinson's Disease Sleep Scale (PDSS-2) modificata, erano gli endpoint coprimari. Al termine della fase di mantenimento il punteggio medio dell'UPDRS parte III era migliorato di 7,0 punti nei pazienti trattati con rotigotina (valore basale 29,6) e di 3,9 punti nel gruppo trattato con placebo (valore basale 32,0). I miglioramenti nel punteggio totale medio PDSS-2 erano di 5,9 punti per il gruppo rotigotina (valore basale 19,3) e di 1,9 punti per il gruppo placebo (valore basale 20,5). Per le variabili coprimarie le differenze tra i trattamenti erano statisticamente significative (p= 0,0002 e p <0,0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente rotigotina, che viene assorbita attraverso la cute. Le concentrazioni steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall'applicazione del cerotto e si mantengono stabili con un'applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Rotigotina presenta un profilo farmacocinetico proporzionale alla dose compreso in un intervallo posologico da 1 mg/die (5 cm²) a 16 mg/die (2× 40 cm²).

In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.

La rotazione della sede di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità di rotigotina sono comprese tra il 2% (differenza fra arto superiore e fianco) e il 46% (differenza fra spalla e coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto significativo di queste variazioni sull'esito clinico.

Distribuzione

In vitro, il legame di rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa il 92%.

Il volume apparente di distribuzione nell'uomo è di circa 84 l/kg.

Metabolismo

Rotigotina viene ampiamente metabolizzata.

Il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione di rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati biologicamente inattivi. I dati sui metaboliti sono incompleti.

Eliminazione

Circa il 71% di rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.

La clearance di rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l'emivita di eliminazione totale è compresa tra 5 e 7 ore. Il profilo farmacocinetico mostra un'eliminazione bifasica con un'emivita iniziale di circa 2-3 ore.

Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate all'assunzione di cibo o a disturbi gastrointestinali.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradualmente aumentata in base alla tollerabilità clinica fino a raggiungere il risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all'età (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con moderata compromissione epatica non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina. Neupro non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica ed è pertanto controindicato per tali pazienti (vedere «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina. I livelli plasmatici dei coniugati di rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di compromissione della funzione renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici (vedere «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

Dati preclinici

In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.

Come già segnalato per altri agonisti della dopamina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame con i tessuti contenenti melanina (cioè gli occhi) era evidente già dopo una singola somministrazione di rotigotina, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.

In uno studio di tre mesi, condotto sui ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, calcolata in mg/m². Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmina. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all'esame istopatologico routinario dell'occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l'uomo è ancora sconosciuta.

Mutagenicità

Rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test in vitro sul linfoma nel topo dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico di rotigotina, tuttavia non è stato confermato in vivo nel test del micronucleo del topo e nel test della sintesi non programmata del DNA (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato a grandi linee parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Non è pertanto noto il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro.

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell'utero di esemplari femmina trattati con dosi medie e alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerati non rilevanti per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Gli effetti di Neupro sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo. Neupro si è dimostrato non teratogeno in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto Neupro non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non utilizzare creme, lozioni o talco sull'area della pelle su cui dovrà essere applicato Neupro per non alterare la capacità di adesione del cerotto transdermico.

Influenza su metodi diagnostici

Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Se il paziente deve sottoporsi a un esame di risonanza magnetica (RM) o a cardioversione, Neupro dovrà essere rimosso per evitare scottature.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale e nella bustina chiusa.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Bustina a strappo.

Neupro non deve essere tagliato in pezzi.

Il cerotto deve essere applicato immediatamente dopo essere stato estratto dalla bustina (protettiva).

Dopo l'uso il cerotto contiene ancora il principio attivo in quantità rilevante. Dopo la rimozione piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l'interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo in modo da renderlo inaccessibile ai bambini. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.

Numero dell'omologazione

57417 (Swissmedic)

Confezioni

Neupro 1 mg/24 h: 7 e 28 cerotti (B)

Neupro 2 mg/24 h: 7 e 28 cerotti (B)

Neupro 3 mg/24 h: 7 e 28 cerotti (B)

Neupro 4 mg/24 h: 7 e 28 cerotti (B)

Neupro 6 mg/24 h: 7 e 28 cerotti (B)

Neupro 8 mg/24 h: 28 cerotti (B)

Titolare dell’omologazione

UCB-Pharma AG, Bulle

Stato dell'informazione

Marzo 2021