Sorafenib Zentiva®
Helvepharm AG
Composizione
Principi attivi
Sorafenibum ut sorafenibi tosilas.
Sostanze ausiliarie
Carmellosum natricum conexum (E468), Cellulosum microcristallinum (E460), Hypromellosum (E464), Natrii laurilsulfas (E487), Magnesii stearas (E470b), Macrogolum (E1521), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
Una compressa rivestita con film contiene 1.75 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 200 mg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare.
Trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato dopo nefrectomia e precedente terapia palliativa o adiuvante con citochine (IL-2, IFN).
Trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato, refrattario al radioiodio, in stadio localmente avanzato o metastatico, in progressione.
Posologia/Impiego
La posologia raccomandata è di 400 mg (2 compresse da 200 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose giornaliera di 800 mg).
Le compresse rivestite con film di Sorafenib Zentiva possono essere assunte anche a stomaco vuoto o con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi. Le compresse rivestite con film dovrebbero essere assunte con un bicchiere d'acqua e deglutite intere.
Se non ci si attende un ulteriore beneficio clinico o qualora compaiano effetti collaterali non tollerabili, il trattamento dovrebbe essere interrotto.
Riduzione della dose nel carcinoma a cellule renali e nel carcinoma epatocellulare
L'insorgenza di effetti indesiderati può rendere necessaria una riduzione temporanea della dose e/o una sospensione del trattamento con Sorafenib Zentiva. Se necessario, si raccomanda una riduzione della dose a 200 mg (1 compressa) 2 volte al giorno (corrispondente a una dose giornaliera di 400 mg).
Riduzione della dose nel carcinoma tiroideo differenziato
Se necessario, la dose dovrebbe essere ridotta a 600 mg al giorno suddividendola in due somministrazioni (due compresse da 200 mg e una compressa da 200 mg a distanza di dodici ore).
Qualora sia necessaria un'ulteriore riduzione della dose, Sorafenib Zentiva può essere ridotto a una dose giornaliera di 400 mg (1 compressa da 200 mg 2 volte al giorno), con un ulteriore decremento della dose a 200 mg al giorno. Dopo il miglioramento di effetti indesiderati non ematologici, la dose di Sorafenib Zentiva può essere nuovamente aumentata.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili studi sull'efficacia e sulla sicurezza nei bambini e negli adolescenti. L'assunzione di Sorafenib Zentiva nei bambini e negli adolescenti non è prevista.
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della posologia nei pazienti al di sopra dei 65 anni.
Sesso, peso corporeo
Non sono necessari aggiustamenti della posologia in funzione del sesso o del peso corporeo del paziente.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Non vi sono esperienze nei pazienti dializzati.
Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale si raccomanda un monitoraggio dell'equilibrio idro-elettrolitico.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non vi sono esperienze nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Le reazioni cutanee più frequenti sono la reazione cutanea mani-piedi e l'eruzione cutanea, che sono generalmente di grado da lieve a moderato e si manifestano nelle prime 6 settimane di trattamento con Sorafenib Zentiva. A seconda della gravità sono necessari un trattamento topico, una sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose (vedere la rubrica «Posologia / impiego»). In casi gravi o persistenti, il trattamento con Sorafenib Zentiva deve essere interrotto.
È stata riscontrata un'aumentata incidenza di ipertensione arteriosa, generalmente di grado da lieve a moderato, con insorgenza in una fase iniziale del trattamento, che ha risposto alle terapie standard. Durante il trattamento con Sorafenib Zentiva la pressione arteriosa dovrebbe essere monitorata regolarmente e, se necessario, trattata. Se l'ipertensione è grave o persistente o qualora una crisi ipertensiva non si risolva, occorre prendere in considerazione un'interruzione del trattamento con Sorafenib Zentiva. L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Sorafenib Zentiva, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Durante il trattamento con sorafenib sono stati segnalati cali della glicemia che in alcuni casi sono stati clinicamente sintomatici e hanno richiesto un ricovero in ospedale a causa di perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sorafenib dovrebbe essere temporaneamente sospeso. In pazienti con diabete si dovrebbe monitorare regolarmente la glicemia per poter stimare se occorra un aggiustamento della posologia della terapia antidiabetica.
In uno studio clinico, l'incidenza di ischemia miocardica o infarto miocardico con sorafenib è risultata più elevata rispetto a placebo, 4,9% vs. 0,4% in pazienti con carcinoma a cellule renali e 2,7% vs. 1,3% in pazienti con carcinoma epatocellulare.
Da questo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia coronarica instabile o con infarto miocardico recente. In pazienti che durante il trattamento con Sorafenib Zentiva sviluppano un'ischemia miocardica e/o un infarto miocardico, si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento con Sorafenib Zentiva.
È stato dimostrato che sorafenib prolunga l'intervallo QT/QTc, il che può portare a un aumentato rischio di aritmie ventricolari. Sorafenib deve essere usato con cautela in pazienti che presentano o che potrebbero sviluppare un prolungamento del QTc, come ad es. pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti trattati con una dose cumulativa elevata di antracicline, pazienti che assumono determinati medicamenti antiaritmici o altri medicamenti che inducono prolungamenti del QT, nonché in pazienti con alterazioni elettrolitiche come ad es. ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Se Sorafenib Zentiva viene assunto da questi pazienti, durante il trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio regolare mediante elettrocardiogramma e determinazione degli elettroliti (magnesio, potassio, calcio).
L'assunzione di Sorafenib Zentiva può aumentare il rischio di sanguinamenti. Qualora un sanguinamento dovesse richiedere un intervento medico, occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Sorafenib Zentiva. A causa del potenziale rischio di sanguinamenti, in pazienti con carcinoma tiroideo differenziato si dovrebbero trattare localmente infiltrazioni tracheali, bronchiali ed esofagee prima di un trattamento con Sorafenib Zentiva.
In rari casi, in pazienti trattati contemporaneamente con warfarin e sorafenib sono stati riferiti sanguinamenti o un prolungamento del tempo di tromboplastina (aumento dell'INR). In pazienti che contemporaneamente ricevono un derivato del coumarin e Sorafenib Zentiva, si dovrebbe tenere sotto osservazione in particolare la coagulazione e l'insorgenza di sanguinamenti.
Benché non siano stati effettuati studi sull'effetto di sorafenib sulla guarigione delle ferite, come misura precauzionale si raccomanda di sospendere il trattamento con Sorafenib Zentiva prima di interventi di chirurgia maggiore. Attualmente si dispone di un'esperienza limitata sul momento in cui riprendere il trattamento con Sorafenib Zentiva dopo un intervento di chirurgia maggiore. La decisione sulla ripresa di un trattamento con Sorafenib Zentiva dopo un intervento di chirurgia maggiore dovrebbe basarsi sulla valutazione individuale del progresso di guarigione della ferita.
In pazienti trattati con sorafenib sono state occasionalmente (incidenza <1%) osservate perforazioni gastrointestinali. Nel caso di una perforazione gastrointestinale, il trattamento con Sorafenib Zentiva dovrebbe essere interrotto.
Casi di sindrome da lisi tumorale (SLT), alcuni con esito fatale, sono stati segnalati nell'ambito della sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con sorafenib. I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati tempestivamente come clinicamente indicato, e deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica.
Durante l'assunzione di Sorafenib Zentiva da parte di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato si raccomanda uno stretto monitoraggio del livello del calcio ematico. Nell'ambito di studi clinici, in pazienti con carcinoma tiroideo differenziato, in particolare in presenza di ipoparatiroidismo noto in anamnesi, le ipocalcemie si sono manifestate più frequentemente e in misura più grave rispetto a pazienti con carcinoma a cellule renali o carcinoma epatocellulare.
Sorafenib compromette la soppressione tiroidea esogena. Nello studio di fase 3 sul cancro della tiroide differenziato, il livello basale di ormone tireostimolante (TSH) è risultato inferiore a 0,5 mU/L nel 99% dei pazienti. Un aumento del livello di TSH al di sopra di 0,5 mU/L (alterata soppressione del TSH) è stato rilevato nel 41% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 16% dei pazienti trattati con placebo. In questi pazienti il valore mediano di TSH con sorafenib è stato di 1,6 mU/L e il 25% di loro ha evidenziato livelli di TSH superiori a 4,4 mU/L. I valori di TSH dovrebbero essere monitorati mensilmente e, se necessario, in pazienti con cancro della tiroide si dovrebbe aggiustare la terapia ormonale sostitutiva tiroidea.
Microangiopatia trombotica (TMA)
La microangiopatia trombotica (TMA), inclusa la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso di sorafenib (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La diagnosi di TMA deve essere presa in considerazione nei pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione della funzionalità renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano una TMA, la terapia con sorafenib deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. La TMA è risultata reversibile dopo l'interruzione del trattamento.
Pazienti con insufficienza epatica
Non sono disponibili dati relativi all'assunzione in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C). Poiché sorafenib viene eliminato principalmente per via epatica, l'esposizione in pazienti con insufficienza epatica grave potrebbe essere aumentata (vedere rubrica «Farmacocinetica»).
Qualora pazienti con insufficienza epatica grave vengano sottoposti a una terapia con sorafenib, si dovrebbero effettuare controlli regolari di elettroliti e valori epatici incl. l'ammoniaca ematica e i parametri ematici.
Sulla base dei risultati di studi preclinici si deve presupporre che sorafenib può limitare la fertilità femminile e maschile (vedere rubrica «Dati preclinici»).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Inibitori enzimatici
Studi in vitro mostrano che sorafenib inibisce la glucuronidazione tramite UGT 1A1 e UGT 1A9. La somministrazione clinica concomitante di sorafenib e irinotecan, il cui metabolita attivo SN-38 viene metabolizzato ulteriormente tramite UGT 1A1, ha determinato un aumento della AUC di SN-38 del 67-120%.
La somministrazione concomitante di sorafenib con substrati di UGT 1A1 e UGT 1A9 potrebbe quindi determinare un aumento dei livelli di questi substrati. Pertanto è richiesta cautela in caso di assunzione concomitante di Sorafenib Zentiva con medicamenti che subiscono principalmente glucuronidazione (ad es. barbiturici, irinotecan, paclitaxel, estradiolo, propofol).
Substrati del CYP
Sorafenib inibisce in vitro il CYP 2C19, il CYP 2D6 e il CYP 3A4. Tuttavia, dopo un trattamento di 4 settimane con sorafenib, la somministrazione clinica concomitante di sorafenib e midazolam (substrato del CYP 3A4), destrometorfano (substrato del CYP 2D6) oppure omeprazolo (substrato del CYP 2C19) non ha modificato la cinetica di questi substrati. Per questo motivo appare poco probabile un'interazione farmacocinetica clinica con substrati delle isoforme del CYP indicate.
Inoltre, sorafenib inibisce in vitro il CYP 2B6, il CYP 2C8 e il CYP 2C9. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di sorafenib con paclitaxel ha determinato un aumento anziché una riduzione dell'esposizione di 6-OH-paclitaxel, il metabolita attivo di paclitaxel, che si forma dal CYP 2C8. Non sono disponibili dati con altri substrati del CYP 2C8 come rosiglitazone o repaglinide.
In caso di somministrazione concomitante di sorafenib e ciclofosfamide è stato osservato un calo minimo dell'esposizione a ciclofosfamide, ma nessuna riduzione dell'esposizione sistemica di 4-OH-ciclofosfamide, il metabolita attivo di ciclofosfamide, che viene formato principalmente dal CYP 2B6. Questi dati indicano che in vivo sorafenib non è un inibitore del CYP 2B6.
La somministrazione concomitante di sorafenib con substrati di questi isoenzimi del CYP potrebbe determinare un aumento dell'esposizione sistemica di questi substrati. Si consiglia cautela in combinazione con derivati del coumarin (CYP 2C9) (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Inibitori del CYP 3A4
Con l'assunzione di una singola dose di 50 mg di sorafenib, l'assunzione del potente inibitore del CYP 3A4 ketaconazolo (1 volta al giorno per 7 giorni) non ha avuto effetti sulla AUC. Un'interazione farmacocinetica tra sorafenib e inibitori del CYP 3A4 appare pertanto improbabile.
Induttori del CYP 3A4
La somministrazione clinica concomitante continua di rifampicina e sorafenib ha determinato una riduzione della AUC di sorafenib del 37%. L'assunzione concomitante con altri induttori del CYP 3A4 come l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital o il desametasone può anche aumentare il metabolismo di sorafenib riducendone le concentrazioni.
Docetaxel
L'assunzione concomitante di docetaxel (75 o 100 mg/m2, somministrato una volta ogni 21 giorni) e sorafenib (200 mg due volte al giorno o 400 mg due volte al giorno, somministrato nei giorni 2-19 di un ciclo di 21 giorni), con una pausa di tre giorni al momento della somministrazione di docetaxel, ha determinato un aumento dei valori della AUC e della Cmax di docetaxel rispettivamente del 36-80% e del 16-32%. Poiché non sono disponibili esperienze cliniche sulla terapia concomitante con docetaxel e sorafenib, questa combinazione non dovrebbe essere somministrata.
Combinazione con antibiotici
La somministrazione concomitante di neomicina interferisce con il circolo enteroepatico di sorafenib, il che determina una minore biodisponibilità di sorafenib. In volontari sani, dopo un trattamento di cinque giorni con neomicina, la biodisponibilità media di sorafenib è diminuita del 54% (vedere rubrica «Farmacocinetica»).
Combinazione con inibitori della pompa protonica
La somministrazione concomitante di omeprazolo non ha effetti sulla farmacocinetica di sorafenib. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per sorafenib. Non sono disponibili dati con altri inibitori della pompa protonica.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non esistono dati sull'utilizzo di sorafenib durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). È vietato assumere Sorafenib Zentiva durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Le donne in età fertile che ricevono Sorafenib Zentiva dovrebbero utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento. Se Sorafenib Zentiva viene assunto durante la gravidanza o se durante il trattamento con Sorafenib Zentiva ha inizio una gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se nell'essere umano sorafenib e/o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Negli animali sorafenib e/o i suoi metaboliti vengono secreti nel latte. Durante il trattamento con sorafenib le donne non devono allattare al seno.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sufficienti. Tuttavia, i risultati degli studi sugli animali suggeriscono che sorafenib può influire sulla fertilità maschile e femminile (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. I pazienti devono essere avvisati che durante il trattamento con Sorafenib Zentiva possono manifestarsi effetti indesiderati come stanchezza, nausea e vomito.
Effetti indesiderati
Nell'ambito degli studi clinici con sorafenib sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati (molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1000, <1/100, raro ≥1/10'000, <1/1000, molto raro <1/10'000, non indicata (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)):
Infezioni e infestazioni
Molto comune: infezioni (33%).
Comune: follicolite.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto comune: linfopenia (23%).
Comune: anemia (di cui casi di grado 3 o 4: 2,7%), leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Raro: microangiopatia trombotica.
Disturbi del sistema immunitario
Occasionale: reazioni di ipersensibilità (ad es. reazioni cutanee e orticaria), reazione anafilattica.
Non indicata: angioedema.
Patologie endocrine
Comune: ipotiroidismo.
Occasionale: ipertiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipofosfatemia (45%, casi di grado 3: 11%), calo ponderale (28%), anoressia (25%).
Comune: ipocalcemia, iponatremia, ipokaliemia, ipoglicemia.
Occasionale: disidratazione.
Non indicata: sindrome da lisi tumorale.
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: neuropatie sensoriali periferiche (come ad. es. disestesia, ipoestesia, iperestesia, parestesia), disgeusia.
Non comune: leucoencefalopatia posteriore reversibile*.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: tinnito.
Patologie cardiache
Comune: insufficienza cardiaca congestizia*, ischemia miocardica*, infarto miocardico*.
Raro: intervallo QT prolungato.
Patologie vascolari
Molto comune: ipertensione (22%), sanguinamenti (tutte le forme 20%), incl. sanguinamenti gastrointestinali*, sanguinamenti delle vie aeree* e sanguinamenti cerebrali*.
Comune: vampate di calore, flush (arrossamento del viso, sensazione di caldo)
Occasionale: crisi ipertensiva*.
Non indicata: Aneurismi e dissezioni arteriose.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: alterazioni della voce, dispnea, rinorrea.
Non comune: malattia polmonare interstiziale*.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (55%), nausea (23%), vomito (16%), stitichezza (15%).
Comune: dispepsia, disfagia, stomatite (incl. bocca secca, glossodinia), reflusso gastroesofageo.
Occasionale: gastrite, pancreatite, perforazioni gastrointestinali*.
Patologie epatobiliari
Occasionale: iperbilirubinemia (ittero), colecistite, colangite.
Raro: epatite tossica*.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (33%), reazione cutanea mani-piedi (31%), eruzione cutanea (30%), prurito (17%), eritema (15%), cute secca (12%).
Comune: cheratoacantoma/carcinoma a cellule squamose, acne, dermatite esfoliativa, desquamazione, ipercheratosi.
Occasionale: eczema, eritema multiforme.
Non indicata: dermatite da richiamo da radiazione, sindrome di Stevens-Johnson, vasculite leucocitoclastica, necrolisi epidermica tossica*.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (10%).
Comune: mialgia, crampi muscolari.
Non indicata: rabdomiolisi.
Patologie renali e urinarie
Comune: insufficienza renale, proteinuria.
Raro: sindrome nefrotica.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Disfunzione erettile.
Occasionale: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza (43%), dolori (incl. dolori generalizzati, dolore nella regione pelvica, cefalea e dolore osseo, dolore alla bocca e dolore tumorale (totale 44%)), febbre (10%).
Comune: malattia simil-influenzale, astenia, infiammazione della mucosa.
Esami diagnostici
Molto comune: valori della lipasi aumentati (41%, casi di grado 3/4: 10%), valori dell'amilasi aumentati (30%).
Comune: aumento transitorio dei valori della transaminasi (ALT e/o AST).
Occasionale: aumento transitorio della fosfatasi alcalina, tempo di tromboplastina (INR) aumentato.
* con possibile decorso potenzialmente fatale/fatale
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto un antidoto specifico per sorafenib. In caso di sospetto sovradosaggio si dovrebbe eventualmente interrompere il trattamento e, se necessario, adottare misure di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EX02
Meccanismo d'azione
Sorafenib inibisce l'attività delle RAF-chinasi (serin/treonin-chinasi) e delle tirosin-chinasi dei recettori KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-β. Sorafenib presenta in vivo e in vitro proprietà sia antiproliferative sia antiangiogeniche. In topi atimici, sorafenib ha soppresso lo sviluppo di neoplasie da cellule Renca (una linea del carcinoma a cellule renali nel topo) sia la crescita di un ampio spettro di xenotrapianti tumorali umani. L'inibizione della crescita di questi modelli tumorali è stata associata a una riduzione dell'angiogenesi associati ai tumori.
In topi immunodeficienti, sorafenib ha inibito la crescita tumorale di carcinomi epatocellulari umani e di xenotrapianti tumorali di diversi altri tumori umani.
In un modello di carcinoma epatocellulare umano è stata riscontrata una riduzione della neoformazione vascolare e dell'attività dei segnali delle cellule tumorali, nonché un aumento dell'apoptosi del tumore.
Farmacodinamica
Vedere indicazioni nel capitolo «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Carcinoma a cellule renali
In uno studio di fase 3 in doppio cieco, pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato che sono stati sottoposti a nefrectomia e che avevano già ricevuto una terapia tumorale sistemica prevalentemente con citochine, sono stati randomizzati a sorafenib 400 mg 2 volte al giorno (n=384) o a placebo (n=385). In 137 pazienti, la terapia precedente è stata somministrata in contesto adiuvante o neoadiuvante e sorafenib è stato la prima terapia per la malattia metastatica in stadio avanzato.
Un'analisi ad interim ha evidenziato per sorafenib un vantaggio significativo nell'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione a 167 vs. 84 giorni (HR 0,44, IC 0,35, 0,55; p <0,0001). In pazienti che avevano ricevuto sorafenib come prima terapia per la malattia metastatica, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 172 giorni con sorafenib rispetto a 85 giorni con placebo (HR 0,56, IC 0,33, 0,93). In base alla valutazione (secondo i criteri Recist) di un comitato radiologico indipendente, il tasso di risposta è risultato del 2,1% vs. lo 0,0%.
In uno studio di fase 2 di dimensioni più ridotte su 202 pazienti pretrattati affetti da carcinoma metastatico, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 163 vs. 41 giorni (HR 0,29, p=0,0001).
Carcinoma epatocellulare
In uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, su 602 pazienti con carcinoma epatocellulare, sorafenib ha evidenziato per la sopravvivenza globale un vantaggio statisticamente significativo rispetto a placebo, 324 vs. 241 giorni (HR 0,69, IC 95, 0,55, 0,87, p <0,001).
Il tempo alla progressione del tumore (time to tumour progression, TTP, stimato mediante valutazione radiologica indipendente) è risultato significativamente superiore nel braccio con sorafenib Zntiva (HR 0,58, p <0,001).
Non sono emerse differenze significative nel tasso di risposta, 2,34% vs. 0,66%.
La stragrande maggioranza dei pazienti presentava insufficienza epatica lieve (Child Pugh A); 20 pazienti (di cui 14 trattati con Sorafenib Zentiva) presentavano insufficienza epatica di classe Child Pugh B (score 7-9; score 7 in 13 pazienti) e un paziente di classe Child Pugh C è stato randomizzato ma non è stato trattato con Sorafenib Zentiva.
Carcinoma tiroideo
In uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, 417 pazienti con carcinoma tiroideo differenziato, refrattario al radioiodio, in stadio localmente avanzato o metastatico, in progressione sono stati randomizzati a sorafenib o placebo. La maggioranza dei pazienti (57%) presentava un carcinoma tiroideo papillare, il 25% un carcinoma tiroideo follicolare e il 10% un carcinoma tiroideo poco differenziato.
Nell'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS, stimata mediante valutazione radiologica indipendente) è stato osservato un vantaggio significativo per Sorafenib Zentiva, 10,8 mesi vs. 5.8 mesi (HR 0,587; IC 95% 0,454, 0,758; p<0,0001).
Non sono emerse differenze statistiche tra sorafenib e placebo in termini di sopravvivenza globale (HR 0,80, IC 95% 0,54-1,19, p=0,14). In entrambi i bracci non è stata raggiunta la sopravvivenza globale mediana. Il tasso di risposta è risultato significativamente superiore nel gruppo trattato con sorafenib (12,2 vs. 0,5%, p<0,001).
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità relativa di sorafenib compresse rivestite con film rispetto a una soluzione orale di sorafenib è del 38-49%. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. La tmax è di circa 3 ore.
Se sorafenib viene assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi, la AUC diminuisce di circa il 30%.
Quando la posologia è stata aumentata oltre 400 mg due volte alla settimana, i valori medi della Cmax e della AUC sono aumentati in misura sottoproporzionale. La somministrazione di sorafenib per 7 giorni ha determinato un accumulo di 2,5-7 volte rispetto all'assunzione di una singola dose. La concentrazione allo steady state di sorafenib viene raggiunta dopo 7 giorni.
In pazienti con cancro della tiroide, i livelli allo steady state sono circa 2 volte superiori a quelli rilevati in altri tumori.
Distribuzione
Il legame di sorafenib con le proteine plasmatiche è del 99,5%.
Metabolismo
Sorafenib viene metabolizzato nel fegato soltanto in misura limitata, il 70-85% degli analiti circolanti di sorafenib nel plasma sono sorafenib immodificato. Il metabolismo avviene sia per degradazione ossidativa tramite il CYP 3A4 sia per glucuronidazione tramite UGT1A9 e UGT1A1 ed è pertanto soggetto a un marcato circolo enteroepatico: i coniugati di sorafenib possono essere divisi nell'apparato digerente dalla glucuronidasi batterica, il che consente il riassorbimento del principio attivo non coniugato. La somministrazione concomitante di neomicina interferisce con questo processo, determinando una riduzione della biodisponibilità media di sorafenib del 54%.
Finora sono stati identificati otto metaboliti di sorafenib, cinque dei quali sono stati ritrovati nel plasma. Il metabolita principale presente nel plasma, la piridina 8-ossido di sorafenib, mostra in vitro un'attività comparabile a sorafenib. Questo metabolita corrisponde al 9-16% circa degli analiti circolanti di sorafenib.
Eliminazione
Il 77% della dose totale viene escreto nelle feci e il 19% della dose sotto forma di glucuronidi nell'urina. Sorafenib immodificato è stato ritrovato nelle feci (51% della dose totale), ma non nell'urina. Si osserva un marcato circolo enteroepatico.
L'emivita di eliminazione di sorafenib è di 25-48 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
L'età o il sesso dei pazienti non hanno effetti sulla cinetica di sorafenib.
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica di sorafenib nei bambini e negli adolescenti.
Disturbi della funzionalità epatica
In pazienti affetti da carcinoma epatocellulare con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A) o moderato (Child-Pugh B), la farmacocinetica di sorafenib è analoga a quella di pazienti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di sorafenib in pazienti non affetti da carcinoma epatocellulare che presentano Child-Pugh A e Child-Pugh B è risultata comparabile a quella di volontari sani. La cinetica di sorafenib in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è stata esaminata (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disturbi della funzionalità renale
Uno studio clinico ha esaminato la cinetica a seguito della somministrazione orale di 400 mg di sorafenib in pazienti con funzionalità renale normale o in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione tra la funzionalità renale e la cinetica di sorafenib.
Non sono disponibili dati sulla cinetica di sorafenib in pazienti dializzati.
Dati preclinici
Gli studi preclinici sulla sicurezza di sorafenib sono stati condotti su topi, ratti, cani e conigli. La somministrazione ripetuta di sorafenib ha provocato modificazioni da lievi a moderate (manifestazioni di degenerazione e rigenerazione) in diversi organi. A seguito della somministrazione ripetuta a giovani cani in fase di crescita sono stati riscontrati effetti su denti e ossa.
Studi di tossicità a dosi ripetute hanno rilevato cambiamenti in vari organi (degenerazioni e rigenerazioni) a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base ad un confronto di AUC). Dopo dosaggio ripetuto nel cane giovane e in fase di crescita, si sono osservati effetti su ossa e denti a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici. Tali effetti consistevano in un ispessimento irregolare della cartilagine di accrescimento del femore, ipoplasia midollare in vicinanza delle cartilagini di accrescimento alterate e alterazioni nella composizione della dentina. Effetti simili non venivano indotti nel cane adulto.
Sorafenib è stato sottoposto ai consueti test di genotossicità. Tutti gli studi hanno fornito risultati negativi. Soltanto il test di clastogenicità in vitro con attivazione metabolica di cellule CHO («Chinese Hamster Ovaries») ha evidenziato un aumento delle aberrazioni cromosomiche. Un prodotto intermedio della sintesi di sorafenib, presente come impurità nel prodotto finale (<0,15%), ha avuto esito positivo in un test batterico di mutagenicità (test di Ames). Sorafenib non è risultato genotossico né al test di Ames (la sostanza utilizzata conteneva lo 0,34% del prodotto intermedio in questione) né in un sistema di test in vivo («Mouse Micronucleus Assay»).
Gli studi di cancerogenicità a lungo termine (2 anni di somministrazione alimentare) nei topi e nei ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno di sorafenib fino alle dosi più elevate testate. Le esposizioni sistemiche raggiunte sono inferiori alle esposizioni cliniche (basate sull'AUC) alla dose umana raccomandata.
Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per esaminare un effetto di sorafenib sulla fertilità. Tuttavia è possibile presupporre che sorafenib determini una compromissione della fertilità, poiché nell'ambito di studi sugli animali con somministrazione ripetuta di sorafenib si sono verificate alterazioni degli organi sessuali maschili e femminili, per esposizioni sistemiche inferiori all'esposizione clinica (basate sull'AUC). Alterazioni tipiche nei ratti sono state la degenerazione e il ritardo di sviluppo di testicoli, epididimo, prostata e vescicole seminali. La dose minima esaminata di sorafenib, ratti femmina hanno evidenziato una necrosi centrale del corpo luteo e un'inibizione dello sviluppo follicolare nelle ovaie. Nei cani sono state osservate degenerazione dei tubuli testicolari e oligospermia.
Nei ratti è stato dimostrato che sorafenib e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare. Pertanto è possibile ipotizzare che sorafenib inibisce l'angiogenesi fetale. Il sorafenib è risultato embriotossico e teratogeno quando è stato somministrato a ratti e conigli a esposizioni inferiori a quelle cliniche. Sono stati osservati, tra l'altro, un calo ponderale della madre e del feto e un aumento dei riassorbimenti fetali nonché delle malformazioni esterne ed interne.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 25 °C nell'imballaggio originale et conservare fuori dalla portata dei bambini.
Sorafenib può rappresentare un potenziale rischio per l'ambiente acquatico e i sedimenti. È persistente e presenta un potenziale di bioaccumulo.
Dopo la conclusione della terapia o la scadenza, i medicamenti inutilizzati devono essere riportati, nella confezione originale, alla persona che li ha dispensati (medico o farmacista) affinché possano essere smaltiti in modo appropriato.
Numero dell'omologazione
68210 (Swissmedic).
Confezioni
Confezioni da 112 compresse rivestite con film (A)
Titolare dell’omologazione
Helvepharm AG, Frauenfeld.
Stato dell'informazione
Novembre 2023