Cymevene^®

Composizione

Principi attivi

Ganciclovir

Sostanze ausiliarie

Sodio idrossido, acido cloridrico

1 flaconcino da 500 mg contiene 45,04 mg o 1,96 mmol di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un flaconcino contiene 500 mg di ganciclovirum ut ganciclovirum natricum pro vitro.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa (polvere per concentrato).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Cymevene è indicato per il trattamento delle infezioni da CMV che mettono in pericolo la vita o la vista di pazienti immunocompromessi. Tali infezioni comprendono la retinite, la colite, la polmonite e altre lesioni viscerali, o un'infezione sistemica senza lesioni viscerali rilevate. L'efficacia e la sicurezza di Cymevene sono state provate solo in caso di gravi infezioni da CMV, ma non in malattie da CMV congenite o neonatali, o in infezioni da CMV in pazienti non immunocompromessi.

Cymevene è indicato per la profilassi delle patologie da CMV dopo trapianto di cuore, polmone e cuore-polmone.

Per confermare la diagnosi eziologica, devono essere eseguiti adeguati test di laboratorio (coltura, rilevamento di antigeni ecc.). In caso di sospetta retinite, la diagnosi deve fondarsi sui danni tipici della retina in associazione con coltura positiva nei prelievi di sangue, urine o altri prelievi. La diagnosi di infezione da CMV non deve essere formulata attraverso il singolo rilevamento di anticorpi o di lesioni istologiche come inclusioni virali in un campione bioptico.

Posologia/impiego

Posologia abituale

Terapia di induzione

Adulti: nei pazienti con funzionalità renale normale, 5 mg per kg come infusione iv per un'ora ogni 12 ore (10 mg per kg/giorno) per 14-21 giorni.

Terapia di mantenimento

Adulti: nei pazienti nei quali il sistema immunitario non è ripristinato e di conseguenza vi è un rischio di recidiva, può essere somministrata una dose di 6 mg per kg/giorno per 5 giorni alla settimana.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con insufficienza renale ricevono le dosi indicate nella seguente tabella, in funzione della clearance della creatinina:

La clearance della creatinina si calcola come segue:

Uomini:

Donne:

Cl_creat = 0,85 × valore per gli uomini

Poiché nei pazienti con insufficienza renale è raccomandato un aggiustamento della dose, la creatinina sierica o clearance della creatinina deve essere attentamente controllata.

Dati di pazienti dializzati suggeriscono che i livelli plasmatici di ganciclovir dopo l’esecuzione dell'emodialisi sono ridotti di circa il 50%.

Pazienti con leucopenia, neutropenia grave, anemia e trombocitopenia

Nei pazienti trattati con ganciclovir sono state osservate granulocitopenia (neutropenia), anemia e trombocitopenia, depressione del midollo osseo e anemia aplastica.

La terapia non deve essere avviata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/µl o la conta piastrinica è inferiore a 25'000/µl o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono state provate la sicurezza e l’efficacia di Cymevene.

Dal momento che i pazienti anziani presentano spesso una insufficienza renale, ganciclovir deve essere somministrato tenendo in particolare considerazione la loro funzionalità renale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali: Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Popolazione pediatrica

Ganciclovir non è stato finora approvato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di esperienza clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La sicurezza e l'efficacia di ganciclovir in bambini e adolescenti, compreso il trattamento di infezioni da CMV congenite o neonatali, non sono state determinate. L'uso di ganciclovir in pediatria richiede estrema cautela a causa del potenziale di cancerogenicità e di tossicità riproduttiva a lungo termine. Il possibile beneficio del trattamento deve giustificare i rischi (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Modo di somministrazione

Non somministrare per iniezione endovenosa rapida, poiché la tossicità di Cymevene può essere rafforzata da concentrazioni plasmatiche eccessive.

L’uso intramuscolare o sottocutaneo può causare una grave irritazione del tessuto a causa del pH elevato (9-11) della soluzione di Cymevene.

Controindicazioni

Cymevene è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al ganciclovir, valganciclovir o a una delle sostanze ausiliarie.

In caso di neutropenia inferiore a 500/µl e/o trombocitopenia inferiore a 25'000/µl, Cymevene non deve essere somministrato.

Durante la gravidanza, l'allattamento e negli uomini che intendono pianificare una paternità, Cymevene è controindicato.

Avvertenze e misure precauzionali

Allergia crociata

A causa della struttura chimica simile di ganciclovir, aciclovir e penciclovir è possibile un’allergia crociata a queste sostanze. Pertanto, è necessario usare cautela quando Cymevene viene prescritto a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci valaciclovir o famciclovir).

A causa della sua tossicità relativamente elevata, ganciclovir può essere utilizzato solo nelle infezioni gravi da CMV e non per altre malattie virali. Il personale infermieristico deve usare particolare cautela nella manipolazione di ganciclovir in quanto potenzialmente cancerogeno.

Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione

In studi su animali, ganciclovir ha dimostrato di essere mutageno, teratogeno e carcinogeno e ha compromesso la fertilità. Nell’uomo, Cymevene deve pertanto essere considerato come sostanza potenzialmente teratogena e cancerogena che può potenzialmente causare difetti alla nascita e cancro. Sulla base di studi clinici e preclinici, Cymevene può causare un’inibizione temporanea o definitiva della spermatogenesi (cfr. «Dati preclinici», «Gravidanza/allattamento» e «Effetti indesiderati», «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione»).

Prima di avviare una terapia con ganciclovir, i pazienti devono pertanto essere informati dei possibili rischi per il nascituro. Le donne in età fertile devono essere avvisate della necessità di usare almeno un metodo contraccettivo affidabile, ma preferibilmente due, durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Gli uomini sessualmente attivi devono essere avvisati della necessità di adottare misure anticoncezionali con effetto barriera durante il trattamento con Cymevene e per almeno 90 giorni dopo il trattamento (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Mielosoppressione

Nei pazienti con emocitopenia preesistente o con emocitopenia legata ai medicamenti nella propria storia clinica o nei pazienti sottoposti a radioterapia, Cymevene deve essere usato con cautela.

Una neutropenia (inferiore a 1000/mm³) insorge nel 38% dei pazienti trattati con Cymevene e viene osservata in generale durante la prima o la seconda settimana della terapia di induzione e prima della somministrazione di una dose cumulativa di 200 mg/kg. Nella maggior parte dei casi, il numero di leucociti si normalizza nell’arco di 3-7 giorni dopo l'interruzione della terapia o dopo la riduzione della dose. Poiché non è stata stabilita alcuna correlazione tra la frequenza di neutropenia e la conta leucocitaria prima del trattamento, questo rischio non può essere previsto. Tuttavia, è necessario prestare attenzione nei pazienti con precedente risposta di neutropenia ad altri medicamenti.

Si osserva una trombocitopenia (inferiore a 50'000/mm³) nel 19% dei pazienti. Questa tossicità insorge maggiormente nei pazienti che sono stati trattati con immunosoppressori rispetto ai pazienti affetti da AIDS. Il rischio di trombocitopenia è maggiore quando la conta piastrinica iniziale è inferiore a 100'000/mm³.

Nei pazienti trattati con Cymevene sono state osservate una grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insufficienza midollare e anemia aplastica. Una terapia con tale medicamento non deve essere avviata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/µl o la conta piastrinica è inferiore a 25'000 cellule/µl o se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia, si consiglia di prendere in considerazione un trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

In tutti i pazienti, in particolare in quelli con insufficienza renale, viene raccomandato il monitoraggio dell’emocromo completo, compresa la conta piastrinica, durante la terapia (cfr. «Effetti indesiderati, Variazioni dei valori di laboratorio»).

La funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, a seconda della clearance della creatinina, è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Uso in concomitanza con altri medicamenti

Nei pazienti che assumono imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state osservate convulsioni. Pertanto, Cymevene deve essere somministrato assieme a imipenem-cilastatina solo se il potenziale beneficio supera i rischi (cfr. «Interazioni»).

Sia la zidovudina che Cymevene possono causare neutropenia ed anemia. Alcuni pazienti possono non tollerare una terapia concomitante a dosaggio pieno con questi due medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Poiché le concentrazioni plasmatiche di didanosina possono aumentare durante una terapia di accompagnamento con Cymevene, i pazienti devono essere strettamente monitorati per riscontrare eventuali effetti tossici della didanosina (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento concomitante con Cymevene e medicamenti noti per essere mielosoppressivi o che possono compromettere la funzionalità renale può portare ad un rafforzamento degli effetti tossici (cfr. «Interazioni»).

Poiché Cymevene viene escreto attraverso i reni, durante il trattamento deve essere garantita una sufficiente idratazione.

Le soluzioni di Cymevene hanno un pH elevato (9-11) e possono causare flebite e/o dolore al sito di infusione. Pertanto, l’iniezione deve essere eseguita in vene con flusso di sangue sufficiente a consentire una rapida diluizione e distribuzione.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza di Cymevene non sono state testate nei pazienti anziani, pertanto la somministrazione deve avvenire con cautela e tenendo in particolare considerazione la funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di ganciclovir nei pazienti pediatrici, compreso il trattamento di infezioni da CMV congenite o neonatali, non sono state determinate. L'uso di ganciclovir in pediatria richiede estrema cautela a causa del potenziale di cancerogenicità e di tossicità riproduttiva a lungo termine. Il possibile beneficio del trattamento deve giustificare i rischi (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Misure precauzionali per la preparazione della soluzione di ganciclovir

A causa dell’elevato pH (9-11) e del potenziale cancerogeno, la soluzione di ganciclovir deve essere preparata con cautela. È raccomandato l'uso di guanti di gomma e occhiali di protezione.

In caso di contatto accidentale con il prodotto, la pelle o mucosa che è entrata in contatto con il prodotto deve essere accuratamente pulita con acqua e sapone; gli occhi devono essere sciacquati per 15 minuti con acqua. Inoltre, per Cymevene sono raccomandate le misure precauzionali previste per i citostatici.

Questo medicamento contiene 45,04 mg di sodio per flaconcino da 500 mg equivalente a 2,25% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Imipenem-cilastatina

In pazienti che assumono in concomitanza ganciclovir e imipenem-cilastatina, sono state osservate convulsioni e sembra possibile un'interazione farmacodinamica tra queste due sostanze. Pertanto, questi medicamenti devono essere somministrati in concomitanza solo se il potenziale beneficio supera i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Potenziali interazioni farmacologiche

Gli effetti tossici possono rafforzarsi se ganciclovir viene somministrato in concomitanza con altri medicamenti noti per avere un effetto mielosoppressivo o per compromettere la funzionalità renale. Questi includono analoghi nucleosidici (ad esempio, zidovudina, didanosina, stavudina), immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), principi attivi antineoplastici (ad esempio, doxorubicina, vincristina, vinblastina, idrossiurea) e anti-infettivi (ad esempio, la combinazione trimetoprim/sulfonamide, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina). Tali sostanze devono pertanto essere considerate per l'uso assieme a ganciclovir solo se il possibile beneficio supera i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Uso in concomitanza con altri medicamenti»). Qualora la somministrazione concomitante fosse inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per verificare se gli effetti collaterali insorgono con maggior frequenza.

Zidovudina (AZT)

Sia la zidovudina che Cymevene possono causare neutropenia ed anemia, e in caso di somministrazione concomitante di queste due sostanze può verificarsi un'interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti potrebbero non tollerare una terapia di accompagnamento a dosi piene con questi due medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Uso in concomitanza con altri medicamenti»).

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono state aumentate costantemente con somministrazione iv di ganciclovir. A dosi endovenose di 5 o 10 mg per kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina del 38-67%, confermando un'interazione farmacocinetica in caso di somministrazione concomitante di queste sostanze. Non vi è stato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di didanosina in presenza di ganciclovir, per verificare gli effetti tossici della didanosina (ad esempio pancreatite) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Probenecid

In caso di somministrazione concomitante di probenecid e ganciclovir orale, è stata raggiunta una clearance renale di ganciclovir inferiore (20%) significativa sotto il profilo statistico, che ha comportato un'esposizione più elevata (40%) statisticamente significativa. Queste variazioni corrispondevano ad un'interazione che si basa su un meccanismo competitivo a livello di escrezione tubulare renale. I pazienti che ricevono in concomitanza probenecid e Cymevene devono pertanto essere attentamente monitorati per verificare gli effetti tossici di ganciclovir.

Poiché ganciclovir è escreto attraverso i reni (cfr. «Farmacocinetica»), la tossicità può essere rafforzata anche quando Cymevene viene somministrato in concomitanza con medicamenti che riducono la clearance renale di ganciclovir e che quindi potrebbero aumentarne la concentrazione nell’organismo. La clearance renale di ganciclovir potrebbe essere inibita da due meccanismi: (a) dalla nefrotossicità causata da principi attivi, quali ad esempio cidofovir e foscarnet, e (b) dall’inibizione competitiva della secrezione tubulare attiva nei reni, causata ad esempio da altri analoghi nucleosidici.

Questi medicamenti devono pertanto essere usati in concomitanza con ganciclovir solo se il possibile beneficio supera i potenziali rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Non sono disponibili dati sull’uso di Cymevene in donne in gravidanza. Ganciclovir attraversa facilmente la placenta umana.

A causa del suo meccanismo d'azione farmacologico e della tossicità riproduttiva e teratogenicità osservate negli studi sperimentali sugli animali con ganciclovir (cfr. «Dati preclinici»), vi è sostanzialmente il rischio di effetti teratogeni negli esseri umani.

Gravidanza

Cymevene non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio terapeutico per la madre non superi il potenziale rischio di danno teratogeno per il bambino.

L'uso sicuro di Cymevene durante il travaglio e il parto non è stato studiato.

Allattamento

Non è noto se ganciclovir passi nel latte materno umano. Dati sperimentali sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di ratti in allattamento. È quindi probabile che ganciclovir passi nel latte materno e che potenzialmente provochi gravi effetti indesiderati nei lattanti allattati. Pertanto, l’allattamento deve essere interrotto (cfr. «Controindicazioni»).

Uomini e donne in età riproduttiva

Fertilità

In studi sperimentali sugli animali è stato osservato che ganciclovir compromette la fertilità (cfr. «Dati preclinici»). In uno studio clinico, pazienti con trapianto renale, che hanno ricevuto Valcyte (un profarmaco di Cymevene) per un periodo fino a 200 giorni come profilassi contro CMV, sono stati confrontati con un gruppo di controllo non trattato. Durante il trattamento con Valcyte, la spermatogenesi è stata inibita. Al follow-up a circa sei mesi dopo la sospensione del trattamento, la densità media di spermatozoi nei pazienti trattati era paragonabile a quella del gruppo di controllo non trattato. Nei pazienti trattati con Valcyte, tutti i pazienti con normale densità di spermatozoi (n=7) nonché 8/13 dei pazienti con bassa densità di spermatozoi al basale, dopo il completamento del trattamento presentavano numeri normali di spermatozoi. Nel gruppo di controllo, tutti i pazienti con normale densità di spermatozoi (n=6), nonché 2/4 dei pazienti con bassa densità di spermatozoi al basale, al termine del follow-up presentavano una densità normale di spermatozoi.

Contraccezione

Prima di avviare un trattamento con ganciclovir, le pazienti devono pertanto essere messe a conoscenza dei possibili rischi per il nascituro ed essere avvisate della necessità di usare almeno un metodo contraccettivo affidabile, ma preferibilmente due, durante il trattamento e per almeno i successivi 30 giorni.

Nell’uomo, Cymevene può causare una temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi.

Gli uomini sessualmente attivi devono essere avvisati della necessità di adottare misure contraccettive con effetto barriera durante il trattamento con Cymevene e per almeno i successivi 90 giorni (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Nei pazienti che ricevono Cymevene possono insorgere effetti indesiderati, come ad esempio convulsioni, grave affaticamento, vertigini e confusione (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali effetti compromettono l’esecuzione di compiti che richiedono attenzione, tra cui la capacità di guidare del paziente e l'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir e si può presumere che gli effetti collaterali di valganciclovir insorgano anche con l'uso di ganciclovir. Pertanto, tra gli effetti collaterali sono elencati gli effetti indesiderati del medicamento che sono insorti con la somministrazione endovenosa od orale di ganciclovir (non più disponibile) o con l'uso di valganciclovir.

Nei pazienti trattati con ganciclovir/valganciclovir, le reazioni ematologiche quali neutropenia, anemia e trombocitopenia sono gli effetti indesiderati del medicamento più gravi e comuni.

Le frequenze indicate con gli effetti collaterali derivano da un collettivo combinato di pazienti affetti da HIV (n=1704) in terapia di mantenimento con ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) o valganciclovir (WV1537, WV15705). Sono escluse le informazioni di frequenza per agranulocitosi, granulocitopenia e reazione anafilattica che derivano dall'esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Il profilo di sicurezza di ganciclovir/valganciclovir è complessivamente coerente nei pazienti affetti da HIV e nei pazienti trapiantati, eccetto per il fatto che il distacco della retina è stato descritto solo in pazienti affetti da HIV con retinite da CMV. Tuttavia, ci sono certe differenze rispetto alla frequenza di determinate reazioni. Ganciclovir somministrato per via endovenosa è associato a un minor rischio di diarrea rispetto al valganciclovir somministrato per via orale. Piressia, infezioni da Candida, depressione, neutropenia grave (ANC < 500 µl) e reazioni cutanee sono segnalate più frequentemente in pazienti con HIV. Disturbi funzionali dei reni e del fegato sono invece riportati più frequentemente nei soggetti con trapianto di organo.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni da Candida compresa candidosi orale (22%), infezione delle vie respiratorie superiori (16%)

Comune: sepsi (7%), influenza (3%), infezione delle vie urinarie (2%), cellulite (1%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (26%), anemia (20%)

Comune: trombocitopenia (7%), leucopenia (4%), pancitopenia (1%)

Non comune: insufficienza midollare (0,3%)

Raro: anemia aplastica (0,1%), agranulocitosi* (0,02%), granulocitopenia* (0,02%)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): diminuzione dei livelli di protrombina*

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (1%)

Raro: reazione anafilattica* (0,02%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (12%)

Comune: diminuzione di peso (6%)

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione (7%), stato confusionale (3%), disturbo d'ansia (3%)

Non comune: irrequietezza (1%), disturbo psicotico (0,2%), pensiero anormale (0,2%), allucinazioni (0,2%)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (17%)

Comune: insonnia (7%), neuropatia periferica (6%), vertigini (6%), parestesia (4%), ipoestesia (3%), convulsioni (2%), disgeusia (disturbo del gusto) (1%)

Non comune: tremore (1%)

Patologie dell'occhio

Comune: distacco della retina** (6%), disturbo della vista (7%), miodesopsia (4%), dolore all'occhio (3%), congiuntivite (2%), edema maculare (1%)

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: dolore all'orecchio (1%)

Non comune: sordità (1%)

Patologie cardiache

Non comune: aritmie (0,5%)

Patologie vascolari

Comune: ipotensione (2%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (18%), dispnea (12%)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (34%), nausea (26%), vomito (15%), dolori addominali (11%)

Comune: stipsi (4%), dispepsia (5%), flatulenza (5%), dolore all’addome superiore (5%), ulcera alla bocca (3%), disfagia (3%), gonfiori addominali (2%), pancreatite (2%)

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (4%), disturbo della funzionalità epatica (3%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (2%), aumento dell’alanino aminotransferasi (1%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: dermatite (12%)

Comune: sudorazione notturna (8%), prurito (5%), esantema (3%), alopecia (1%)

Non comune: secchezza della cute (1%), orticaria (1%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori alla schiena (4%), mialgia (4%), artralgia (3%), spasmi muscolari (3%)

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale (3%), ridotta clearance renale della creatinina (2%), aumento della creatinina ematica (2%)

Non comune: blocco renale (1%), ematuria (1%)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): blocco renale acuto*, oliguria*, anuria*

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: sterilità nell’uomo (0,2%)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (34%), grave affaticamento (19%)

Comune: reazione nella sede di iniezione (7%), dolori (6%), brividi (5%), senso di malessere (2%), astenia (2%)

Non comune: dolori al torace (1%)

* La frequenza di questi effetti indesiderati proviene dall'esperienza post-marketing.

** Il distacco della retina è stato segnalato solo in studi su pazienti affetti da AIDS trattati con Cymevene contro retinite da CMV.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia sulla base del numero dei neutrofili prima del trattamento. In genere, la neutropenia insorge nella prima o nella seconda settimana di terapia di induzione. Dopo la sospensione del medicamento o dopo la riduzione della dose, il numero delle cellule si normalizza perlopiù entro 2-5 giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trombocitopenia

In pazienti con bassa conta piastrinica iniziale (<100'000/ml) vi è un maggior rischio di sviluppo di trombocitopenia. Nei pazienti con immunosoppressione iatrogena a causa di un trattamento con immunosoppressori, vi è un rischio più elevato di trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una trombocitopenia grave può essere associata ad una emorragia potenzialmente letale.

Le variazioni dei valori di laboratorio elencate alla voce valganciclovir provenienti dai due studi clinici (n=370) sono riportate nella tabella 2.

Variazioni dei valori di laboratorio

Le variazioni dei valori di laboratorio documentate in pazienti adulti con retinite da CMV e in soggetti adulti che hanno subito un trapianto di organi solidi, che hanno ricevuto valganciclovir fino al 100° giorno dopo il trapianto, sono elencate nella tabella 2. L'incidenza delle variazioni dei valori di laboratorio era paragonabile a quella della profilassi prolungata fino a 200 giorni su soggetti ad alto rischio che hanno subito un trapianto di rene.

Tabella 2: variazioni dei valori di laboratorio

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir endovenoso

Sono disponibili rapporti su sovradosaggi con ganciclovir endovenoso, talvolta fatali, provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

In alcuni di questi casi non sono stati segnalati effetti indesiderati. Nella maggior parte dei pazienti sono insorti uno o più dei seguenti effetti indesiderati:

·Ematotossicità: mielosoppressione, tra cui pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia

·Epatotossicità: epatite, disturbo della funzionalità epatica

·Nefrotossicità: peggioramento dell’ematuria in un paziente con preesistente insufficienza renale, danno renale acuto, aumento dei valori di creatinina

·Tossicità gastrointestinale: dolori addominali, diarrea, vomito

·Neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni

L’emodialisi e l'idratazione possono essere efficaci per abbassare i livelli plasmatici nei pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva di ganciclovir orale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Esperienze di sovradosaggio con valganciclovir

Dopo somministrazione per più giorni di una dose almeno 10 volte superiore a quella raccomandata rispetto alla gravità dell’insufficienza renale del paziente (ridotta clearance della creatinina), in un adulto si è sviluppata una depressione letale del midollo osseo (aplasia midollare).

Nei pazienti che ricevono una dose eccessiva di valganciclovir, l'emodialisi e l'idratazione possono essere efficaci per abbassare i livelli plasmatici nel sangue (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali - Pazienti dializzati»).

Proprietà/effetti

Codice ATC

J05AB06

Meccanismo d’azione/Farmacodinamica

Ganciclovir è un analogo nucleosidico sintetico della 2'-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpesvirus in vitro e in vivo.

Nelle cellule infettate da CMC, ganciclovir viene inizialmente fosforilato in ganciclovir monofosfato dalla proteina chinasi virale UL97. Un'altra fosforilazione avviene per mezzo di chinasi cellulari con le quali si forma ganciclovir trifosfato, che viene poi lentamente metabolizzato a livello intracellulare. È stato dimostrato che questa reazione avviene nelle cellule infettate da HSV e HCMV con emivita di 18 ore o tra 6 e 24 ore dopo la rimozione del ganciclovir extracellulare. Dato che la fosforilazione dipende in gran parte dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir avviene preferibilmente nelle cellule infettate dal virus.

L'attività virustatica di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale da parte di due meccanismi:

a)inibizione competitiva dell'incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e

b)incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione della catena del DNA virale o che consente solo un leggero ulteriore allungamento di tale catena del DNA.

Attività antivirale

Lo spettro di virus sensibili nell'uomo comprende il citomegalovirus umano (HCMV), virus herpes simplex 1 e 2 (HSV1 e HSV2), herpesvirus umani 6, 7 e 8 (HHV6, HHV7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B.

L’attività antivirale in vitro, misurata come IC₅₀ di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,08 μM (0,02 μg/ml) e 14,32 μM (3,58 μg/ml).

Resistenza virale

Dopo la somministrazione cronica di ganciclovir o valganciclovir possono insorgere virus resistenti al ganciclovir, per mezzo della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir, o del gene della polimerasi virale (UL54). Le mutazioni nell’UL97 si verificano prima e più frequentemente delle mutazioni nell’UL54. I virus con mutazioni nel gene UL97 sono resistenti al ganciclovir come monosostanza, e M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono le sostituzioni descritte più spesso in connessione con una resistenza al ganciclovir. I virus con mutazioni nel gene UL54 possono presentare una resistenza crociata nei confronti di altri virostatici messi in campo con la polimerasi virale e viceversa. Le sostituzioni di aminoacidi nel UL54, che conferiscono la resistenza crociata al ganciclovir e al cidofovir, generalmente sono situate nei domini esonucleasi e nella regione V, mentre le sostituzioni di aminoacidi che conferiscono resistenza crociata al foscarnet si verificano in siti diversi, ma soprattutto tra e nelle regioni II (codone 696-742) e III (codone 805-845).

Terapia della retinite da CMV

L'analisi genotipica del CMV in isolati dei leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti che hanno partecipato a uno studio clinico con retinite da CMV, ha evidenziato che il 2,2%, 6,5%, 12,8% e il 15,3% degli isolati dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir avevano mutazioni dell’UL97. Non è stata identificata una resistenza fenotipica; tuttavia, erano disponibili per l'analisi solo pochissimi isolati di coltura di CMV.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica».

Efficacia clinica

Terapia della retinite da CMV

Sono stati condotti studi clinici con Valcyte in pazienti con AIDS e retinite da CMV. Per la terapia di induzione in caso di retinite da CMV, Valcyte ha dimostrato di avere un’efficacia paragonabile a quella di ganciclovir endovenoso. In uno studio aperto randomizzato e controllato, 160 pazienti con AIDS e retinite da CMV appena diagnosticata sono stati sottoposti ad una terapia con compresse di Valcyte (900 mg due volte al giorno per 21 giorni, successivamente 900 mg una volta al giorno per 7 giorni) oppure con soluzione di ganciclovir somministrata per via endovenosa (5 mg/kg due volte al giorno per 21 giorni, seguiti da 5 mg/kg una volta al giorno per 7 giorni). I valori mediani erano 39 anni per l'età, 4,9 log₁₀ per il valore iniziale dell’RNA dell’HIV 1 e 23 cellule/mm³ per il numero di cellule CD4. La determinazione della progressione della retinite da CMV tramite controllo anonimo delle immagini retiniche, che erano state preparate nella raccolta dei valori iniziali e nella quarta settimana, ha rappresentato il criterio di valutazione principale per la terapia di induzione di tre settimane. Nella tabella 3 sono elencati i risultati dopo quattro settimane.

Tabella 3: controllo anonimo delle immagini retiniche nella quarta settimana dello studio WV15376

Terapia di mantenimento della retinite da CMV

Per quanto riguarda l'efficacia di Valcyte nella terapia di mantenimento della retinite da CMV, non sono disponibili dati clinici comparativi, poiché Valcyte è stato somministrato apertamente a tutti i pazienti dello studio WV15376 dopo la quarta settimana. L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) per ganciclovir, tuttavia, dopo somministrazione di 900 mg di valganciclovir (Valcyte) una volta al giorno è simile a quella della somministrazione endovenosa di 5 mg/kg di ganciclovir (Cymevene^®) una volta al giorno. Sebbene il valore C_max per ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir sia inferiore a quello ottenuto dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir, esso è superiore al valore C_max che si ottiene dopo somministrazione orale di ganciclovir. L'uso di valganciclovir per la terapia di mantenimento è quindi supportato da un profilo concentrazione plasmatica-tempo simile a quello di due preparazioni già autorizzate per la terapia di mantenimento della retinite da CMV.

Il tempo medio (mediano) intercorso tra la randomizzazione e la progressione della retinite da CMV è stato di 226 (180) giorni nel gruppo che ha ricevuto la terapia di induzione e mantenimento con Valcyte, e di 219 (126) giorni nel gruppo che ha ricevuto una terapia di induzione con ganciclovir endovenoso e una terapia di mantenimento con Valcyte.

Sebbene non vi siano dati comparativi diretti, con Valcyte è possibile ottenere un’esposizione sistemica con ganciclovir paragonabile a quella ottenuta con le dosi raccomandate di ganciclovir endovenoso, che ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della retinite da CMV. È stato dimostrato che l'AUC di ganciclovir è correlato al tempo intercorso fino alla progressione della retinite da CMV.

Farmacocinetica

A causa della tossicità relativamente elevata, non sono disponibili studi di farmacocinetica in soggetti sani. Pertanto, i dati provengono esclusivamente da pazienti.

L'esposizione sistemica (AUC_0-24) dopo una singola infusione endovenosa di 1 ora di 5 mg/kg di ganciclovir in pazienti affetti da HIV+/CMV+ o in pazienti adulti affetti da AIDS variava da 18,8 a 26,0 µg·h/ml. Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) in questa popolazione di pazienti sono state 7,59-9,03 µg/ml.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir, il volume di distribuzione è correlato al peso corporeo. Allo stato stazionario, i valori per il volume di distribuzione erano compresi tra 0,54 e 0,87 l/kg. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale e si diffonde attraverso la placenta. La distribuzione nei vari tessuti e fluidi corporei non è nota con precisione nell’uomo. Autopsie hanno dimostrato che ganciclovir si concentra nei reni e si riscontra in quantità inferiori nel fegato, nei polmoni e nei testicoli. Il legame con le proteine plasmatiche era pari all’1%-2%, con concentrazioni di ganciclovir da 0,5 a 51 µg/ml.

Metabolismo/Eliminazione

Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Ganciclovir viene eliminato principalmente inalterato attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva per via renale. In pazienti con normale funzionalità renale, oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrata per via endovenosa è stato rilevato immodificato nelle urine nell’arco di 24 ore. In pazienti con normale funzionalità renale, la clearance sistemica era compresa nell’intervallo tra 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) e 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6) e la clearance renale era compresa nell’intervallo tra 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) e 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); ciò corrisponde al 90%-101% della dose di ganciclovir somministrata. Nei pazienti con reni sani, l'emivita era compresa nell’intervallo tra 2,73 ± 1,29 (n=6) e 3,98 ± 1,78 ore (n=8).

Eliminazione

Cfr. «Metabolismo/Eliminazione».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disfunzioni renali

In caso di danni renali, si è osservata una diminuzione della clearance di ganciclovir da valganciclovir con un corrispondente prolungamento della emivita terminale.

Pertanto, nei pazienti con ridotta funzionalità renale è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La clearance totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta in modo lieve, moderato e grave, sono stati misurati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1,0 e 0,3 ml/min/kg. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, è aumentata l’emivita di eliminazione. Nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta, l'emivita di eliminazione è aumentata di 10 volte (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali, Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti dopo un trapianto di fegato

La farmacocinetica di valganciclovir in pazienti stabili con trapianto di fegato è stata studiata in uno studio aperto incrociato in quattro parti (n=28). La biodisponibilità assoluta di ganciclovir da valganciclovir dopo una singola dose di 900 mg di valganciclovir, assunta con un pasto, era pari a circa il 60%; ciò corrisponde ai valori stimati che sono stati determinati in altre popolazioni di pazienti. L'AUC_0-24 di ganciclovir era paragonabile a quella ottenuta con 5 mg/kg di ganciclovir endovenoso in pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Pazienti dializzati

Durante una emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir vengono ridotte di circa il 50% (cfr. «Posologia eccessiva»).

Durante una emodialisi intermittente, i valori stimati per la clearance di ganciclovir rientravano nell’intervallo tra 42 e 92 ml/min, pertanto è risultata una emivita intradialitica di 3,3-4,5 ore. Nel caso di dialisi continua, i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono stati inferiori (da 4,0 a 29,6 ml/min), ma nell’intervallo di dose c’è stata un’escrezione maggiore di ganciclovir. Nel caso di emodialisi intermittente, la percentuale di ganciclovir rimossa durante una singola sessione di dialisi è stata del 50-63%.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica in terapia con ganciclovir, non sono stati condotti studi di farmacocinetica né sono stati registrati dati di farmacocinetica di popolazione relativi a tali pazienti. Una ridotta funzionalità epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di ganciclovir, dal momento che ganciclovir è escreto per via renale (cfr. «Farmacocinetica, Eliminazione»).

Pazienti anziani

Negli adulti sopra i 65 anni non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di ganciclovir. Tuttavia, dal momento che ganciclovir è principalmente escreto dai reni e poiché la clearance renale si riduce in età avanzata, ci sarà probabilmente una riduzione della clearance totale di ganciclovir e un’estensione dell’emivita di eliminazione di ganciclovir nei pazienti anziani (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali, Pazienti anziani»).

Neonati

La farmacocinetica di ganciclovir è stata studiata in 27 neonati di età compresa tra 2 e 49 giorni dopo la somministrazione endovenosa di 4 mg/kg (n=14) e 6 mg/kg (n=13). Il valore medio di C_max con la posologia bassa ed elevata era di 5,5 ± 6 µg/ml e 7,0 ± 1,6 µg/ml. I valori medi relativi al volume di distribuzione allo stato stazionario (0,7 l/kg) e alla clearance sistemica (3,15 ± 0,47 ml/min/kg a 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 ml/min/kg a 6 mg/kg) erano paragonabili a quelli osservati negli adulti con funzionalità renale normale.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di ganciclovir è stata studiata anche in 10 bambini di età compresa tra i 9 mesi e i 12 anni con funzionalità renale normale. I parametri farmacocinetici di ganciclovir erano identici dopo dosi endovenose singole (5 mg/kg) e ripetute (ogni 12 ore). L'esposizione valutata in base al valore medio dell’AUC_∞ al giorno 1 e 14 era rispettivamente pari a 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 µg × h/ml, mentre i valori C_max corrispondenti erano pari a 7,59 ± 3,21 (giorno 1) e 8,31 ± 4,9 µg/ml (giorno 14). Questo intervallo delle esposizioni è paragonabile a quello osservato negli adulti. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose al giorno 1 e alla fine del periodo di somministrazione di dosi ripetute (giorno 14) era pari a 0,68 ± 0,20 l/kg. La clearance sistemica negli stessi giorni in questo studio era pari a 4,66 ± 1,72 (giorno 1) e 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (giorno 14). I corrispondenti valori medi per la clearance renale (0-12 h) erano pari a 3,49 ± 2,40 il giorno 1 e 3,49 ± 1,19 ml/min/kg il giorno 14. I corrispondenti valori medi per l'emivita erano pari a 2,49 ± 0,57 (giorno 1) e 2,22 ± 0,76 ore (giorno 14). La farmacocinetica di ganciclovir in questo studio corrispondeva a quella osservata nei neonati e negli adulti.

Dati preclinici

Tossicità/mutagenicità/cancerogenicità

Per quanto riguarda la tossicità osservata negli studi preclinici, si tratta di gonadotossicità irreversibile (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) nonché di mielotossicità - reversibile - (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa).

In ulteriori studi preclinici è stato dimostrato che ganciclovir è mutageno, cancerogeno, teratogeno, embriotossico e aspermatogeno (cioè colpisce la fertilità maschile in modo temporaneo o permanente) e compromette la fertilità femminile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Ganciclovir precipita in soluzioni contenenti parabeni.

Cymevene non deve essere miscelato con altri medicamenti endovenosi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità e condizioni di immagazzinamento della soluzione ricostituita

Il preparato per infusione ricostituito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l’uso per la soluzione nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a una temperatura di 25°C. Non conservare in frigorifero (2-8 °C) o congelare. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Stabilità e condizioni di immagazzinamento della soluzione per infusione

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare il medicamento (sostanza secca) a temperature superiori a 30 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

A causa del potenziale cancerogeno e mutageno di Cymevene, è richiesta cautela nella manipolazione. Devono essere evitati l’inalazione o il contatto diretto con la sostanza secca oppure il contatto diretto della soluzione ricostituita con la cute e le mucose. Le soluzioni di Cymevene sono alcaline (pH circa 11). È raccomandato l'uso di guanti di gomma e occhiali protettivi. In caso di contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, risciacquare a fondo solo con acqua per 15 minuti.

Si raccomanda l’utilizzo di guanti monouso durante la ricostituzione e mentre si puliscono le superfici esterne del flacone/del coperchio e il tavolo dopo la ricostituzione.

Preparazione della soluzione ricostituita di Cymevene

Soluzione madre:

1.Sciogliere il contenuto di un flaconcino di Cymevene liofilizzato (500 mg) in 10 ml di aqua ad injectabilia agitando vigorosamente. Controllare la limpidezza della soluzione madre. Non deve essere utilizzata aqua ad injectabilia batteriostatica con parabeni, perché è incompatibile con il principio attivo sterile liofilizzato di Cymevene e può causare un precipitato.

2.Agitare delicatamente il flaconcino per garantire il completo inumidimento del medicamento. Continuare ad agitare fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. La soluzione ricostituita deve essere controllata per assicurare che non vi sia la presenza di particelle solide, prima di procedere con la preparazione della miscela.

3.Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita dovrebbe essere usata immediatamente. Qualora non venisse utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di immagazzinamento della soluzione pronta per l’uso prima dell’utilizzo sono soggette alla responsabilità dell'utente.

Soluzione per infusione:

Prelevare il volume di soluzione madre necessario (50 mg/ml) e aggiungere alla soluzione per infusione (solitamente 100 ml, la cui concentrazione non deve superare 10 mg/ml) per una somministrazione della durata di un'ora. I seguenti infundibilia sono compatibili con Cymevene: NaCl fisiologico, glucosio al 5%, Ringer, Ringer lattato.

La soluzione per infusione dovrebbe essere somministrata il prima possibile. Se l'uso non avviene subito dopo la preparazione, la durata e le condizioni di immagazzinamento della soluzione per infusione prima dell’utilizzo sono soggette alla responsabilità dell'utente. Tuttavia, la soluzione per infusione non deve essere conservata per più di 24 ore a 2-8 °C.

Smaltimento di medicamenti inutilizzati/scaduti

Il rilascio di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotto al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nell’acqua di scarico e si deve evitare di smaltirli con i rifiuti domestici.

Per quanto riguarda l'utilizzo e lo smaltimento di siringhe e altri oggetti per uso medico appuntiti/taglienti, devono essere rigorosamente rispettati i seguenti punti:

·Aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati.

·Riporre tutti gli aghi e le siringhe usati in un contenitore speciale a prova di puntura che può essere smaltito.

·Conferire il contenitore pieno e il sistema di somministrazione in conformità con le normative locali per lo smaltimento.

Numero dell’omologazione

49188 (Swissmedic)

Confezioni

1 flaconcino da 500 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione [A]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Gennaio 2026