IMBRUVICA^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Ibrutinib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (lattosio: 26,6 mg/140 mg cpr. riv., 53,2 mg/280 mg cpr. riv., 79,8 mg/420 mg cpr. riv. e 106,4 mg/560 mg cpr. riv.), sodio croscarmelloso (ottenuto da piante di cotone geneticamente modificate), sodio lauril solfato (E 487), povidone, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, stearato di magnesio.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossidi di ferro colorati (E 172). Contenuto totale di sodio per compressa rivestita con film: 1,14 mg/140 mg cpr. riv., 2,28 mg/280 mg cpr. riv., 3,42 mg/420 mg cpr. riv. e 4,56 mg/560 mg cpr. riv.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene 140 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film rotonda di colore giallo-verde a verde, con impresso su un lato «ibr» e «140 mg» sull'altro).

1 compressa rivestita con film contiene 280 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film oblunga di colore porpora, con impresso su un lato «ibr» e «280 mg» sull'altro).

1 compressa rivestita con film contiene 420 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film oblunga di colore giallo-verde a verde, con impresso su un lato «ibr» e «420 mg» sull'altro).

1 compressa rivestita con film contiene 560 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film oblunga di colore giallo-arancio, con impresso su un lato «ibr» e «560 mg» sull'altro).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Linfoma a cellule mantellari (LCM)

Trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma a cellule mantellari caratterizzato da traslocazione t(11;14) e/o espressione della ciclina D1, nei quali non sia stata ottenuta una risposta parziale con la terapia precedente o che abbiano presentato una progressione dopo la terapia precedente.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Trattamento in monoterapia di pazienti adulti affetti da LLC:

·non trattati in precedenza e nei quali una chemioimmunoterapia a dose piena a base di fludarabina non sia indicata oppure

·che presentino una delezione 17p o una mutazione TP53 oppure

·che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia

cfr. Efficacia clinica LLC.

Come terapia combinata

·con rituximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da LLC non precedentemente trattati, di età ≤70 anni senza delezione 17p né mutazione TP53 (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

Macroglobulinemia di Waldenström (MW)

In monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti affetti da MW

·che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia oppure

·come terapia di prima linea nei pazienti in cui la chemioimmunoterapia non sia indicata.

Come terapia combinata

·con rituximab a partire dalla prima linea per il trattamento di pazienti adulti con MW sintomatica (per la posologia del rituximab cfr. «Posologia/impiego»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con IMBRUVICA deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella terapia del cancro.

Negli studi clinici con IMBRUVICA i pazienti sono stati trattati fino all'insorgenza di una progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile (cfr. «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Linfoma a cellule mantellari (LCM)

La posologia consigliata di IMBRUVICA è di 560 mg una volta al giorno.

Leucemia linfatica cronica (LLC) e macroglobulinemia di Waldenström (MW)

La posologia consigliata di IMBRUVICA per la LLC e la MW è di 420 mg una volta al giorno.

Quando IMBRUVICA viene somministrato in associazione a rituximab, IMBRUVICA deve essere somministrato prima di rituximab se la somministrazione avviene lo stesso giorno.

La posologia consigliata di rituximab in associazione con IMBRUVICA per il trattamento della LLC è 50 mg/m² il giorno 1 del primo ciclo della terapia combinata, 325 mg/m² il giorno 2 del primo ciclo e 500 mg/m² il giorno 1 dei 5 cicli successivi (complessivamente 6 cicli, da 28 giorni ciascuno).

La posologia consigliata di rituximab in associazione a IMBRUVICA per il trattamento della MW è 375 mg/m² di superficie corporea, una volta alla settimana come infusione endovenosa per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un intervallo di 12 settimane senza rituximab e da un secondo ciclo successivo di somministrazione di rituximab alla stessa posologia una volta alla settimana per 4 settimane consecutive (settimane 17-20), cioè, in totale, 8 infusioni (cfr. «Proprietà/effetti»).

Occorre tener presente la rispettiva informazione professionale del preparato combinato.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Linee guida per l'aggiustamento della posologia

In caso di impiego combinato di moderati o potenti inibitori di CYP3A4, è richiesto un aggiustamento della posologia, in quanto tali sostanze possono incrementare l'esposizione a ibrutinib (cfr. «Interazioni»).

In caso di insorgenza o peggioramento di insufficienza cardiaca di grado 2, aritmie cardiache di grado 3, tossicità non ematologiche di grado ≥3, neutropenia di grado ≥3 associata a infezione o febbre ovvero tossicità ematologiche di grado 4, la terapia con IMBRUVICA deve essere interrotta. Dopo la regressione dei sintomi al grado 1 o il ritorno al basale (attenuazione) la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa con la posologia consigliata nelle tabelle sottostanti.

Di seguito sono descritti gli aggiustamenti della posologia consigliati in caso di eventi non cardiaci:

Di seguito sono descritti gli aggiustamenti della posologia consigliati in caso di insufficienza cardiaca o di aritmie cardiache:

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. I dati di uno studio su pazienti con disturbi della funzionalità epatica hanno mostrato un incremento dell'esposizione a ibrutinib (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A), la dose consigliata è di 280 mg al giorno. Nei pazienti con disfunzioni epatiche moderate (classe Child-Pugh B), la dose consigliata è di 140 mg al giorno. I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni di tossicità del trattamento con IMBRUVICA e, se necessario, si devono seguire le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose. Nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C), l'impiego di IMBRUVICA è sconsigliato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione renale di ibrutinib è minima. Non sono stati condotti studi clinici formali su pazienti affetti da insufficienza renale. Negli studi clinici con IMBRUVICA sono stati trattati pazienti con insufficienza renale lieve e moderata. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Occorre garantire un sufficiente apporto di liquidi e controllare regolarmente la creatininemia. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale grave o in dialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

IMBRUVICA non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili per i pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B mature sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica una dose, deve assumerla il prima possibile nello stesso giorno. Il giorno seguente si può riprendere il normale schema di assunzione. Il paziente non deve assumere dosi aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Modo di somministrazione

IMBRUVICA deve essere assunto una volta al giorno per via orale con un bicchiere d'acqua. Il medicamento va assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora, ma non a stomaco completamente vuoto. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con acqua. Non spezzare o masticare le compresse rivestite con film. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo (cfr. «Interazioni»).

Controindicazioni

IMBRUVICA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota (p. es. reazioni anafilattiche o anafilattoidi) a ibrutinib o a una delle sostanze ausiliarie presenti secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi emorragici

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riferiti eventi emorragici con o senza trombocitopenia. Questi eventi includono eventi emorragici meno gravi, come lividi, epistassi e petecchie, ed eventi emorragici gravi, come emorragie gastrointestinali, emorragie intracraniche ed ematuria, che hanno avuto occasionalmente un esito fatale.

La somministrazione di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K in concomitanza con IMBRUVICA deve essere evitata.

In uno studio in vitro sulla funzione piastrinica sono stati osservati effetti inibitori di ibrutinib sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. L'uso di anticoagulanti o di inibitori dell'aggregazione piastrinica in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di emorragie gravi. Questo rischio si è dimostrato più elevato con gli anticoagulanti che con gli inibitori dell'aggregazione piastrinica. Nel caso in cui vengano utilizzati anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica in concomitanza con IMBRUVICA, si devono valutare i rischi e i benefici di tali medicamenti. I segni e sintomi di emorragie devono essere monitorati.

Integratori alimentari come l'olio di pesce o i preparati a base di vitamina E devono essere evitati.

Per gli interventi chirurgici, il trattamento con IMBRUVICA deve essere sospeso per almeno 3-7 giorni prima e dopo l'intervento, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.

Leucostasi

Sono stati riportati casi isolati di leucostasi durante il trattamento con IMBRUVICA. Un numero elevato di cellule maligne in circolo (> 400 000/µl) può comportare un rischio maggiore. I pazienti devono essere attentamente monitorati e si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con IMBRUVICA. Eventualmente è indicato un trattamento di supporto con idratazione e/o citoriduzione.

Sindrome da lisi tumorale

Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati durante la terapia con IMBRUVICA. Il rischio di sindrome da lisi tumorale è maggiore nei pazienti con un elevato carico tumorale prima della terapia. I pazienti devono essere attentamente monitorati e si devono adottare opportune misure precauzionali.

Rottura splenica

Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA. È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es. esame obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente. I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all'apice della spalla sinistra devono essere valutati e una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione.

Infezioni

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono state osservate infezioni, incluse sepsi e infezioni batteriche, virali e micotiche. Alcune di queste infezioni hanno richiesto il ricovero in ospedale e sono state fatali. La maggior parte dei pazienti con un'infezione a decorso fatale aveva anche neutropenia. Nei pazienti vanno monitorati febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni e, se necessario, deve essere iniziata una terapia anti-infettiva appropriata. Nei pazienti con un maggior rischio di infezioni opportunistiche si deve prendere in considerazione una profilassi secondo gli attuali standard terapeutici.

Dopo l'utilizzo di ibrutinib, sono stati osservati casi di infezioni micotiche invasive, tra cui casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci. Alcuni dei casi segnalati di infezioni micotiche invasive sono stati associati a decessi.

In seguito all'utilizzo di ibrutinib in pazienti con precedente o concomitante terapia immunosoppressiva, sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) compresi casi a decorso fatale. Nei pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali di recente comparsa o in peggioramento, la LMP dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale. Se si sospetta la presenza di LMP, devono essere eseguiti adeguati test diagnostici e il trattamento deve essere interrotto fino alla esclusione della LMP. In caso di dubbio, si consiglia di rivolgersi a un neurologo e di prendere in considerazione procedure diagnostiche appropriate per l'individuazione della LMP, compresa la risonanza magnetica, preferibilmente con mezzo di contrasto, l'esame del liquor per la ricerca del DNA del virus JC e ripetute visite neurologiche.

Citopenia

Durante l'assunzione di IMBRUVICA sono stati osservati casi di citopenia correlata al trattamento di grado 3 o 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia). L'emocromo con formula leucocitaria deve essere effettuato mensilmente.

Un'anemia di grado 3 o 4 si è verificata nel 10,7 % dei pazienti nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA (esposizione mediana: 25,8 mesi) e nel 5,9 % dei pazienti negli studi in monoterapia (esposizione mediana: 12,0 mesi).

Malattia polmonare interstiziale (MPI)

Durante il trattamento con IMBRUVICA sono insorti casi di MPI. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi polmonari indicativi di una MPI. Se insorgono tali sintomi, l'uso di IMBRUVICA deve essere interrotto e l'MPI deve essere opportunamente trattata. Se i sintomi persistono, si devono valutare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida per l'aggiustamento della dose.

Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca

Nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA sono stati osservati casi gravi e fatali di aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca (0,48 % dei pazienti nel braccio IMBRUVICA nell'ambito di studi controllati/randomizzati). I pazienti con cardiopatie concomitanti hanno un rischio più elevato di eventi, inclusi eventi cardiaci improvvisi fatali. Nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA sono stati descritti fibrillazione atriale, flutter atriale e casi di tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, soprattutto in pazienti con infezioni acute o fattori di rischio cardiaci, inclusi ipertensione, diabete mellito e aritmie cardiache all'anamnesi.

Una fibrillazione atriale di tutti i gradi di gravità o di grado 3 o 4 si è verificata rispettivamente nel 14,7 % e nel 12,0 % dei pazienti nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA (esposizione mediana: 25,8 mesi) e nel 5,8 % e 3,3 % dei pazienti negli studi in monoterapia (esposizione mediana: 12,0 mesi).

Prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA si deve eseguire una valutazione clinica adeguata dell'anamnesi riguardante il cuore e la funzione cardiaca. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per rilevare la comparsa di segni di aggravamento clinico della funzione cardiaca e assistiti clinicamente. Nei pazienti con disturbi cardiovascolari si devono prendere in considerazione ulteriori accertamenti (ad es. ECG, ecocardiogramma). Si devono valutare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida per l'aggiustamento della posologia. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA. In alcuni di questi casi, l'insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA.

Eventi cerebrovascolari

Durante l'uso di ibrutinib sono stati segnalati eventi cerebrovascolari, attacchi ischemici transitori e ictus ischemici, compresi casi fatali, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Nella maggior parte dei casi, la latenza dall'inizio del trattamento con ibrutinib all'insorgenza della vasculopatia ischemica centrale è stata di vari mesi (di oltre 1 mese nel 78 % dei casi e di oltre 6 mesi nel 44 %); questo sottolinea la necessità di un regolare monitoraggio dei pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Aritmie cardiache e Ipertensione arteriosa» e «Effetti indesiderati»).

Cancro della cute non melanomatoso

Durante il trattamento con IMBRUVICA sono insorte forme di cancro della pelle non melanomatoso. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di cancro della pelle non melanomatoso.

Eventi epatici

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di epatotossicità, riattivazione dell'epatite B e casi di epatite E, che possono avere decorso cronico. Sono stati altresì osservati casi di insufficienza epatica, anche mortali. La funzione epatica e lo stato rispetto all'infezione da virus dell'epatite devono essere controllati prima del trattamento con IMBRUVICA. I pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento per rilevare variazioni dei parametri della funzione epatica. Se indicato dal punto di vista clinico, si deve misurare la carica virale e si devono eseguire test sierologici per la ricerca dell'infezione da epatite, secondo gli standard medici locali. Ai pazienti con diagnosi di eventi a livello epatico deve essere raccomandato di consultare uno specialista epatologo.

Ipertensione arteriosa

Durante il trattamento con IMBRUVICA è insorta ipertensione arteriosa. In uno studio a lungo termine di 5 anni con un totale di 1 178 pazienti assegnati al trattamento con IMBRUVICA al dosaggio omologato, la frequenza di ipertensione arteriosa è aumentata nel corso del trattamento e la prevalenza complessiva è stata del 20,2 %. Complessivamente, nel 10,9 % dei pazienti l'ipertensione arteriosa era di grado 3 (grave entità) o superiore.

Un'ipertensione di tutti i gradi o di grado 3 o 4 si è verificata rispettivamente nel 20,0 % e nel 13,3 % dei pazienti nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA (esposizione mediana: 25,8 mesi) e nel 10,3 % e 3,7 % dei pazienti negli studi in monoterapia (esposizione mediana: 12,0 mesi).

Rispettivamente nel 42,0 % e nel 18,8 % dei pazienti del braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio LLC E1912 si è manifestata ipertensione di tutti i gradi o di grado 3 o 4 (esposizione mediana: 34,3 mesi).

I pazienti in trattamento con IMBRUVICA devono essere sottoposti a un regolare monitoraggio della pressione arteriosa e, se necessario, si deve avviare una terapia antipertensiva o adeguare tale terapia, che va portata avanti per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali). L'HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L'HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie. I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH. I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente e una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione.

Impiego in gravidanza e durante l'allattamento

Le pazienti in età fertile e i pazienti con una partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Sostanze ausiliarie

Lattosio

I pazienti con la rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza completa di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare IMBRUVICA compresse rivestite con film.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Ibrutinib è metabolizzato principalmente dall'enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).

Effetti di ibrutinib sul metabolismo di altre sostanze

Studi in vitro hanno dimostrato che ibrutinib è un debole inibitore reversibile di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, ma non determina un'inibizione tempo-dipendente del CYP450. Sulla base di uno studio di simulazione non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. Il metabolita diidrodiolo di ibrutinib è un debole inibitore di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6. In vitro, sia ibrutinib che il metabolita diidrodiolo sono deboli induttori di CYP1A2, CYP2B6 e/o CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di interazione farmacologica in pazienti con tumori maligni delle cellule B, una dose singola di 560 mg di ibrutinib non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione al midazolam, substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, un trattamento di 2 settimane con 560 mg di ibrutinib al giorno non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam, substrato del CYP3A4 e del bupropione, substrato del CYP2B6.

Studi in vitro hanno dimostrato che ibrutinib non è un substrato della P-gp o di altri importanti trasportatori, a eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolo e altri metaboliti sono substrati della P-gp. Ibrutinib è un debole inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). È improbabile che ibrutinib provochi interazioni farmacologiche sistemiche con substrati della P-gp. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati clinici, non si può escludere che ibrutinib somministrato a dosi terapeutiche sia in grado di inibire la P-gp e la BCRP intestinali. Per ridurre al minimo la possibilità di interazioni nel tratto gastrointestinale, i substrati di P-gp o BCRP con un intervallo terapeutico ristretto, per esempio digossina o metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo l'assunzione di IMBRUVICA. È possibile che ibrutinib inibisca BCRP anche a livello sistemico, incrementando l'esposizione ai medicamenti soggetti a efflusso epatico mediato da BCRP, come la rosuvastatina.

Effetti di altri medicamenti su IMBRUVICA

Sostanze che possono aumentare la concentrazione plasmatica di ibrutinib (inibitori di CYP3A)

L'impiego di IMBRUVICA in concomitanza con medicamenti che sono potenti o moderati inibitori di CYP3A può aumentare l'esposizione a ibrutinib. La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A deve quindi essere evitata.

Potenti inibitori di CYP3A

La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A, in 18 soggetti sani ha portato a un incremento dell'esposizione a ibrutinib (C_max e AUC_0-last) rispettivamente di 29 e 24 volte. In uno studio di interazione tra medicamenti in pazienti con tumori maligni delle cellule B, la somministrazione concomitante di voriconazolo ha incrementato la C_max di 6,7 volte e l'AUC di 5,7 volte. Sulla base dei risultati delle simulazioni, voriconazolo e posaconazolo possono essere utilizzati in concomitanza con IMBRUVICA, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici, seguendo le raccomandazioni posologiche riportate nella seguente tabella. Tutti gli altri potenti inibitori di CYP3A (p. es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone e cobicistat) devono essere evitati. Se i benefici superano i rischi ed è necessario utilizzare un potente inibitore di CYP3A, il trattamento con IMBRUVICA deve essere sospeso temporaneamente (per non più di 7 giorni) o la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno durante la somministrazione dell'inibitore (cfr. raccomandazioni posologiche nella tabella seguente).

Inibitori deboli o moderati di CYP3A

In pazienti con tumori maligni delle cellule B, la somministrazione concomitante di eritromicina, un moderato inibitore di CYP3A, ha incrementato la C_max e l'AUC rispettivamente di 3,4 e 3,0 volte. Se è indicato l'uso di un moderato inibitore di CYP3A (p. es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone, dronedarone), la posologia di IMBRUVICA deve essere ridotta secondo la tabella seguente.

In caso di combinazione con inibitori deboli non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Durante il trattamento con IMBRUVICA va evitato il consumo di succo di pompelmo e arance amare, che contengono moderati inibitori di CYP3A (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose:

Dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore di CYP3A, proseguire la terapia con la dose precedente di IMBRUVICA (cfr. «Posologia/impiego»).

Sostanze che possono diminuire la concentrazione plasmatica di ibrutinib (induttori di CYP3A)

L'utilizzo concomitante di rifampicina, un potente induttore di CYP3A, ha ridotto l'esposizione a ibrutinib (C_max e AUC) in 18 soggetti sani a digiuno rispettivamente del 92 % e del 90 %.

I potenti induttori di CYP3A (p. es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina ed erba di S. Giovanni) devono quindi essere evitati. Si devono prendere in considerazione principi attivi alternativi con un minore effetto di induzione di CYP3A.

La solubilità di ibrutinib è pH-dipendente ed è minore con un pH più elevato. In soggetti sani a digiuno che avevano assunto 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, le medie geometriche (IC 90 %) dell'AUC_0-24, dell'AUC_last e della C_max dopo l'impiego di una dose singola di 560 mg di ibrutinib erano pari rispettivamente all'83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) e 38 % (26-53 %) di quelle dei pazienti che avevano ricevuto solo ibrutinib. Questi cambiamenti nell'esposizione a ibrutinib non sono clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati con IMBRUVICA in donne in gravidanza. Osservazioni raccolte negli studi sugli animali suggeriscono che IMBRUVICA possa danneggiare il feto se somministrato a donne in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»).

IMBRUVICA non deve essere utilizzato in gravidanza. Durante l'assunzione di IMBRUVICA, le pazienti in età fertile e i pazienti con una partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace. Si devono evitare gravidanze durante e fino a 1 mese dopo il trattamento con IMBRUVICA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è noto quanto tempo dopo la fine del trattamento con IMBRUVICA sia sicuro avere una gravidanza.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata dei possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se negli esseri umani ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché negli esseri umani molti medicamenti vengono escreti nel latte materno, e per via del possibile rischio di gravi eventi indesiderati dovuti a ibrutinib nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ibrutinib sulla fertilità nella specie umana. Negli studi sperimentali sugli animali, dopo la somministrazione di ibrutinib non si sono evidenziate indicazioni di una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché alcuni pazienti che avevano assunto IMBRUVICA hanno riferito spossatezza, vertigini e astenia, bisogna tenere conto di tali effetti quando si valuta la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 1 552 pazienti trattati con IMBRUVICA come monoterapia o terapia combinata in tre studi clinici di fase 2 e sette studi randomizzati di fase 3, nonché sull'esperienza post-marketing. I pazienti con LCM hanno ricevuto 560 mg di IMBRUVICA una volta al giorno e i pazienti con LLC o MW 420 mg di IMBRUVICA una volta al giorno. Tutti i pazienti hanno ricevuto IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di intolleranza.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10 %) sono stati diarrea, neutropenia, dolori muscoloscheletrici, eruzioni cutanee, emorragie, trombocitopenia, nausea, ematomi, febbre, infezioni delle vie respiratorie superiori, artralgie, cefalea, linfocitosi, ipertensione arteriosa, edemi periferici, costipazione, infezioni della pelle, stomatite, vomito, polmonite, crampi muscolari, vertigini, aumento della creatinina nel sangue, iperuricemia. Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3/4 (≥5 %) sono stati: neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, polmonite e ipertensione arteriosa.

Terapia combinata

MW in associazione con rituximab

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10 %, tutti i gradi) che si sono verificati a una percentuale superiore almeno del 5 % nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA (esposizione mediana: 25,8 mesi) rispetto agli studi in monoterapia con IMBRUVICA (esposizione mediana: 12,0 mesi) sono stati: reazioni infusionali, artralgie, ipertensione arteriosa, astenia, dispepsia, fibrillazione atriale, bronchiti, influenza ed ecchimosi.

Gli effetti indesiderati di grado 3/4 più comuni (≥5 %) segnalati a una percentuale superiore almeno del 2 % nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA (esposizione mediana: 25,8 mesi) rispetto agli studi in monoterapia con IMBRUVICA (esposizione mediana: 12,0 mesi) sono stati: ipertensione arteriosa, polmonite, fibrillazione atriale, anemia e iponatriemia.

L'evento indesiderato cataratta, di tutti i gradi, si è verificato nel 6,7 % dei pazienti nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA (esposizione mediana: 25,8 mesi) e nel 3,4 % dei pazienti negli studi in monoterapia (esposizione mediana: 12,0 mesi).

La riattivazione (flare) del tumore sotto forma di aumento delle IgM si è verificata nell'8 % dei pazienti nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA.

Reazioni infusionali di grado 3 o 4 sono state osservate nell'1 % dei pazienti trattati nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio MW PCYC-1127-CA.

LLC in associazione con rituximab

Gli effetti indesiderati più comuni (≥30 %, tutti i gradi), che si sono verificati a una percentuale superiore almeno del 5 % nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio LLC E1912 (esposizione mediana: 34,3 mesi) rispetto agli studi in monoterapia con IMBRUVICA (esposizione mediana: 12,0 mesi) sono stati: stanchezza, aumento dei linfociti, linfocitosi, anemia, dolore muscoloscheletrico, piastrine diminuite, trombocitopenia, neutropenia, conta dei neutrofili diminuita, diarrea, eruzioni cutanee, mialgia, ipertensione, eruzione cutanea maculopapulare, artralgia, cefalea, nausea, emorragia, aumento della creatinina nel sangue, ematomi, contusioni, tosse e bilirubina ematica elevata.

Gli effetti indesiderati di grado 3/4 più comuni (≥5 %), segnalati a una percentuale superiore almeno del 2 % nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio LLC E1912 (esposizione mediana: 34,3 mesi) rispetto agli studi in monoterapia con IMBRUVICA (esposizione mediana: 12,0 mesi) sono stati: linfocitosi, aumento dei linfociti, neutropenia, conta dei neutrofili diminuita, ipertensione, leucocitosi, conta dei linfociti diminuita, ridotto numero di globuli bianchi, artralgia e dolore muscoloscheletrico.

Nel braccio IMBRUVICA+rituximab dello studio LLC E1912 (esposizione mediana: 34,3 mesi), un'ipertensione arteriosa di tutti i gradi e di grado 3/4 è insorta nel 42,0 % e 18,8 % dei pazienti e nel 10,3 % e 3,7 % dei pazienti negli studi in monoterapia (esposizione mediana: 12,0 mesi). Nell'8,0 % e 3,1 % si è presentata fibrillazione atriale, rispetto al 5,8 % e 3,3 % e nel 36,1 % e 0,9 %, rispetto al 4,1 % e 0 % si è presentato un aumento della creatinina nel sangue.

Elenco degli effetti indesiderati:

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con ibrutinib per tumori maligni delle cellule B e quelli segnalati dopo l'immissione in commercio, elencati secondo la classificazione per organi e sistemi e la categoria di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in pazienti con tumori maligni delle cellule B negli studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato:

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: polmonite (14 %)*^†, infezioni delle vie respiratorie superiori (20 %), infezioni cutanee (15 %)*.

Comune: sepsi*^†, infezioni delle vie urinarie, sinusite*.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Comune: cancro della cute non melanomatoso*, carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (38 %)*, trombocitopenia (32 %)*, linfocitosi (19 %)*.

Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi.

Raro: sindrome da leucostasi.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: malattia polmonare interstiziale*^b†.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperuricemia (10 %).

Comune: ipokaliemia.

Non comune: sindrome da lisi tumorale^b.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19 %), vertigini (12 %).

Comune: neuropatia periferica*^b.

Non comune: evento cerebrovascolare^†b, attacco ischemico transitorio^b.

Raro: ictus ischemico^†b.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata.

Non comune: emorragia dell'occhio^a‡, uveite*.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale, tachiaritmia ventricolare*^†b, insufficienza cardiaca*^†b.

Patologie vascolari

Molto comune: emorragie (32 %)*^†, ematomi (25 %)*, ipertensione arteriosa (18 %)*.

Comune: epistassi, petecchie.

Non comune: ematoma subdurale^†.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (42 %), vomito (14 %), stomatite (14 %)*, nausea (28 %), costipazione (16 %).

Patologie epatobiliari

Molto raro: insufficienza epatica*^a†.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (35 %)*.

Comune: orticaria^b, eritema^b, onicoclasia^b.

Non comune: angioedema^b, pannicolite*^b, dermatosi neutrofila*^b, granuloma piogenico, vasculite cutanea.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson^a.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (20 %), crampi muscolari (14 %), dolori muscoloscheletrici (37 %)*.

Patologie renali e urinarie

Comune: lesione renale acuta^†.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (22 %), edemi periferici (18 %).

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della creatinina nel sangue (11 %).

* Include diversi termini per questo effetto indesiderato.

^a Segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

^b Effetti indesiderati identificati inizialmente sulla base di segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato. La frequenza riportata tuttavia si basa sulla frequenza negli studi clinici.

^† Include eventi con esito fatale.

^‡ In alcuni casi associata a perdita della vista.

Interruzione della terapia e riduzione della dose a causa di effetti indesiderati

Dei 1 552 pazienti trattati con IMBRUVICA per tumori maligni delle cellule B, il 6 % ha interrotto il trattamento principalmente a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione della terapia comprendevano polmonite, fibrillazione atriale, trombocitopenia, emorragie, neutropenia, eruzione cutanea e artralgie. Effetti indesiderati che hanno portato a una riduzione della dose si sono verificati in circa l'8 % dei pazienti.

Pazienti anziani

Dei 1 552 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 52 % aveva almeno 65 anni.

Una polmonite di grado 3 o superiore si è verificata più frequentemente nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA (12 % dei pazienti di età ≥65 anni, contro il 5 % dei pazienti < 65 anni), e anche la trombocitopenia (12 % dei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 6 % dei pazienti < 65 anni).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Linfocitosi

Dopo l'avvio del trattamento con IMBRUVICA in monoterapia, nella maggior parte (66 %) dei pazienti affetti da LLC/SLL è stata osservata una fase transitoria con elevati livelli di linfociti (ossia aumento di ≥50 % rispetto al basale e conta assoluta dei linfociti > 5 000/µl), spesso accompagnata da una riduzione della linfoadenopatia. Questo effetto è stato osservato anche in alcuni (35 %) dei pazienti affetti da LCM trattati con IMBRUVICA. La linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata, in assenza di altri sintomi clinici, come una progressione della malattia. In entrambe le malattie, la linfocitosi insorge tipicamente nel primo mese della terapia con IMBRUVICA e regredisce durante il trattamento, dopo un tempo mediano di 8,0 settimane nei pazienti con LCM e di 14 settimane nei pazienti con LLC/SLL (intervallo da 0,1 a 104 settimane).

La linfocitosi è insorta raramente durante la somministrazione di IMBRUVICA in associazione (7 % con IMBRUVICA + BR vs 6 % con placebo + BR).

Non sono stati osservati casi di linfocitosi nei pazienti affetti da MW trattati con IMBRUVICA.

Sicurezza a lungo termine

Sono stati analizzati i dati sulla sicurezza relativi al trattamento a lungo termine con IMBRUVICA, acquisiti nell'ambito di uno studio durato 5 anni su 1 284 pazienti (LLC/SLL naïve al trattamento n = 162, LLC/SLL recidivante/refrattaria n = 646, LCM recidivante/refrattaria n = 370 e MW n = 106). La durata mediana del trattamento per LLC/SLL è stata di 51 mesi (range da 0,2 a 98 mesi) con il 70 % e il 52 % dei pazienti che ha ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per LCM è stata di 11 mesi (range da 0 a 87 mesi) con il 31 % e il 17 % dei pazienti che ha ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per MW è stata di 47 mesi (range da 0,3 a 61 mesi) con il 78 % e il 46 % dei pazienti che ha ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. Il profilo di sicurezza noto in generale per i pazienti trattati con IMBRUVICA è rimasto coerente, fatta eccezione per una maggiore incidenza di ipertensione, e non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza. La prevalenza dell'ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4 % (anno 0-1), 7 % (anno 1-2), 9 % (anno 2-3), 9 % (anno 3-4) e 9 % (anno 4-5). L'incidenza totale nel periodo di 5 anni è stata dell'11 %.

Bambini e adolescenti

La valutazione della sicurezza si basa su dati provenienti da uno studio di fase 3 di IMBRUVICA in pazienti pediatrici e giovani adulti (età compresa tra 3 e 19 anni) con linfoma non-Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario (cfr. rubrica «Efficacia clinica»). In questo studio non sono state osservate nuove reazioni avverse.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili dati limitati sugli effetti del sovradosaggio di IMBRUVICA. Nello studio di fase 1, in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/giorno (1 400 mg/giorno), non è stata raggiunta una dose massima tollerata.

Segni e sintomi

In un altro studio, in un soggetto sano che aveva ricevuto una dose di 1 680 mg sono insorti aumenti reversibili degli enzimi epatici [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)] di grado 4.

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici per IMBRUVICA. I pazienti che assumono una dose maggiore di quella raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un trattamento di supporto adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EL01

Meccanismo d'azione

Ibrutinib è un potente inibitore a basso peso molecolare della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Ibrutinib forma un legame covalente stabile con un residuo di cisteina (Cys-481) nel sito attivo della BTK, determinando un'inibizione permanente dell'attività enzimatica della BTK. BTK, un membro della famiglia delle chinasi Tec, è un'importante molecola di segnale delle vie di segnalazione del recettore dell'antigene delle cellule B (BCR) e dei recettori delle citochine. La via di segnalazione del BCR è coinvolta nella patogenesi di vari tumori maligni delle cellule B, tra cui LCM, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare e LLC a cellule B. La funzione cruciale della BTK nella trasmissione del segnale attraverso i recettori di superficie delle cellule B determina l'attivazione di vie di segnalazione necessarie per il trasporto, la chemiotassi e l'adesione delle cellule B. Studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce efficacemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne in vivo e la migrazione cellulare e l'adesione al substrato delle cellule B maligne in vitro.

Farmacodinamica

La linfocitosi è un effetto farmacodinamico di IMBRUVICA (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di ibrutinib sull'intervallo QTc è stato esaminato rispetto a un placebo e a controlli positivi in uno studio dettagliato sul QT, randomizzato e in doppio cieco, condotto su 20 soggetti sani di sesso maschile e femminile. Alla dose di 1 680 mg, superiore alla dose terapeutica, ibrutinib non ha determinato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc. Il limite superiore massimo dell'IC bilaterale al 90 % per le differenze medie tra ibrutinib e placebo, corrette per il valore basale all'inizio dello studio, è stato inferiore a 10 ms. Nello stesso studio è stata osservata una riduzione concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc (-5,3 ms [IC 90 %: -9,4, -1,1] con una C_max di 719 ng/ml dopo una dose di 1 680 mg, superiore alla dose terapeutica). La rilevanza clinica di tale riduzione dell'intervallo QTc non è nota.

Efficacia clinica

Linfoma a cellule mantellari (LCM)

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nel LCM recidivante o refrattario sono state valutate in un unico studio in aperto, multicentrico, di fase 2 (PCYC-1104-CA) su 111 pazienti trattati che non avevano mai ricevuto bortezomib (n = 63) o erano già stati trattati con bortezomib (n = 48, almeno due cicli di bortezomib nel precedente trattamento). L'età mediana era di 68 anni (intervallo da 40 a 84 anni), il tempo mediano dalla diagnosi 42 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 3 (intervallo da 1 a 5 trattamenti); il 35 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia ad alte dosi, il 43 % un trattamento con bortezomib, il 24 % un trattamento con lenalidomide e l'11 % un trapianto di cellule staminali. Al momento dello screening, il 39 % dei pazienti aveva tumori di dimensioni ≥5 cm (bulky disease), il 49 % un punteggio di rischio elevato secondo l'indice prognostico internazionale semplificato per LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) e il 72 % presentava una malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o del midollo osseo).

IMBRUVICA è stato somministrato con una posologia di 560 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. La risposta tumorale è stata valutata sulla base dei criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (LNH). L'endpoint primario di questo studio era il tasso di risposta complessiva (ORR = overall response rate). L'ORR valutato dal comitato di revisione indipendente (IRC) è stato del 69 % (con un tasso di CR del 21 % e un tasso di PR del 48 %). La DOR mediana stimata dall'IRC è stata di 19,6 mesi. La risposta a IMBRUVICA è riportata nella tabella seguente.

La risposta complessiva a IMBRUVICA è stata indipendente dai precedenti trattamenti con bortezomib e lenalidomide, dal rischio di base/dalla prognosi, dalla presenza di una massa tumorale (bulky disease), dal sesso e dall'età.

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nel LCM recidivante o refrattario sono state dimostrate anche in uno studio multicentrico in aperto di fase 2 (MCL2001) su 120 pazienti trattati che avevano ricevuto almeno una precedente terapia con rituximab e nei quali era stata documentata una progressione della malattia dopo almeno due precedenti cicli di terapia con bortezomib. L'età mediana era di 68 anni (range: da 35 a 85 anni), e il numero mediano di terapie precedenti era 2 (range: da 1 a 8 terapie). Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza un trattamento con rituximab e bortezomib. Allo screening, il 78 % dei partecipanti aveva una malattia allo stadio IV.

Sono stati somministrati 560 mg di IMBRUVICA una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. La risposta tumorale è stata valutata sulla base dei criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (LNH). L'endpoint primario di questo studio era il tasso di risposta complessiva (ORR). L'ORR valutato dal comitato di revisione indipendente (IRC) è stato del 63 % (con un tasso di CR del 21 % e un tasso di PR del 42 %). La DOR mediana stimata dall'IRC è stata di 14,9 mesi.

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nel LCM sono state dimostrate in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, di fase 3 su 280 pazienti che avevano ricevuto almeno un trattamento precedente (studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 560 mg di IMBRUVICA una volta al giorno per via orale in un ciclo di 21 giorni o al trattamento con temsirolimus per via endovenosa. In entrambi i bracci, il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. L'età mediana era di 68 anni (intervallo da 34 a 88 anni), il 74 % dei pazienti era di sesso maschile e l'87 % caucasico. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (range: da 1 a 9 trattamenti); il 51 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia ad alte dosi, il 18 % un trattamento con bortezomib, il 5 % un trattamento con lenalidomide e il 24 % un trapianto di cellule staminali. Al momento dello screening, il 53 % dei pazienti aveva tumori di dimensioni ≥5 cm (bulky disease), il 21 % un punteggio di rischio elevato secondo il MIPI semplificato, il 60 % presentava una malattia extranodale e il 54 % un coinvolgimento del midollo osseo.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dall'IRC sulla base dei criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (LNH), ha mostrato nei pazienti del braccio IMBRUVICA una riduzione statisticamente significativa del 57 % del rischio di morte o progressione rispetto a temsirolimus. I risultati di efficacia dello studio MCL3001 sono illustrati nella seguente tabella.

Principali parametri di efficacia – studio MCL3001, studio MCL2001 e studio PCYC-1104-CA

Leucemia linfatica cronica (LLC)/linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL)

Pazienti affetti da LLC/SLL non trattati in precedenza

Monoterapia

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 (PCYC-1115-CA) con IMBRUVICA rispetto a clorambucile è stato condotto su pazienti di età pari o superiore a 65 anni affetti da LLC/SLL non trattata in precedenza. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 420 mg/die di IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile oppure al trattamento con clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di 12 cicli, con la possibilità di incrementi individuali della dose fino a 0,8 mg/kg a seconda della tollerabilità. Dopo una progressione di malattia confermata, i pazienti trattati con clorambucile potevano passare a ibrutinib.

L'età mediana era di 73 anni (range: da 65 a 90 anni), il 63 % dei pazienti era di sesso maschile e il 91 % caucasico. All'inizio dello studio, il 91 % dei pazienti presentava un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 e il 9 % un performance status ECOG pari a 2. Nello studio sono stati inclusi 269 pazienti con LLC (n = 249) o SLL (n = 20). All'inizio dello studio, il 45 % dei pazienti era in stadio clinico avanzato (stadio Rai III o IV), il 35 % aveva almeno un tumore di dimensioni ≥5 cm, il 39 % presentava un'anemia basale, il 23 % una trombocitopenia basale, il 65 % livelli elevati di β2-microglobulina (> 3 500 µg/l), il 47 % una CrCl < 60 ml/min, il 20 % una delezione 11q, il 6 % una delezione 17p/mutazione della proteina tumorale 53 (TP53) e il 44 % non presentava mutazioni nella regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) sulla base dei criteri IWCLL, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'84 % del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. Nel braccio ibrutinib, la PFS mediana non era stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 18 mesi; nel braccio clorambucile era di 19 mesi. Nel braccio ibrutinib è stato osservato un significativo miglioramento dell'ORR (82 %) rispetto al braccio clorambucile (35 %). Anche l'analisi della sopravvivenza complessiva (OS) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'84 % del rischio di morte nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA sono illustrati nella seguente tabella.

Nella popolazione ITT è stato osservato un miglioramento persistente e statisticamente significativo dei livelli di trombociti o emoglobina a favore di ibrutinib rispetto al clorambucile. Nei pazienti con citopenia basale sono stati osservati i seguenti miglioramenti ematologici con ibrutinib rispetto a clorambucile: trombociti 77 % vs 43 %; emoglobina 84 % vs 45 %.

Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA

Analisi finale con un follow-up mediano > 9 anni (115 mesi)

Al follow-up mediano di 115 mesi dello studio PCYC-1115-CA e nel suo studio di estensione, la PFS mediana valutata dal medico sperimentatore è stata di 106,9 mesi nel braccio IMBRUVICA (IC al 95 % 83,4, NR) e 15,0 mesi (IC al 95 % (10,2; 19,4)) nel braccio clorambucile; (HR = 0,155 [IC al 95 % (0,110; 0,220)]). La stima Kaplan-Meier di riferimento per l'OS a 108 mesi era 68 % nel braccio IMBRUVICA. Tutte le analisi finali sono descrittive.

Terapia combinata

Studio E1912

Su pazienti con LLC/SLL non pretrattati, con età di 70 anni o inferiore, è stato condotto uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase 3, sulla sicurezza e sull'efficacia di IMBRUVICA in associazione con rituximab [IR] al confronto con la chemio-immunoterapia standard con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab [FCR]. Tutti i pazienti presentavano una clearance della creatinina > 40 ml/min all'inizio dello studio. Sono stati esclusi pazienti con delezione 17p. I pazienti (n = 529) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere o IR o FCR. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. La fludarabina è stata somministrata alla dose di 25 mg/m² e la ciclofosfamide alla dose di 250 mg/m², rispettivamente nei giorni 1, 2 e 3 dei cicli 1 – 6. Nel braccio IR, la somministrazione di rituximab è stata iniziata nel ciclo 2, nel braccio FCR nel ciclo 1. Il dosaggio è stato di 50 mg/m² il giorno 1 del primo ciclo, di 325 mg/m² il giorno 2 del primo ciclo e di 500 mg/m² il giorno 1 dei 5 cicli successivi, quindi sono stati somministrati complessivamente 6 cicli. Ciascun ciclo aveva la durata di 28 giorni.

L'età mediana era di 58 anni (da 28 a 70 anni), il 67 % era di sesso maschile, il 90 % era caucasico. Al basale, tutti i pazienti presentavano un ECOG-performance-status di 0 – 1 (98 %) o 2 (2 %). Al basale, circa il 43 % dei pazienti si trovava allo stadio Rai III o IV, e il 59 % dei pazienti presentava una LLC/SLL con fattori di alto rischio (mutazione TP53 [6 %], delezione 11q [22 %] o IGHV non mutata [53 %]).

Nella tabella seguente sono evidenziati i risultati di efficacia dello studio E1912 con una durata mediana di follow-up di 37 mesi.

Risultati di efficacia dello studio E1912

Con una durata mediana di follow-up di 36,6 mesi non è stata raggiunta la sopravvivenza complessiva mediana, con un totale di 14 decessi: 4 (1 %) nel braccio IR e 10 (6 %) nel braccio FCR (HR 0,17 [IC 95 % (0,05; 0,54)]).

L'HR per la PFS è stato, nella popolazione con IGHV non mutata, di 0,23 [IC 95 % (0,13; 0,42)] e nella popolazione con IGHV mutata di 0,74 [IC 95 % (0,28 -1,99)].

Pazienti affetti da LLC/SLL già sottoposti ad almeno una precedente terapia

Monoterapia

PCYC-1112-CA

Nei pazienti affetti da LLC/SLL è stato effettuato uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di fase 3 con IMBRUVICA rispetto a ofatumumab. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 420 mg al giorno di IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile oppure al trattamento con un massimo di 12 dosi di ofatumumab (300/2 000 mg). L'età media era di 67 anni (intervallo da 30 a 88 anni), il 68 % dei pazienti era di sesso maschile e il 90 % caucasico. In tutti i pazienti, il performance status ECOG al basale era pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 91 mesi e il numero medio di trattamenti precedenti era 2 (intervallo da 1 a 13 trattamenti). All'inizio dello studio, il 58 % dei pazienti aveva almeno un tumore di dimensioni ≥5 cm. Il 32 % dei pazienti aveva una delezione 17p (di cui il 50 % presentava una delezione 17p/mutazione di TP53), il 24 % una delezione 11q e il 47 % una IGHV non mutata.

Un comitato di revisione indipendente (IRC) ha valutato la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) secondo i criteri IWCLL, rilevando una riduzione statisticamente significativa del 78 % del rischio di mortalità o di progressione nei pazienti del braccio IMBRUVICA. L'analisi della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 57 % del rischio di mortalità nel braccio IMBRUVICA. I dati di efficacia dello studio PCYC-1112-CA sono riassunti nella seguente tabella.

Terapia combinata

Studio CLL3001

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nei pazienti affetti da LLC/SLL già trattati in precedenza sono state valutate anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 con IMBRUVICA in combinazione con BR rispetto a placebo + BR (studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 420 mg al giorno di IMBRUVICA o placebo in combinazione con BR fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28 giorni. La bendamustina è stata somministrata a una dose di 70 mg/m² come infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 2 e 3 del primo ciclo e nei giorni 1 e 2 dei cicli 2-6, per un massimo di sei cicli. Rituximab è stato somministrato a una dose di 375 mg/m² nel giorno 1 del primo ciclo e a una dose di 500 mg/m² nel giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Novanta dei pazienti assegnati al braccio con placebo e BR sono passati al trattamento con IMBRUVICA in seguito a una progressione della malattia confermata dall'IRC. L'età mediana era di 64 anni (intervallo da 31 a 86 anni), il 66 % dei pazienti era di sesso maschile e il 91 % caucasico. All'inizio dello studio, tutti i pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 5,9 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). All'inizio dello studio, il 56 % dei pazienti aveva almeno un tumore di dimensioni > 5 cm e il 26 % una delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dall'IRC sulla base dei criteri IWCLL, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'80 % del rischio di morte o progressione. I risultati di efficacia dello studio CLL3001 sono illustrati nella tabella seguente.

Principali parametri di efficacia – studio CLL3001 e studio PCYC-1112-CA

CLL/SLL con delezione 17p

Allo studio PCYC-1112-CA hanno partecipato 127 pazienti affetti da LLC/SLL con delezione 17p. L'età mediana era di 67 anni (range: da 30 a 84 anni), il 62 % dei pazienti era di sesso maschile e l'88 % caucasico. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era 0 o 1 in tutti i partecipanti. La valutazione della PFS e dell'ORR è stata effettuata dall'IRC. L'efficacia è stata paragonabile in tutti i sottogruppi studiati, inclusi i pazienti con o senza delezione 17p (fattore di stratificazione predeterminato). Allo studio PCYC-1117-CA hanno partecipato 144 pazienti affetti da LLC/SLL con delezione 17p. L'età mediana era di 64 anni (range: da 36 a 89 anni), il 67 % dei pazienti era di sesso maschile e il 91 % caucasico. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era 0 o 1 in tutti i partecipanti allo studio tranne uno. La valutazione della PFS e dell'ORR è stata effettuata dall'IRC. Nella seguente tabella sono riportati i risultati di efficacia nei pazienti affetti da LLC/SLL con delezione 17p.

Principali parametri di efficacia – studio PCYC-1112-CA (partecipanti con del17p) e studio PCYC-1117-CA

Macroglobulinemia di Waldenström

Monoterapia

Studio PCYC-118E

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA in pazienti affetti da MW (linfoma linfoplasmocitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo su 63 pazienti già trattati in precedenza. L'età mediana era di 63 anni (range: da 44 a 86 anni), il 76 % dei pazienti era di sesso maschile e il 95 % caucasico. All'inizio dello studio, tutti i pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (range: da 1 a 11 trattamenti). All'inizio dello studio, il livello mediano delle IgM nel siero era di 3,5 g/dl e il 60 % dei pazienti era anemico (emoglobina ≤11 g/dl).

IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di questo studio era l'ORR valutato dal medico sperimentatore. L'ORR e la DOR sono stati valutati secondo i criteri del 3° workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenström. La risposta a IMBRUVICA secondo l'IRC è illustrata nella seguente tabella.

Tasso di risposta complessiva (ORR) e durata della risposta (DOR) valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) in pazienti affetti da MW

IC = intervallo di confidenza; NR = non raggiunta (not reached); MR = risposta minore (minor response); PR = risposta parziale (partial response); VGPR = risposta parziale molto buona (very good partial response); ORR = MR + PR + VGPR

Tempo mediano di follow-up dello studio = 14,8 mesi

Terapia combinata

Studio PCYC-1127-CA

In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, in fase 3, in pazienti con MW non trattati o precedentemente trattati, sintomatici e con necessità di terapia, IMBRUVICA è stato studiato in associazione con rituximab rispetto a placebo associato con rituximab (PCYC-1127-CA). I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e trattati con IMBRUVICA 420 mg al giorno o con placebo associato con rituximab fino alla progressione della malattia o fino a quando non si è verificata una tossicità inaccettabile. Rituximab è stato somministrato tutte le settimane con posologia di 375 mg/m² per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un secondo ciclo di somministrazione settimanale di rituximab per 4 settimane consecutive (settimane 17-20).

Sono stati esclusi da questo studio i pazienti con conta piastrinica < 50 000 cellule/mm³, con PT/INR > 1,5 x ULN, emorragie, clearance della creatinina < 30 ml/min e con interessamento del SNC da parte della MW.

L'età mediana era di 69 anni (range: da 36 a 89 anni), il 66 % era di sesso maschile, il 79 % caucasico. All'inizio dello studio il 93 % dei pazienti aveva un performance status ECOG di 0 o 1 e il 7 % di 2. Il 45 % dei pazienti non aveva ricevuto trattamenti precedenti, il 55 % era stato trattato in precedenza. Dalla diagnosi era trascorso un tempo mediano di 52,6 mesi (pazienti non pretrattati: 6,5 mesi; pazienti pretrattati: 94,3 mesi). I pazienti pretrattati avevano ricevuto 2 trattamenti precedenti (valore mediano; range: da 1 a 6 trattamenti). Al basale, il livello sierico mediano delle IgM era di 3,2 g/dl (range: da 0,6 a 8,3 g/dl) e il 63 % dei pazienti era anemico (emoglobina ≤11 g/dl). Le mutazioni MYD88-L265P erano presenti nel 77 % dei pazienti, il 13 % non aveva mutazioni MYD88-L265P e nel 9 % non era stato possibile stabilire lo stato di mutazione.

Nel braccio IMBRUVICA+rituximab, il 20 % dei pazienti al basale aveva un punteggio MW-IPSS basso, il 44 % un punteggio medio e il 36 % un punteggio alto. Nel braccio placebo+rituximab il 22,7 % dei pazienti al basale aveva un punteggio MW-IPSS basso, il 37,3 % un punteggio medio e il 40 % un punteggio alto.

Con un periodo di follow-up mediano di 50 mesi, nella tabella seguente sono riportati i risultati di efficacia valutati secondo l'IRC al momento dell'analisi finale dello studio PCYC-1127-CA.

Risultati di efficacia dello studio PCYC-1127-CA

Bambini e adolescenti

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di IMBRUVICA in pazienti pediatrici e in giovani adulti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3 in aperto suddiviso in due parti (LYM3003) di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI).

Nella parte 1 dello studio (21 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni) è stata valutata la dose da utilizzare nella parte 2 (51 pazienti di età compresa tra 3 e 19 anni) (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»).

Nella parte 2 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una posologia giornaliera di IMBRUVICA di 440 mg/m² (se di età inferiore a 12 anni) o di 329 mg/m² (se di età pari o superiore a 12 anni) insieme alla terapia standard oppure la sola terapia standard fino a completamento di 3 cicli di trattamento, trapianto, progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di superiorità per sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) non è stato raggiunto, suggerendo che l'aggiunta di ibrutinib al regime RICE o RVICI non comporti alcun beneficio aggiuntivo (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Ibrutinib viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con un T_max mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta a digiuno (n = 8) è stata del 2,9 % (IC 90 % = 2,1 - 3,9) ed è raddoppiata in caso di combinazione con un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce significativamente nei pazienti affetti da diversi tumori maligni delle cellule B. L'esposizione a ibrutinib aumenta proporzionalmente alla dose fino a una dose orale di 840 mg. L'AUC allo stato stazionario (media ± deviazione standard) è di 953 ± 705 ng·h/ml nei pazienti trattati con 560 mg e di 680 ± 517 ng∙h/ml nei pazienti trattati con 420 mg.

La somministrazione di ibrutinib a digiuno determina un'esposizione pari a circa il 60 % (AUC_last) dei valori ottenuti in caso di somministrazione 30 minuti prima, 30 minuti dopo (assunzione con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ricca di grassi.

Distribuzione

In vitro, il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane è stato del 97,3 %. Il legame era indipendente dalla concentrazione nell'intervallo 50-1 000 ng/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (V_d,ss) è di 683 l e il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (V_d,ss/F) è di circa 10 000 l.

Metabolismo

Ibrutinib è metabolizzato prevalentemente dall'enzima CYP3A del citocromo P450 a un metabolita principale diidrodiolo, la cui attività inibitoria nei confronti della BTK è pari a circa un quindicesimo di quella di ibrutinib. L'esposizione sistemica al metabolita diidrodiolo allo stato stazionario è paragonabile all'esposizione alla sostanza madre allo stato stazionario.

Studi in vitro hanno dimostrato che CYP2D6 contribuisce per meno del 2 % al metabolismo ossidativo di ibrutinib. Inoltre, nello studio sull'equilibrio di massa nell'uomo, i soggetti genotipizzati come metabolizzatori lenti per CYP2D6 hanno mostrato un profilo farmacocinetico paragonabile a quello dei metabolizzatori rapidi. Non sono pertanto necessarie misure precauzionali nei pazienti con diversi genotipi di CYP2D6.

Eliminazione

La clearance endovenosa è di 62 l/h a digiuno e di 76 l/h in caso di assunzione con un pasto. In correlazione con il forte effetto di primo passaggio, la clearance apparente orale è di 2 000 l/h a digiuno e di 1 000 l/h in caso di assunzione con un pasto. L'emivita di ibrutinib è di 4-6 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di ibrutinib marcato radioattivamente ([¹⁴C]-Ibrutinib) in volontari sani, circa il 90 % della radioattività è stato escreto entro 168 ore, in gran parte (80 %) attraverso le feci e per meno del 10 % con le urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l'1 % dei prodotti radioattivamente marcati escreti nelle feci e non era presente nelle urine; la parte restante della dose è stata escreta sotto forma di metaboliti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato condotto uno studio in pazienti non oncologici con disfunzioni epatiche, che hanno ricevuto una dose singola di 140 mg di IMBRUVICA a digiuno. Il valore di AUC_last di ibrutinib è aumentato rispettivamente di 2,7, 8,2 e 9,8 volte nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (n = 6; classe Child-Pugh A), moderate (n = 10; classe Child-Pugh B) e gravi (n = 8; classe Child-Pugh C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con il grado di compromissione funzionale ed è stata rispettivamente del 3,0 %, 3,8 % e 4,8 % nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi, moderate e gravi. Per confronto, il valore plasmatico misurato in questo studio in soggetti sani adeguatamente selezionati era del 3,3 %. Si stima che l'aumento osservato dell'esposizione a ibrutinib non legato (AUC_last,unbound) sia stato rispettivamente di 4,1, 9,8 e 13 volte nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi, moderate e gravi rispetto ai relativi controlli sani.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione renale di ibrutinib è minima; i metaboliti escreti con le urine rappresentano < 10 % della dose. Finora non sono stati effettuati studi clinici specifici su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della posologia. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale grave o in dialisi.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica di popolazione indicano che l'età non ha un'influenza significativa sulla clearance di ibrutinib dalla circolazione.

Bambini e adolescenti

I dati farmacocinetici mostrano che le esposizioni a ibrutinib nei bambini con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario di età pari o superiore a 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 329 mg/m² e nei bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 440 mg/m² sono rientrate generalmente nell'intervallo delle esposizioni osservate tra i pazienti adulti in terapia con una dose giornaliera di 560 mg.

Dati preclinici

I seguenti eventi indesiderati sono stati osservati in studi su ratti e cani della durata massima di 13 settimane. Ibrutinib ha causato effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) nei ratti a dosi equivalenti umane (HED) ≥16 mg/kg/die e nei cani a HED ≥32 mg/kg/die. Sono stati osservati anche effetti a carico del tessuto linfoide (deplezione linfoide), nei ratti con HED ≥28 mg/kg/die e nei cani con HED ≥32 mg/kg/die. Nei ratti è stata osservata un'atrofia delle cellule acinose del pancreas con HED ≥6 mg/kg/die. Inoltre, in ratti trattati per 13 settimane con HED ≥16 mg/kg/die è stata osservata una lieve riduzione della massa ossea trabecolare e corticale. La rilevanza per l'uomo del danno corneale (distrofia) osservato in due studi con dosaggi elevati nei cani (margine di sicurezza ≥12 sulla base dell'esposizione sistemica (AUC) con 560 mg/die) non è nota. Tutti i reperti significativi nei ratti e nei cani sono parzialmente o completamente regrediti dopo una fase di recupero della durata di 6-13 settimane.

Gli effetti sul sistema immunitario osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono probabilmente effetti farmacologici. È stata osservata una riduzione dose-dipendente della reazione immunoglobulinica (risposta anticorpale alla stimolazione immunitaria) (low observed effect level, LOEL, 10 mg/kg/die = HED 1,6 mg/kg/die). A dosi sistemiche tossiche > 100 mg/kg/die (HED > 16 mg/kg/die), associate nei ratti a una diminuzione del peso corporeo e a segni clinici di una risposta allo stress, è stata osservata una deplezione linfoide. L'esposizione sistemica (AUC) misurata al LOEL è equivalente all'esposizione nei pazienti trattati con 560 mg di ibrutinib al giorno.

Mutagenicità

Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test su batteri, cellule di mammifero e topi.

Cancerogenicità

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici (Tg.rasH2), ibrutinib non è risultato cancerogeno a dosi orali fino a 2 000 mg/kg/giorno (corrispondenti a un'esposizione da circa 23 volte (maschi) a 37 volte (femmine) superiore a quella di 560 mg al giorno nell'uomo).

Tossicità riproduttiva

L'effetto di ibrutinib sullo sviluppo embriofetale è stato studiato attraverso la somministrazione a ratte in gravidanza di dosi orali di 10, 40 e 80 mg/kg/die. Alla dose di 80 mg/kg/die (circa 14 volte l'AUC di ibrutinib e 9,5 volte l'AUC del metabolita diidrodiolo nei pazienti trattati con 560 mg al giorno) ibrutinib è stato associato a un incremento delle perdite post-impianto e ad un aumento delle malformazioni viscerali (del cuore e dei grandi vasi). A dosi ≥40 mg/kg/die (≥ circa 5,6 volte l'AUC di ibrutinib e 4,0 volte l'AUC del metabolita diidrodiolo nei pazienti trattati con 560 mg al giorno) ibrutinib è stato associato a una riduzione del peso fetale.

Ibrutinib inoltre è stato somministrato per via orale in dosi di 5, 15 e 45 mg/kg/die a coniglie gravide durante la fase dell'organogenesi. A dosi di 15 mg/kg/die o superiori, ibrutinib è stato associato a malformazioni scheletriche (fusione delle sternebre); alla dose di 45 mg/kg/die, ibrutinib è stato associato ad un aumento delle perdite post-impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/die (equivalente a circa 2 volte l'esposizione (AUC) nei pazienti con LCM trattati con 560 mg/die di ibrutinib ovvero a 2,8 volte l'esposizione nei pazienti con LLC o MW trattati con 420 mg/die di ibrutinib).

Nei ratti di sesso maschile e femminile non sono stati osservati effetti sulla fertilità né sulla capacità riproduttiva, fino alla dose più elevata testata, di 100 mg/kg/giorno [dose equivalente umana (HED): 16 mg/kg/giorno]. Nei ratti di sesso maschile e femminile, il margine di esposizione MOE (Margin of Exposure) riferito alla AUC a questo livello di dose corrispondeva rispettivamente a 6 e 22 volte l'esposizione media allo stato stazionario nei pazienti con LCM e a 8 e 30 volte l'esposizione media allo stato stazionario nei pazienti con LLC o MW (valori di MOE estrapolati da uno studio di tossicità di 13 settimane sui ratti).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare le compresse rivestite con film a temperature superiori a 30 °C.

Numero dell'omologazione

67109 (Swissmedic).

Confezioni

IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film: 28. [A]

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film: 28. [A]

IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film: 28. [A]

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film: 28. [A]

Le compresse rivestite con film di IMBRUVICA sono disponibili in blister in polivinilcloruro (PVC) laminati con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio.

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Ottobre 2025