Marcoumar^®

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Phenprocoumonum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum (80,0 mg), maydis amylum, talcum, magnesii stearas.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse (con linea di frattura a croce) da 3 mg. La compressa può essere divisa in dosi uguali in corrispondenza della linea di frattura a croce.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi antitrombotica, trombosi, embolia, infarto miocardico.

Posologia/Impiego

Linee guida generali

La sensibilità agli anticoagulanti varia da individuo a individuo e può modificarsi nel corso del trattamento. Pertanto, è indispensabile controllare su base continua la coagulazione del sangue e adeguare la posologia di conseguenza.

Posologia abituale

La posologia di Marcoumar deve essere monitorata mediante determinazione del rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR) o con un altro test adeguato (ad es. un metodo che utilizzi un substrato cromogenico) (cfr. Controllo della terapia con Marcoumar). La prima determinazione deve essere effettuata prima dell'inizio del trattamento con Marcoumar.

A seconda dell'indicazione, l'obiettivo è di raggiungere i seguenti valori INR.

In base al valore iniziale dei parametri della coagulazione, si raccomanda di somministrare 1½-2 o eventualmente 3 compresse (corrispondenti a 4,5-9 mg di fenprocumone) il 1^o giorno di trattamento e 2 compresse (corrispondenti a 6 mg di fenprocumone) il 2^o giorno di trattamento.

Dal terzo-quarto giorno, l'INR deve essere periodicamente determinato al fine di definire il tipo di reazione del paziente (ipo-, normo- o iperreazione).

·Se l'INR è inferiore al valore target di riferimento (cfr. tabella sopra), la dose sarà di 1½ compressa di Marcoumar (corrispondente a 4,5 mg di fenprocumone) al giorno.

·Se l'INR è compreso nel range target per l'INR, la dose sarà di 1 compressa di Marcoumar (corrispondente a 3 mg di fenprocumone) al giorno.

·Se il valore INR è al di sopra del range terapeutico (>3,5), la dose sarà di ½ compressa di Marcoumar (corrispondente a 1,5 mg di fenprocumone) al giorno. Marcoumar non deve essere somministrato se l'INR è >4,5.

Il trattamento deve essere proseguito con dosi di Marcoumar più piccole, pari a ½-1½ compresse al giorno (dose di mantenimento).

Qualora, nel corso di un trattamento con Marcoumar, il grado di anticoagulazione dovesse scendere al di sotto del limite terapeutico inferiore, si raccomanda di procedere ad un adeguamento della dose e di ripetere il controllo dei valori della coagulazione dopo due giorni.

Allo stesso tempo occorre indagare il motivo della riduzione dell'INR.

L'effetto anticoagulante del fenprocumone si manifesta con un tempo di latenza di 36-72 ore; per un effetto completo occorre considerare 7 giorni. Se è necessaria un'anticoagulazione rapida, deve quindi essere istituita una terapia con eparina/EBPM.

Profilassi post-operatoria della trombosi venosa profonda/Immobilizzazione prolungata

Nella maggior parte dei pazienti a rischio di trombosi è indicata una profilassi con Marcoumar di 3-4 settimane. L'anticoagulazione deve essere proseguita almeno fino ad una sufficiente mobilizzazione del paziente. Un'interruzione troppo precoce aumenta il rischio di trombosi.

Dopo il parto, Marcoumar deve essere somministrato a partire dal secondo o terzo giorno in assenza di un rischio aumentato di sanguinamento.

Trombosi acuta o embolia già in atto

In caso di trombosi acuta o di embolia polmonare, è indispensabile avviare la terapia anticoagulante con la somministrazione di eparina. Superata la fase acuta della malattia, ossia non prima di due, in casi gravi anche dieci giorni o più, il trattamento può essere proseguito con Marcoumar. Il primo giorno di transizione, il paziente deve ricevere la dose iniziale piena di Marcoumar senza riduzione della dose di eparina, poiché quest'ultima non ha effetti ritardati, mentre l'effetto anticoagulante di Marcoumar si presenta solo dopo il tempo di latenza descritto in precedenza. Durante questa fase di transizione è necessario un controllo particolarmente accurato delle condizioni di coagulazione. La durata del trattamento con eparina dipende dal tempo necessario al raggiungimento del grado di anticoagulazione desiderato. Il trattamento con Marcoumar dipende dalle esigenze cliniche; in senso profilattico può protrarsi per diversi mesi o anche anni.

Terapia prima di un intervento chirurgico/Bridging temporaneo con eparina

Nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (anticoagulanti orali) devono essere attentamente valutati i rischi e i vantaggi di un bridging perioperatorio. I pazienti che ricevono una terapia anticoagulante orale per la prima volta dopo un intervento chirurgico devono essere monitorati con particolare attenzione per assicurare una protezione adeguata dalle tromboembolie perioperatorie e un rischio di sanguinamento accettabile. In genere si effettua una terapia di bridging con eparina a basso peso molecolare (posologia basata sul livello di rischio) finché l'INR è in range terapeutico.

Prima di un intervento chirurgico, Marcoumar deve essere sostituito con un anticoagulante con emivita nettamente più breve. A tal fine, Marcoumar deve essere interrotto in tempo utile prima dell'intervento (ca. 5-10 giorni prima), sotto controllo dell'INR. L'eparinizzazione verrà quindi avviata quando l'INR sarà sceso al di sotto del range terapeutico (INR <2,0).

Dopo l'intervento, la ripresa della somministrazione di Marcoumar (passaggio da eparina a Marcoumar) potrà avvenire solo una volta superato il rischio di sanguinamento. All'inizio della transizione, l'eparinizzazione deve essere mantenuta, ossia Marcoumar e l'eparina dovranno essere somministrati in concomitanza. L'eparina dovrà essere interrotta solo dopo l'osservazione di due valori INR in range terapeutico a distanza di 24 ore (INR ≥2,0). I valori INR dovranno essere rigorosamente controllati in questa fase di transizione.

Procedura da seguire in caso di dimenticanza di una dose

L'effetto anticoagulante di Marcoumar si protrae per 24 ore. Se il paziente dimentica di assumere Marcoumar all'orario previsto, l'assunzione dovrà avvenire lo stesso giorno e il prima possibile. Tuttavia, il paziente non deve sostituire una dose dimenticata raddoppiando la dose il giorno successivo, ma contattare il medico curante.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con Marcoumar può essere interrotto senza una progressiva riduzione del dosaggio.

Controllo della terapia con Marcoumar

È indispensabile controllare l'effetto di Marcoumar mediante misurazione dell'INR o con un test adeguato (ad es. un metodo che utilizzi un substrato cromogenico). La prima determinazione deve essere effettuata prima dell'inizio del trattamento, i controlli successivi si terranno a partire dal 3^o-4^o giorno. Più avanti, una volta acquisita un'esperienza sufficiente con la dose di mantenimento, grazie all'effetto costante del preparato, ci si potrà limitare ad intervalli più prolungati (ad es. una determinazione ogni quattro settimane), a meno che non vi sia un cambiamento repentino nelle condizioni del paziente o negli altri trattamenti. Un controllo più frequente è necessario in caso di somministrazione concomitante di medicamenti (cfr. «Controindicazioni») che influiscono sull'effetto o sull'escrezione degli anticoagulanti (ad es. antibiotici, salicilati). Per il range terapeutico valgono le rispettive indicazioni del metodo utilizzato per la determinazione o del reagente tromboplastinico utilizzato a tal fine.

Antidoto: cfr. «Posologia eccessiva».

Interruzione dell'anticoagulazione

La decisione di interrompere l'anticoagulazione deve basarsi sulla sintomatologia clinica e sui valori INR. In presenza di valori INR ripetutamente aumentati, con e senza emorragie, il trattamento con Marcoumar deve essere controllato e i valori INR possono essere aggiustati con la somministrazione e.v. di vitamina K (cfr. «Posologia eccessiva»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I disturbi della funzionalità epatica non hanno effetti significativi sulla clearance del fenprocumone. I disturbi della funzionalità epatica tuttavia determinano una maggiore risposta agli antagonisti della vitamina K. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose ed è necessario un controllo più rigoroso. In ogni caso, Marcoumar è controindicato se sono presenti gravi lesioni del parenchima epatico a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I disturbi della funzionalità renale non hanno effetti significativa sull'emivita di eliminazione. Dal momento che i disturbi cronici della funzionalità renale potenziano l'effetto degli antagonisti della vitamina K, deve essere considerata una riduzione della dose. È necessario un controllo più rigoroso (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I pazienti anziani, in particolare oltre i 75 anni, di norma necessitano di un dosaggio più basso rispetto ai pazienti giovani per raggiungere lo stesso INR.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Marcoumar nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate. Sono disponibili solo dati limitati sulla posologia nei bambini di età inferiore a 14 anni. Si richiede particolare cautela e l'INR deve essere controllato con maggiore frequenza.

Modo di somministrazione

Ingerire le compresse con del liquido, senza masticarle e senza prima discioglierle.

Controindicazioni

Marcoumar non deve essere usato in caso di:

·Ipersensibilità nota al fenprocumone o ai derivati cumarinici correlati o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

·Gravidanza.

Marcoumar è controindicato anche in tutti gli stati patologici nei quali il rischio di sanguinamento è maggiore del potenziale beneficio clinico, come diatesi emorragica da moderata a grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»), grave lesione del parenchima epatico, ulcera nel tratto gastrointestinale, sanguinamenti manifesti nel tratto gastrointestinale, nel tratto urogenitale o nel sistema respiratorio, endocardite batterica acuta, prima o dopo interventi neurochirurgici, pericardite, versamenti pericardici, emorragia cerebrovascolare in caso di interventi chirurgici agli occhi e interventi chirurgici traumatizzanti con ampia esposizione di tessuti.

Avvertenze e misure precauzionali

Marcoumar deve essere usato solo dopo un'accurata verifica del rapporto rischio-beneficio.

Un controllo rigoroso è necessario dopo un intervento chirurgico a livello di polmone, organi genitali, stomaco e vie biliari a causa dell'aumentata attività fibrinolitica.

Un monitoraggio rigoroso è necessario anche in pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione grave, con patologie associate a sospette lesioni del sistema cardiovascolare (ad es. arteriosclerosi avanzata o ipertensione grave) o con gravi malattie epatiche e insufficienza renale.

Fenprocumone ha una finestra terapeutica ristretta. È richiesta pertanto cautela nel passaggio da un preparato all'altro ed è necessario un rigoroso monitoraggio dell'INR.

Occorre prestare attenzione alle potenziali interazioni di Marcoumar con altri medicamenti (cfr. «Interazioni). In particolare, eventuali modifiche alla terapia concomitante richiedono un controllo più frequente dell'INR.

Un aumentato rischio di sanguinamento sussiste a seguito di lesioni, come ad es. dopo un incidente.

L'effetto anticoagulante può essere ridotto in caso di consumo abituale elevato di alcool; d'altra parte, in caso di insufficienza epatica è anche possibile un potenziamento dell'effetto anticoagulante.

La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata nei pazienti in trattamento a lungo termine con Marcoumar (cfr. Istruzioni posologiche speciali, «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Controlli rigorosi sono necessari in pazienti anziani, bambini, alcolisti e pazienti con malattie psichiche (cfr. «Posologia/Impiego»).

Uno stretto monitoraggio medico è necessario in presenza di malattie o condizioni che possono determinare una riduzione del legame alle proteine del fenprocumone, potenziandone così l'effetto, ad es. diabete mellito, tireotossicosi, tumori, malattie renali, infezioni e infiammazioni. Si richiede particolare cautela in caso di funzionalità epatica ridotta a causa di una possibile compromissione della sintesi dei fattori della coagulazione o, in alcuni casi, della disfunzione piastrinica sottostante.

Durante la terapia anticoagulante devono essere evitate le iniezioni intramuscolari, in quanto possono causare sanguinamenti o ematomi. Questa complicazione si verifica raramente dopo iniezioni sottocutanee ed endovenose. I pazienti trattati con Marcoumar in regime ambulatoriale devono portare con sé per i casi d'urgenza la vitamina K₁, le relative indicazioni d'impiego e un certificato del medico che attesti che il soggetto è in terapia anticoagulante.

Gli interventi diagnostici e terapeutici per i quali è indispensabile un'abbreviazione del tempo di tromboplastina (ad es. angiografia, puntura lombare, interventi chirurgici minori, estrazioni dentarie) devono essere effettuati sotto stretto controllo.

L'effetto anticoagulante di Marcoumar può essere alterato dalla presenza di disturbi dell'assorbimento nel tratto gastrointestinale.

La posologia deve essere determinata con grande cautela in caso di insufficienza cardiaca grave, in quanto l'attivabilità o la gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione possono essere limitate in presenza di congestione epatica. Se la congestione epatica viene risolta può tuttavia essere necessario un aumento della dose. Si richiede cautela in caso di carenza nota o sospetta di proteina C o proteina S.

È stato riportato che l'effetto degli anticoagulanti orali può essere indebolito dal trattamento concomitante con preparati a base di iperico (rischio di anticoagulazione insufficiente, cfr. «Interazioni»).

Nei casi eccezionalmente rari di necrosi cutanea (perlopiù infarti cutanei) osservati all'inizio del trattamento anticoagulante, la terapia con Marcoumar deve essere interrotta e si deve passare subito all'eparina.

La calcifilassi è una rara sindrome di calcificazione vascolare con necrosi cutanea, associata ad un'elevata mortalità. Questa malattia si osserva principalmente in pazienti dializzati con malattia renale in stadio terminale o in pazienti con fattori di rischio noti, come deficit di vitamina C o S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Rari casi di calcifilassi sono stati segnalati in pazienti che assumevano antagonisti della vitamina K, incluso Marcoumar, anche in assenza di malattie renali. Se viene diagnosticata una calcifilassi, deve essere avviato un trattamento adeguato e deve essere considerata l'interruzione di Marcoumar.

Durante il trattamento con anticoagulanti non devono essere eseguite angiografie o altre procedure diagnostiche o terapeutiche che potrebbero causare sanguinamenti incontrollabili.

Le compresse di Marcoumar contengono lattosio. I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Marcoumar.

Interazioni

Il fenprocumone ha una finestra terapeutica ristretta e si richiede cautela in caso di trattamento con qualsiasi altro medicamento. Ad ogni nuovo medicamento concomitante si deve consultare la relativa informazione professionale in vista di un eventuale adeguamento della dose di Marcoumar e dei controlli della terapia. La possibilità di un'interazione deve essere presa in considerazione anche qualora non vi siano informazioni disponibili. Un monitoraggio potenziato deve essere considerato ad ogni inizio o fine di terapia laddove sussistano dubbi circa l'entità di un'interazione.

L'effetto anticoagulante dei derivanti cumarinici può essere potenziato o antagonizzato da medicamenti comunemente prescritti. Se devono essere somministrati (o vengono interrotti) altri medicamenti, il paziente deve essere informato dell'assoluta necessità di consultare prima il medico che monitora l'anticoagulazione.

Il fenprocumone è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi 2C9 e 3A4 del CYP450.

L'uso concomitante di substrati, induttori o inibitori di questi isoenzimi può influire sull'effetto del fenprocumone.

Effetto di altri medicamenti su Marcoumar

Sostanze che possono potenziare l'effetto degli anticoagulanti orali

Gli inibitori del CYP2C9 e del CYP3A4 o substrati competitivi possono potenziare l'effetto anticoagulante di Marcoumar.

Altri anticoagulanti come l'eparina, le eparine a basso peso molecolare o gli antiaggreganti piastrinici, come il clopidogrel, possono potenziare l'effetto del fenprocumone in ragione delle loro proprietà anticoagulanti e aumentare il rischio di sanguinamento. In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di eseguire controlli più frequenti della coagulazione, specialmente all'inizio della terapia o quando si interrompe il fenprocumone.

Altri esempi di sostanze che possono potenziare l'effetto anticoagulante: allopurinolo, amiodarone, chinidina, anabolizzanti, fibrati, cisapride, cimetidina, disulfiram, antinfiammatori (salicilati e alcuni antireumatici non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2), tamoxifene, carbimazolo, tiroxina, glucosamina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), statine (ad es. simvastatina), tramadolo e alcune sostanze antibatteriche (ad es. amoxicillina, con/senza acido clavulanico), cotrimoxazolo, diverse cefalosporine (ad es. ceftriaxone), cloramfenicolo, aminoglicosidi, cloxacillina, diversi chinoloni (ad es. levofloxacina), sulfonamidi, claritromicina, derivati dell'eritromicina, lincosamidi (ad es. clindamicina), tetracicline (ad es. doxiciclina), neomicina, fluorochinoloni nonché imidazoli (ad es. ketoconazolo) e derivati triazolici.

È stato riportato che l'effetto anticoagulante degli antagonisti della vitamina K viene potenziato quando assunti in concomitanza con paracetamolo ad alte dosi o usato regolarmente. Si devono considerare test della coagulazione più frequenti per assicurarsi che i valori INR continuino a rientrare nel range raccomandato.

Il succo di pompelmo, inibendo il CYP3A4, interagisce con numerose sostanze, fra cui il fenprocumone, e può quindi aumentare il rischio di sanguinamento.

Si richiede cautela in pazienti che, oltre ad antagonisti della vitamina K, assumono succo o bacche di goji.

Un cambiamento nei parametri della coagulazione e/o sanguinamenti sono stati riportati in pazienti che assumevano fluorouracile e profarmaci correlati insieme a derivati cumarinici, come warfarin e fenprocumone.

Sostanze che possono indebolire l'effetto degli anticoagulanti orali

Gli induttori del CYP2C9 o del CYP3A4, come ad es. barbiturici, carbamazepina, colestiramina, rifampicina, metformina e prodotti a base di vitamina K, possono inibire l'effetto anticoagulante di Marcoumar.

Una diminuzione dell'effetto e una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali sono state riportate durante il trattamento con estratti dell'iperico. Ciò potrebbe essere dovuto ad un'induzione degli enzimi del CYP450. L'INR deve essere rigorosamente controllato nei pazienti in trattamento anticoagulante orale, soprattutto all'inizio e dopo l'interruzione di un trattamento con erba di San Giovanni.

Sostanze con effetti diversi sugli anticoagulanti orali

L'alcool ha effetti diversi sugli anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante può essere ridotto in caso di consumo abituale elevato di alcool, ma in caso di insufficienza epatica è anche possibile un effetto potenziato. Un consumo acuto di alcol può potenziare l'effetto anticoagulante.

È stato osservato che i contraccettivi estroprogestinici combinati aumentano la clearance del fenprocumone, senza tuttavia alterarne l'effetto anticoagulante.

Corticosteroidi

Dosi elevate possono potenziare l'effetto anticoagulante delle cumarine. Sembra che la somministrazione di dosi basse o moderate determini un potenziamento o un indebolimento solo lieve dell'anticoagulazione.

Effetto di Marcoumar su altri medicamenti

Marcoumar può potenziare l'effetto delle sulfaniluree in caso di uso concomitante (rischio di ipoglicemia!).

Il fenilbutazone non deve essere usato in pazienti trattati con Marcoumar.

Assunzione di Marcoumar con cibi e bevande

L'assunzione concomitante di cibo riduce leggermente il tasso di assorbimento di Marcoumar e la clearance del fenprocumone libero. La rilevanza clinica sembra limitata, ma gli alimenti ricchi di vitamina K₁ (consumati sia in concomitanza sia successivamente) possono ridurre le proprietà anticoagulanti di Marcoumar.

Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 e può aumentare il rischio di sanguinamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Con l'assunzione concomitante di bacche o succo di goji è stato riportato un potenziamento dell'effetto anticoagulante del warfarin. Il meccanismo di questa interazione è attualmente poco chiaro e un'interazione simile con il fenprocumone non può essere esclusa (cfr. «Interazioni»).

Le verdure fresche (spinaci, diversi tipi di cavolo) possono ridurre l'effetto anticoagulante di Marcoumar a causa del loro contenuto di vitamina K₁ (soprattutto se cotte in modo delicato o consumate in grandi quantità).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Il fenprocumone è controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile che assumono Marcoumar devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a tre mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Le donne potenzialmente fertili che pianificano una gravidanza devono passare ad un trattamento alternativo più sicuro prima della gravidanza.

Stando alle esperienze finora raccolte nell'uomo, il fenprocumone può causare danni alla nascita e morte fetale se somministrato durante la gravidanza. Le informazioni epidemiologiche disponibili mostrano che il rischio di danni alla nascita e morte fetale aumenta con l'aumentare della durata dell'esposizione al fenprocumone nel primo trimestre di gravidanza e che il tasso di gravi difetti alla nascita aumenta fortemente se il trattamento con fenprocumone viene proseguito oltre la quinta settimana di gravidanza.

In caso di esposizione al fenprocumone durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, sussiste per il feto un rischio aumentato di emorragia (cerebrale) intrauterina o peripartum conseguente all'anticoagulazione fetale.

Nell'uomo, il fenprocumone attraversa la barriera placentare.

Se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di Marcoumar, deve passare immediatamente ad un trattamento alternativo più sicuro (ad es. eparina) ed è raccomandato un follow-up rigoroso, comprensivo di ecografia di II livello.

Allattamento

Nelle madri che allattano, il principio attivo è escreto nel latte materno, ma in quantità talmente ridotte che non sono attesi effetti indesiderati nel lattante. A titolo precauzionale si raccomanda tuttavia una profilassi con somministrazione di vitamina K₁ al bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati per quanto riguarda gli effetti di Marcoumar sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Marcoumar non ha effetti noti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

A causa delle proprietà del fenprocumone sono possibili sanguinamenti con coinvolgimento di diversi organi e possono verificarsi in particolare sanguinamenti pericolosi per la vita, che interessano il sistema cardiocircolatorio o nervoso centrale, il tratto gastrointestinale (melena), il tratto respiratorio o urogenitale (ematuria macro- e microscopica), l'utero (metrorragia, menorragia), il fegato e la cistifellea (ematobilia) e l'occhio (cfr. «Posologia/Impiego»). Eventuali sanguinamenti che si verificano in presenza di valori INR in range terapeutico devono essere chiariti mediante esami diagnostici (ad es. per rilevare la presenza di ulcerazione, tumore, disturbi endogeni della coagulazione).

Le indicazioni della frequenza degli effetti collaterali si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia emorragica.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità (ad es. porpora di Henoch-Schönlein, dermatite allergica).

Patologie endocrine

Non comune: sanguinamenti a livello del pancreas e delle ghiandole surrenali.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: sanguinamenti a livello del midollo spinale e del cervello.

Molto raro: sindrome da compressione del nervo femorale dovuto a sanguinamento retroperitoneale.

Patologie dell'occhio

Non comune: emorragie retiniche.

Patologie cardiache

Non comune: sanguinamenti a livello del pericardio.

Patologie vascolari

Molto comune: ematomi a seguito di lesioni.

Non comune: dolori brucianti negli alluci con concomitante alterazione del colore (purple toes).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi.

Non comune: sanguinamenti a livello della cavità pleurica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: sanguinamenti gengivali.

Non comune: sanguinamenti gastrointestinali, sanguinamenti nella parete intestinale, sanguinamenti retroperitoneali.

Raro: patologie gastrointestinali.

Non nota: disturbi gastrointestinali, come vomito, diarrea, nausea, appetito ridotto.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, con o senza ittero, generalmente reversibile.

Durante il trattamento con Marcoumar tuttavia sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno reso necessario il trapianto di fegato o hanno avuto esito fatale. Pertanto, la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata nei pazienti in trattamento a lungo termine con Marcoumar (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia.

Molto raro: gravi necrosi cutanee (perlopiù infarti cutanei), porpora fulminante (talvolta con esito fatale). Trattamento: Interrompere l'effetto di Marcoumar con la vitamina K₁ e passare immediatamente ad eparina. Inoltre può essere somministrato il prednisone (cfr. anche «Posologia eccessiva»).

Non nota: dermatite allergica, calcifilassi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: sanguinamenti a livello articolare, muscolare.

Non nota: dopo trattamento a lungo termine: osteopenia, osteoporosi.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ematuria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Un sovradosaggio si manifesta con un aumento dell'INR oltre il range terapeutico desiderato ed eventualmente con sanguinamenti. Se l'INR aumenta oltre il limite terapeutico durante la terapia con Marcoumar, la dose deve essere ridotta e i valori della coagulazione devono essere nuovamente misurati dopo 2 giorni.

Nel caso di un lieve sovradosaggio di Marcoumar e di sanguinamenti clinicamente non significativi (come in caso di epistassi transitoria, ematuria microscopia, piccoli ematomi isolati), solitamente è sufficiente ridurre od omettere una dose. In questi casi è meglio non somministrare la vitamina K₁, perché questa impedisce un'anticoagulazione efficace per diversi giorni.

Dopo l'assunzione di dosi elevate, l'effetto predominante nell'uomo è una tossicità a livello dei capillari con edema cerebrale nelle prime 24 ore. A ciò seguono un aumento del valore dell'INR e sanguinamenti.

Altri segni riconoscibili di un sovradosaggio acuto possono essere, a seconda della loro entità: presenza di sangue nelle urine, emorragie petecchiali in sedi sottoposte a carico meccanico, sanguinamenti spontanei di cute e mucosa, sangue nelle feci, stati confusionali fino all'incoscienza.

L'incoscienza può anche essere segno di un'emorragia cerebrale. È necessario un immediato trattamento medico d'emergenza.

Nella maggior parte dei casi, un sanguinamento di minore gravità può essere controllato con la sospensione della terapia anticoagulante.

Trattamento

Antidoto specifico: vitamina K₁.

Sanguinamenti di lieve entità possono generalmente essere controllati con la somministrazione orale o e.v. lenta di 5-10 mg di vitamina K₁. In assenza di un aumento adeguato dell'attività della coagulazione o di un arresto del sanguinamento entro otto-dodici ore, deve essere somministrata una seconda dose di vitamina K₁ eventualmente più alta. Solo in caso di sanguinamenti potenzialmente fatali devono essere somministrati da 10 a 20 mg di vitamina K₁ per via e.v. lenta (attenzione alle reazioni anafilattoidi). Se l'INR non scende, la somministrazione deve essere ripetuta dopo alcune ore.

Come limite superiore si devono considerare dosi singole da 20 mg o dosi totali da 40 di vitamina K₁. Dosi troppo elevate, ossia superiori a 40 mg, devono essere evitate perché ciò renderà più difficile la prosecuzione della terapia con Marcoumar.

In situazioni di particolare rischio (ad es. sospetto di emorragia intracranica, sanguinamenti gastrointestinali massicci, interventi chirurgici d'emergenza), i fattori della coagulazione possono essere aumentati o normalizzati con l'infusione di un concentrato di complesso protrombinico (PCC), con la somministrazione endovenosa di plasma fresco congelato o di un concentrato di fattore della coagulazione vitamina K-dipendente.

In via opzionale va considerata la somministrazione orale di colestiramina (5x 4 g/giorno), in quanto può accelerare ulteriormente l'eliminazione del fenprocumone.

Deve essere garantito un rigoroso monitoraggio dei parametri della coagulazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AA04

Meccanismo d'azione

Marcoumar inibisce la coagulazione del sangue in modo specifico spiazzando la vitamina K da un sistema enzimatico che è coinvolto nella sintesi di vari fattori della coagulazione (Fattore II = protrombina, Fattori VII, IX e X) nel fegato; può pertanto essere definito come antagonista della vitamina K. Marcoumar non ha alcun effetto sui fattori della coagulazione già sintetizzati. Per tale motivo, l'anticoagulazione ottenuta con il preparato non è immediata come ad es. con l'eparina; Marcoumar è inattivo in vitro.

Farmacodinamica

L'effetto di Marcoumar sulla coagulazione inizia dopo due-tre giorni; la piena efficacia è raggiunta dopo cinque-sette giorni. L'enantiomero S è 2-5 volte più efficace dell'enantiomero R.

Un aumento della dose di Marcoumar non ne riduce il tempo di latenza. Il grado di anticoagulazione va verificato con la determinazione del tempo di tromboplastina o con un'adeguata modifica di questo metodo. I tempi di coagulazione misurati possono essere convertiti in tempo di Quick, rapporto di protrombina o, preferibilmente, in valori INR.

Efficacia clinica

Marcoumar è caratterizzato da un effetto raggiungibile a dosi molto basse, omogeneo, prolungato e che non si interrompe bruscamente. Grazie al suo effetto specifico e mirato esclusivamente al sistema enzimatico della vitamina K, non causa lesioni epatiche generali. Per questo motivo, Marcoumar è particolarmente adatto per il trattamento anticoagulante a lungo termine (di mesi o anni).

Il ritardo di coagulazione indotto da Marcoumar è neutralizzato dagli antagonisti del tipo del fitomenadione (vitamina K₁).

Farmacocinetica

Assorbimento

Il principio attivo di Marcoumar, il fenprocumone, è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Solo una frazione piccola ma piuttosto costante del contenuto totale di fenprocumone nel sangue è presente in forma libera farmacologicamente attiva; il 99% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina, esercitando una funzione di deposito. Data la lunga permanenza del fenprocumone legato alle proteine nel plasma, concentrazioni costanti (equilibrio dinamico) sono raggiunte solo diversi giorni dopo una modifica della dose di mantenimento.

Metabolismo

Il fenprocumone è idrolizzato in metaboliti inattivi principalmente dagli isoenzimi 2C9 e 3A4 del CYP450.

La clearance epatica è lenta (solo il 42% dell'enantiometro S è metabolizzato).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dal plasma è stata misurata in circa 160 ore.

Circa il 35% della dose è eliminata nell'urina come sostanza libera o coniugata. Il fenprocumone è escreto nelle feci in forma libera o coniugata. È parzialmente soggetto a ricircolo enteroepatico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica non è stata valutata in presenza di insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

Un'insufficienza renale non ha effetti apprezzabili sull'emivita. L'efficacia di Marcoumar può essere indebolita a seguito di induzione metabolica, ad es. ad opera di barbiturici.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi farmacocinetici.

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine (o tossicità da somministrazione ripetuta)

Il trattamento cronico con dosi orali elevate causa in particolare lesioni del parenchima epatico con ematomi osservabili macro- e microscopicamente, lesioni tossiche dei piccoli vasi sanguigni, tumefazioni acute dei glomeruli, reazioni vascolari tossico-linfoidi, trasformazione adiposa del parenchima epatico nonché necrosi circoscritte localmente attorno alle vene centrali. Necrosi miocardiche sono state osservate nel topo dopo dosi da 40 a 200 mg/kg somministrate con l'alimentazione per diverse settimane.

Mutagenicità

Non sono disponibili studi di mutagenicità per il fenprocumone.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi mirati sul potenziale tumorigeno del fenprocumone.

Tossicità per la riproduzione

Durante l'esposizione al warfarin sono stati osservati condrodisplasie (sindrome di Conradi-Hünermann) nel 1^o trimestre e disturbi della crescita con microencefalia e atrofia ottica nel 2^o e 3^o trimestre. Data la correlazione chimica con il warfarin, con il fenprocumone ci si devono attendere effetti sia teratogeni sia embriotossici.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

19395 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse (con linea di frattura a croce) da 3 mg in un flacone in HDPE con chiusura a prova di bambino: 25 e 100. [A]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Ottobre 2020.

[Version 103 I]