Hemangiol^® 3,75 mg/ml, soluzione orale

Pierre Fabre Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Propranololo sotto forma di cloridrato di propranololo

Sostanze ausiliarie

Aroma di vaniglia e aroma di fragola (contengono 2,6 mg/ml di propilene glicole), saccarina sodica (contiene 0,17 mg/ml di sodio), idrossietilcellulosa (prodotta da cotone geneticamente modificato), acido citrico monoidrato, acqua purificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 ml di soluzione orale contiene 3,75 mg di propranololo (base) sotto forma di 4,28 mg di cloridrato di propranololo.

Soluzione orale limpida, incolore o leggermente gialla, con odore fruttato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Hemangiol è indicato per il trattamento degli emangiomi infantili proliferativi che richiedono una terapia sistemica.

La terapia viene avviata nei neonati di età compresa tra 5 settimane e 5 mesi.

Posologia/Impiego

Il trattamento con HEMANGIOL deve essere avviato da medici con esperienza nella diagnosi, nel trattamento e nella gestione dell'emangioma infantile, in un ambiente clinico controllato dotato di strutture adeguate per la gestione delle reazioni avverse, comprese quelle che richiedono misure di emergenza.

Dosaggio

Il dosaggio è indicato in propranololo (base).

La dose iniziale raccomandata è di 1 mg/kg/giorno, suddivisa in due dosi separate da 0,5 mg/kg. Se il paziente tollera bene il farmaco, la dose può essere aumentata solo sotto controllo medico. L'aumento della dose deve essere effettuato come segue: 1 mg/kg/giorno per 1 settimana, successivamente 2 mg/kg/giorno per 1 settimana e poi 3 mg/kg/giorno come dose di mantenimento.

La dose terapeutica è di 3 mg/kg/giorno, da somministrare in 2 dosi separate uguali da 1,5 mg/kg, una al mattino e una nel tardo pomeriggio. Tra le due somministrazioni di deve intercorrere un intervallo di almeno 9 ore. Il medicinale deve essere assunto durante o subito dopo un pasto.

Per prevenire il rischio di ipoglicemia, Hemangiol deve essere somministrato durante o immediatamente dopo i pasti. Se il bambino non mangia o vomita, si raccomanda di saltare la dose.

Se il bambino sputa una dose o non assume completamente il medicinale, non somministrare un'altra dose prima della dose successiva prevista.

Dopo l'aumento del dosaggio, il medico riadatterà la dose in base alle variazioni di peso del bambino (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Dosaggio in funzione del peso

Il monitoraggio clinico dello stato di salute del bambino e un riadattamento della dose devono essere effettuati almeno una volta al mese.

Durata del trattamento

Hemangiol deve essere somministrato per un periodo di 6 mesi. Al momento della sospensione del trattamento non è necessario ridurre gradualmente la dose.

Dopo l'interruzione del trattamento, in circa il 10–15% dei pazienti può verificarsi una recidiva dei sintomi e, se necessario, la ripresa del trattamento alle stesse condizioni.

Popolazioni specifiche

Hemangiol non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 5 settimane, poiché per questo gruppo di pazienti non sono disponibili dati sull'efficacia clinica e sulla sicurezza. Non essendo disponibili dati sull'efficacia clinica e sulla sicurezza derivanti da studi clinici con Hemangiol, non è raccomandato il trattamento iniziale di neonati e bambini di età superiore a 5 mesi.

Neonati con disfunzione epatica o renale:

In assenza di dati, la somministrazione del medicinale a neonati con funzionalità epatica e renale compromessa non è raccomandata.

Modalità d'uso

Hemangiol deve essere somministrato direttamente nella bocca del bambino utilizzando una siringa orale graduata. La siringa è inclusa nel flacone contenente la soluzione orale ed è calibrata in milligrammi di propranololo (base).

Il flacone non deve essere agitato prima dell'uso.

Se necessario, il medicinale può essere diluito in una piccola quantità di latte per neonati o in succo di mela e/o arancia adatto all'età. Il medicinale non deve essere versato nel biberon pieno.

Il medicinale può essere miscelato con un cucchiaino (circa 5 ml) di latte per i bambini di peso fino a 5 kg, con un cucchiaio (circa 15 ml) di latte o succo di frutta per i bambini di peso superiore a 5 kg. La miscela può essere somministrata in un biberon. La miscela deve essere utilizzata entro 2 ore.

Per escludere il rischio di iperglicemia, Hemangiol e il cibo devono essere somministrati dalla stessa persona. Se sono coinvolte più persone, è indispensabile una buona comunicazione per garantire la sicurezza del bambino.

Controindicazioni

·Neonati prematuri che non hanno ancora raggiunto l'età corretta di 5 settimane (l'età corretta si calcola sottraendo dall'età effettiva il numero di settimane di prematurità)

·Peso < 2 kg

·Bambini allattati al seno la cui madre è in trattamento con farmaci che non devono essere assunti insieme al propranololo

·Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti

·Asma o anamnesi nota di broncospasmo

·Blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado

·Patologia del nodo sinusale (compreso il blocco senoatriale)

·Bradicardia al di sotto dei seguenti valori limite:

·Pressione arteriosa bassa al di sotto dei seguenti valori limite:

·Shock cardiogeno

·Insufficienza cardiaca non controllata farmacologicamente

·Angina di Prinzmetal

·Gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica (sindrome di Raynaud)

·Bambini piccoli con tendenza all'ipoglicemia

·Feocromocitoma o paraganglioma

Avvertenze e misure precauzionali

Inizio della terapia

Prima di iniziare la terapia con propranololo, è necessario chiarire i rischi associati all'uso di questo principio attivo. È necessario valutare l'anamnesi ed effettuare un esame clinico completo, compresa la misurazione della frequenza cardiaca e l'auscultazione del cuore e dei polmoni.

Se si sospetta un'anomalia cardiaca, prima di iniziare il trattamento è necessario consultare uno specialista per determinare tutte le controindicazioni sottostanti.

In caso di anomalia broncopolmonare acuta, l'inizio del trattamento deve essere rinviato.

Ipoglicemia

Il propranololo inibisce la risposta alle catecolamine endogene che normalmente contrastano l'ipoglicemia. Il medicinale maschera i segni adrenergici premonitori dell'ipoglicemia, in particolare tachicardia, tremori, ansia e fame. Può aggravare l'ipoglicemia nei bambini, specialmente in situazioni di digiuno (ad es. in caso di mancata assunzione di cibo, infezioni, vomito), in caso di aumento del fabbisogno di glucosio (raffreddore, stress, infezioni) o in caso di sovradosaggio.

Questi episodi ipoglicemici associati all'assunzione di propranololo possono manifestarsi, in casi eccezionali, sotto forma di convulsioni e/o coma.

In caso di comparsa dei segni clinici di ipoglicemia, è necessario somministrare al bambino una soluzione zuccherina da bere e interrompere temporaneamente il trattamento. Il bambino deve essere tenuto sotto osservazione fino alla scomparsa dei sintomi.

Il medico prescrittore deve informare i familiari/genitori che si prendono cura del bambino del rischio di ipoglicemia grave, che rimane altrettanto marcato per tutta la durata del trattamento c , e sottolineare la necessità di attenersi alle raccomandazioni posologiche (vedere la sezione Posologia/Modalità d'uso).

L'uso concomitante di corticosteroidi può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere interazioni).

Gli assistenti dovrebbero ricevere istruzioni su come riconoscere i segni clinici dell'ipoglicemia, al fine di

·trattare immediatamente uno stato ipoglicemico ed evitare situazioni potenzialmente letali,

·contattare un medico o recarsi direttamente in ospedale,

·interrompere il trattamento.

Nei bambini con diabete, la glicemia deve essere monitorata più frequentemente e controllata da un endocrinologo.

La somministrazione concomitante di propranololo con corticosteroidi può aumentare il rischio di ipoglicemia.

Malattie delle vie respiratorie

In caso di infezione delle vie respiratorie inferiori accompagnata da difficoltà respiratorie e respiro sibilante o affannoso, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso. Si possono utilizzare agonisti beta-2 e corticosteroidi per via inalatoria. Si può prendere in considerazione una nuova somministrazione di propranololo sotto controllo medico quando il bambino è completamente guarito; in caso di recidiva della malattia respiratoria, il trattamento deve essere sospeso in modo permanente.

Anche in caso di broncospasmo isolato, il trattamento deve essere sospeso in modo permanente.

Malattie cardiovascolari

A causa del suo effetto farmacologico, il propranololo può provocare o aggravare bradicardia o disturbi della pressione arteriosa. Si diagnostica una bradicardia quando la frequenza cardiaca diminuisce di oltre 30 bpm rispetto al valore iniziale. La bradicardia è definita come una frequenza cardiaca inferiore ai seguenti valori limite:

Dopo la prima somministrazione, è necessario effettuare un monitoraggio clinico, compresa la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca, per almeno 4 ore. In caso di bradicardia sintomatica o bradicardia inferiore a 80 bpm, consultare immediatamente uno specialista.

Se in qualsiasi momento durante il trattamento si manifesta una bradicardia grave e/o sintomatica o ipotensione, interrompere il trattamento e consultare uno specialista.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, la stimolazione simpatica può rappresentare una componente fondamentale per il sostegno della funzione circolatoria. Di conseguenza, un' e inibizione di tale stimolazione mediante beta-bloccanti potrebbe tradursi in un aggravamento dell'insufficienza. Nei bambini con insufficienza cardiaca, il trattamento deve essere guidato da un cardiologo.

Sindrome PHACE

A causa della caduta della pressione arteriosa e della riduzione del flusso sanguigno dovuta a vasi ostruiti, ristretti o affetti da stenosi, il propranololo potrebbe aumentare il rischio di ictus nei pazienti con sindrome di PHACE e gravi anomalie cerebrovascolari. È necessario consultare uno specialista.Neonati con un grande emangioma infantile nella zona del viso devono essere sottoposti a un esame approfondito per individuare una possibile arteriopatia associata alla sindrome di PHACE. A tal fine, è necessario eseguire un'angiografia a risonanza magnetica della testa e del collo, nonché un esame di imaging per visualizzare il cuore, compreso l'arco aortico.

Nei pazienti con emangiomi potenzialmente letali o che compromettono la funzione, come ad esempio un'ostruzione dell'asse visivo o un interessamento delle vie aeree, si può prendere in considerazione un trattamento con propranololo orale prima che siano disponibili i dati di imaging. I genitori devono essere informati dei rischi teoricamente aumentati nel caso in cui, ai successivi esami di imaging, vengano riscontrate anomalie dei vasi cerebrali e/o delle grandi arterie.

Allattamento

Il propranololo passa nel latte materno. Le donne in trattamento con propranololo che allattano al seno devono informare il proprio medico.

Insufficienza epatica o renale

Il propranololo viene metabolizzato nel fegato ed eliminato attraverso i reni. Poiché non sono disponibili dati relativi ai bambini, il propranololo non è raccomandato in caso di disfunzione renale o epatica.

Ipersensibilità

Nei pazienti in cui è probabile che si verifichi una grave reazione anafilattica, indipendentemente dalla causa e in particolare con mezzi di contrasto contenenti iodio, il trattamento con beta-bloccanti può portare a un'intensificazione della reazione e a una resistenza al trattamento con adrenalina a dosaggio normale. In caso di aumento del rischio di anafilassi, questo deve essere preso in considerazione nella valutazione del rapporto rischi/benefici dell'uso di Hemangiol.

Hemangiol contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, ovvero è sostanzialmente «privo di sodio».

La dose giornaliera massima di Hemangiol contiene 2,08 mg di glicole propilenico/kg/giorno. L'uso concomitante con un substrato dell'alcol deidrogenasi – come l'etanolo – può provocare gravi effetti collaterali nei neonati.

Anestesia generale

I beta-bloccanti provocano un indebolimento della tachicardia riflessa e un aumento del rischio di ipotensione. L'anestesista deve essere informato del trattamento del paziente con beta-bloccanti e deciderà se e per quanto tempo sospendere il trattamento con beta-bloccanti prima dell'intervento chirurgico.

Iperkaliemia

In pazienti con emangiomi ulcerati di grandi dimensioni si sono verificati casi di iperkaliemia. In questi pazienti è indicato il monitoraggio degli elettroliti.

Psoriasi

Nei pazienti affetti da psoriasi è stato segnalato un peggioramento della malattia durante il trattamento con beta-bloccanti. È quindi necessario valutare attentamente la necessità del trattamento.

Interazioni

Poiché non sono stati condotti studi specifici sui bambini, si tratta delle interazioni farmacologiche con il propranololo note negli adulti. Nelle due situazioni seguenti occorre tenere conto delle combinazioni:

·Neonati trattati con uno dei medicamenti elencati di seguito

·Bambini allattati al seno la cui madre assume o utilizza uno dei seguenti farmaci o altri medicinali. In quest'ultimo caso, occorre valutare se sia necessario interrompere l'allattamento al seno.

·È indicato un attento monitoraggio clinico di qualsiasi tolleranza ridotta al propranololo.

Influenza del propranololo sui farmaci somministrati contemporaneamente:

L'influenza del propranololo sulla concentrazione plasmatica dei medicamenti somministrati contemporaneamente è riportata nella tabella sottostante:

Influenza dei farmaci somministrati contemporaneamente sul propranololo:

L'influenza dei farmaci somministrati contemporaneamente sulla concentrazione plasmatica del propranololo è riportata nella tabella sottostante:

Influenza dei farmaci somministrati contemporaneamente sul propranololo:

L'influenza dei farmaci somministrati contemporaneamente sulla concentrazione plasmatica del propranololo è riportata nella tabella sottostante:

Uso concomitante non raccomandato

Calciantagonisti che inducono bradicardia (diltiazem, verapamil, bepridil)

La somministrazione concomitante di propranololo può causare alterazioni dell'automatismo (bradicardia eccessiva, arresto sinusale), disturbi della conduzione sinoatriale e atrioventricolare, nonché un aumento del rischio di aritmie ventricolari associate a insufficienza cardiaca (torsioni di punta).

Questa combinazione deve essere somministrata solo sotto stretto controllo clinico e monitoraggio ECG, in particolare all'inizio del trattamento.

Combinazioni che richiedono precauzioni durante l'uso

Farmaci cardiovascolari

Antiaritmici

·Il propafenone presenta proprietà inotropiche negative e beta-bloccanti che possono agire in modo additivo rispetto alle proprietà del propranololo.

·Il metabolismo del propranololo è ridotto in caso di somministrazione concomitante di chinidina, il che comporta un aumento da due a tre volte della concentrazione ematica e un maggiore grado di beta-blocco clinico.

·Gli antiaritmici di classe I (ad es. disopiramide) e l'amiodarone sono farmaci antiaritmici con proprietà cronotrope negative, che possono agire in modo additivo rispetto alle proprietà dimostrate dai beta-bloccanti come il propranololo. La soppressione dei meccanismi di compensazione simpatica può causare disturbi della contrattilità cardiaca e della conduzione dell'impulso.

·La metabolizzazione della lidocaina viene inibita dalla somministrazione concomitante di propranololo, il che porta a concentrazioni di lidocaina superiori del 25%. Dopo l'uso concomitante di propranololo sono stati segnalati casi di tossicità da lidocaina (effetti neurologici e cardiaci indesiderati).

Glicosidi digitalici

Sia i glicosidi digitalici che i beta-bloccanti prolungano il tempo di conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. La somministrazione concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. È opportuno consultare un cardiologo.

Diidropiridine

È necessario prestare attenzione quando si somministra una diidropiridina a pazienti che assumono un beta-bloccante. Entrambi i principi attivi possono causare ipotensione e/o insufficienza cardiaca in pazienti la cui funzione cardiaca è parzialmente controllata da effetti inotropi additivi. La somministrazione concomitante può ridurre la risposta simpatica riflessa, che viene attivata in caso di eccessiva vasodilatazione distale.

Farmaci antipertensivi (ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, diuretici, alfa-bloccanti indipendentemente dall'indicazione, antipertensivi ad azione centrale, reserpina, ecc.)

In combinazione con i beta-bloccanti, i farmaci antipertensivi possono provocare o accentuare l'ipotensione, in particolare l'ipotensione ortostatica. Per quanto riguarda i farmaci antipertensivi ad azione centrale, i beta-bloccanti possono esacerbare l'ipertensione da rebound che può verificarsi dopo la sospensione improvvisa della clonidina. Il propranololo deve essere sospeso diversi giorni prima della fine del trattamento con clonidina.

Farmaci non cardiovascolari

Corticosteroidi

Nei pazienti con emangioma infantile potrebbe sussistere un rischio maggiore se hanno ricevuto o stanno attualmente ricevendo un trattamento con corticosteroidi, poiché la soppressione surrenale può portare a una perdita della risposta controregolatoria del cortisolo e aumentare il rischio di ipoglicemia. Ciò vale anche per i bambini allattati al seno le cui madri sono trattate con corticosteroidi ad alto dosaggio e a lungo termine.

Farmaci che inducono ipotensione ortostatica

Questi farmaci possono indurre ipotensione posturale (derivati del nitrato, inibitori della fosfodiesterasi-5, antidepressivi triciclici, antipsicotici, agonisti della dopamina, levopoda, amifostina, baclofene…), che può essere accentuata dalla somministrazione concomitante di propranololo. È opportuno consultare un cardiologo.

Clorpromazina

La somministrazione concomitante di propranololo e clorpromazina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di entrambe le sostanze. Ciò può comportare un potenziamento dell'effetto antipsicotico della clorpromazina e un aumento dell'effetto antipertensivo del propranololo.

Simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di simpaticomimetici, ad es. adrenalina, può antagonizzare l'effetto dei beta-bloccanti. La somministrazione parenterale di farmaci contenenti adrenalina può causare, in rari casi, vasocostrizione, ipertensione e bradicardia in pazienti trattati con beta-bloccanti.

Ergotamina

È necessario prestare attenzione nella somministrazione concomitante di propranololo ed ergotamina, diidroergotamina o sostanze simili. Tale combinazione ha provocato in rari casi reazioni vasospastiche.

Principi attivi ipoglicemizzanti

Tutti i beta-bloccanti possono mascherare alcuni sintomi dell'ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia.

Si raccomanda cautela nell'uso del propranololo in concomitanza con una terapia ipoglicemizzante in pazienti diabetici, poiché la risposta ipoglicemica all'insulina potrebbe essere prolungata. In questo caso, è necessario informare il personale di assistenza e misurare più frequentemente la glicemia, in particolare all'inizio del trattamento.

Farmaci ipolipemizzanti

In caso di uso concomitante di colestiramina o colestipolo e propranololo, le concentrazioni di propranololo sono risultate ridotte fino al 50%.

Anestetici per via inalatoria

Gli anestetici per via inalatoria possono ridurre sia la contrattilità del muscolo cardiaco sia la contrazione vascolare compensatoria se somministrati insieme al propranololo. È possibile utilizzare principi attivi beta-stimolanti per neutralizzare l'effetto beta-bloccante.

Substrati o inibitori del CYP2D6

I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di substrati o inibitori del CYP2D6,

come amiodarone, cimetidina, fluoxetina, paroxetina, chinidina e ritonavir. Non sono state riscontrate interazioni con ranitidina o lansoprazolo.

Substrati o inibitori del CYP1A2

I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di substrati o inibitori del CYP1A2,

come amiodarone, imipramina, cimetidina, ciprofloxacina, fluvoxamina, isoniazide, teofillina, zileuton, zolmitriptan e rizatriptan.

Rizatriptan

La somministrazione concomitante di rizatriptan e propranololo può causare un aumento dell'AUC e della C_max del rizatriptan di circa il 70-80%. L'aumento dell'esposizione al rizatriptan è presumibilmente causato dall'inibizione del metabolismo di primo passaggio (monoamino ossidasi-A) del rizatriptan. Qualora vengano prescritti entrambi i medicamenti, si raccomanda un aggiustamento della dose di rizatriptan.

Substrati o inibitori del CYP2C19

I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di substrati o inibitori del CYP2C19,

come fluconazolo, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, teniposide e tolbutamide. Non sono state riscontrate interazioni con l'omeprazolo.

Induttori del metabolismo dei farmaci

In caso di somministrazione concomitante di induttori quali rifampicina, etanolo, fenitoina e fenobarbital, i livelli ematici di propranololo possono risultare ridotti.

Gravidanza, allattamento

Non rilevante.

Donne che allattano: vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni» e la sezione «Interazioni».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non rilevante.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Negli studi clinici sull'emangioma infantile proliferativo, nei neonati trattati con Hemangiol sono stati segnalati con maggiore frequenza i seguenti effetti indesiderati: disturbi del sonno, peggioramento di infezioni delle vie respiratorie come bronchite e bronchiolite associate a tosse e febbre, nonché diarrea e vomito.

La sicurezza di Hemangiol non è stata studiata in pazienti di età superiore a 1 anno.

In generale, gli effetti indesiderati segnalati nell'ambito di un programma di autorizzazione speciale e nella letteratura erano ipoglicemia (e eventi correlati come convulsioni ipoglicemiche) e peggioramento di infezioni delle vie respiratorie con difficoltà respiratoria.

Nella tabella seguente sono elencati gli effetti indesiderati per i quali è stata ipotizzata una correlazione con il medicinale e che, indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento, sono stati segnalati nell'ambito di due studi clinici condotti su 424 pazienti. I pazienti sono stati trattati con Hemangiol a dosi di 1 o 3 mg/kg/giorno per un massimo di 6 mesi.

La frequenza di questi effetti indesiderati è definita come segue: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a < 1/10), occasionali (da ≥1/1'000 a < 1/100), rari (da ≥1/10'000 a < 1/1'000), molto rari (< 1/10'000), non noti (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili). A causa delle dimensioni del database clinico, le categorie «raro» e «molto raro» non sono rappresentate.

All'interno di ciascuna classe di organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Per quanto riguarda le infezioni delle vie respiratorie inferiori, come la bronchite o la bronchiolite, nei pazienti trattati con Hemangiol è stato osservato un peggioramento dei sintomi (incluso broncospasmo) a causa dell'effetto broncocostrittivo del propranololo. Questi effetti hanno portato, in rari casi, alla sospensione definitiva del trattamento (vedere la sezione Avvertenze e precauzioni).

I disturbi del sonno consistevano in insonnia, scarsa qualità del sonno e ipersonnia. Altri disturbi del sistema nervoso centrale sono stati osservati principalmente nelle prime fasi del trattamento.

È stata segnalata frequentemente la diarrea, non sempre associata a una malattia infettiva del tratto gastrointestinale. L'insorgenza della diarrea sembra essere dose-dipendente tra 1 e 3 mg/kg/giorno. Nessuno dei casi è stato grave o ha portato all'interruzione del trattamento.

Gli eventi cardiovascolari segnalati durante gli studi clinici sono stati asintomatici. Nel corso del monitoraggio di 4 ore della funzione cardiovascolare durante i giorni di titolazione, dopo la somministrazione del farmaco è stata osservata una diminuzione della frequenza cardiaca (circa 7 bpm) e della pressione sistolica (meno di 3 mmHg). In un caso, un blocco cardiaco atrioventricolare di 2° grado in un paziente con un disturbo di conduzione preesistente ha portato all'interruzione definitiva del trattamento. In letteratura sono riportati casi isolati di bradicardia sintomatica e ipotensione.

Le riduzioni della glicemia osservate durante gli studi clinici erano asintomatiche. Nell'ambito del programma di autorizzazione speciale e in letteratura sono stati tuttavia segnalati più volte casi di ipoglicemia con conseguente crisi convulsiva ipoglicemica, in particolare in caso di digiuno durante una malattia intercorrente (vedere la sezione Avvertenze e precauzioni).

Il trattamento concomitante con corticosteroidi sistemici può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere la sezione Avvertenze e precauzioni).

In letteratura sono stati riportati alcuni rari casi di iperkaliemia in pazienti con grandi emangiomi ulcerati (vedere la sezione Avvertenze e precauzioni).

Fertilità

In letteratura sono stati riportati alcuni effetti reversibili sulla fertilità maschile e femminile in ratti adulti. Tuttavia, uno studio condotto su ratti giovani non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati è importante per raccogliere ulteriori informazioni ai fini del monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La tossicità dei beta-bloccanti consiste in un'estensione dei loro effetti terapeutici:

·I sintomi cardiaci di un'intossicazione da lieve a moderata sono una riduzione della frequenza cardiaca e ipotensione. In caso di intossicazione più grave possono verificarsi blocco atrioventricolare, ritardi nella conduzione intraventricolare e insufficienza cardiaca congestizia.

·In particolare nei pazienti asmatici può verificarsi un broncospasmo.

·Può verificarsi ipoglicemia, le cui manifestazioni (tremore, tachicardia) sono mascherate dagli altri effetti clinici della tossicità dei beta-bloccanti.

Il propranololo è altamente liposolubile e può attraversare la barriera emato-encefalica e provocare convulsioni.

Misure di supporto e trattamento:

Il paziente deve essere collegato a un monitor cardiaco e devono essere monitorati i parametri vitali, lo stato mentale e la glicemia. In caso di ipotensione è necessario somministrare fluidi per via endovenosa e, in caso di bradicardia, somministrare atropina. Se il paziente non risponde adeguatamente alla somministrazione endovenosa di fluidi, è necessario prendere in considerazione il glucagone e successivamente le catecolamine. In caso di broncospasmo è possibile somministrare isoproterenolo e aminofillina.

Propranololo non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C07AA05

Meccanismo d'azione

I possibili meccanismi d'azione del propranololo nell'emangioma infantile proliferativo descritti in letteratura potrebbero comprendere diversi meccanismi strettamente correlati:

·un effetto emodinamico locale (vascocostrizione come conseguenza classica del blocco beta-adrenergico e conseguente riduzione dell'afflusso sanguigno all'emangioma infantile);

·Un effetto antiangiogenico del propranololo, caratterizzato da una diminuzione della proliferazione delle cellule endoteliali vascolari, una riduzione della neovascolarizzazione e della formazione di tubuli vascolari, nonché una ridotta secrezione della metalloproteinasi 9 della matrice;

·Un effetto che induce l'apoptosi sulle cellule endoteliali capillari;

Riduzione delle vie di segnalazione del VEGF e del bFGF e della conseguente angiogenesi/proliferazione.

Farmacodinamica

Il propranololo è un beta-bloccante caratterizzato da tre proprietà farmacologiche:

·assenza di un effetto beta-1-bloccante cardioselettivo

·Effetto antiaritmico

Mancanza di attività agonista parziale (o attività simpaticomimetica intrinseca).

Efficacia clinica

L'efficacia del propranololo nei neonati (età all'inizio del trattamento da 5 settimane a 5 mesi) con emangioma infantile proliferativo che necessita di terapia sistemica è stata studiata nell'ambito di uno studio di fase II/III randomizzato, controllato, multicentrico, adattativo, a dosi multiple, rilevante ai fini dell'autorizzazione, il cui obiettivo era confrontare quattro regimi terapeutici a base di propranololo (1 o 3 mg/kg/giorno per 3 o 6 mesi) con un placebo (doppio cieco).

Il trattamento è stato somministrato a 456 pazienti (401 hanno ricevuto propranololo in una dose di 1 o 3 mg/kg/giorno per 3 o 6 mesi, 55 hanno ricevuto placebo), compreso un periodo di aumento del dosaggio di 3 settimane. I pazienti (71,3% di sesso femminile; 37% di età compresa tra 35 e 90 giorni e 63% di età compresa tra 91 e 150 giorni) presentavano nel 70% dei casi un emangioma target sulla testa e la maggior parte degli emangiomi infantili era localizzata (89%).

Il successo del trattamento è stato definito come la regressione completa o quasi completa dell'emangioma target, determinata da valutazioni centralizzate indipendenti in cieco sulla base di fotografie della settimana 24, a condizione che il trattamento non fosse stato interrotto prematuramente.

Il regime di 3 mg/kg/giorno per 6 mesi, selezionato al termine della parte di fase II dello studio, ha portato al successo terapeutico nel 60,4% dei pazienti rispetto al 3,6% nel braccio placebo (p < 0,0001). Nei sottogruppi suddivisi per età (35-90 giorni/91-150 giorni), sesso e sede dell'emangioma (testa/corpo) non sono state riscontrate differenze nella risposta al propranololo. Nell'88% dei pazienti è stato osservato un miglioramento dell'emangioma dopo 5 settimane di trattamento con propranololo. Nell'11,4% dei pazienti è stato necessario un nuovo trattamento al termine della terapia.

Per motivi etici relativi all'uso del placebo, l'efficacia non è stata studiata in pazienti con emangiomi ad alto rischio. Le prove dell'efficacia del propranololo in pazienti con emangiomi ad alto rischio sono riportate in letteratura e in uno speciale programma di autorizzazione speciale condotto con Hemangiol.

Basandosi sui dati dello studio clinico registrativo e sulla letteratura specialistica, una minoranza dei pazienti (circa il 10–15%) ha necessitato di una nuova instaurazione di un trattamento sistemico. Dopo la ripresa del trattamento, nella stragrande maggioranza dei pazienti è stata osservata una risposta soddisfacente.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il propranololo viene assorbito quasi completamente. Tuttavia, è soggetto a un esteso metabolismo di primo passaggio epatico e, in media, solo circa il 25% del propranololo raggiunge la circolazione sistemica. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono circa 1-4 ore dopo una dose orale. L'assunzione di alimenti ricchi di proteine aumenta la biodisponibilità del propranololo di circa il 50%, senza modificare il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima.

Il propranololo è un substrato del trasportatore di efflusso intestinale P-glicoproteina (P-gp). Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che la P-gp non sia un fattore limitante per l'assorbimento intestinale del propranololo nell'intervallo di dosaggio terapeutico abituale.

Distribuzione

Circa il 90% del propranololo presente nel sangue è legato alle proteine plasmatiche (albumina e alfa-1-glicoproteina acida). Il volume di distribuzione del propranololo è di circa 4 l/kg. Il propranololo attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta e passa nel latte materno.

Metabolismo

Il propranololo viene metabolizzato attraverso tre vie principali: idrossilazione aromatica (principalmente 4-idrossilazione), N-dealchilazione seguita da ulteriore ossidazione della catena laterale e glucuronidazione diretta. I contributi percentuali di queste vie al metabolismo totale sono rispettivamente del 42%, 41% e 17%, ma esiste una notevole variabilità tra i singoli individui. I quattro metaboliti finali principali sono il propranololo-glucuronide, l'acido naftilossilico e l'acido glucuronico, nonché i solfati coniugati del 4-idrossi-propranololo. Studi in vitro indicano che il CYP2D6 (idrossilazione aromatica), il CYP1A2 (ossidazione della catena) e, in misura minore, anche il CYP2C19 sono coinvolti nel metabolismo del propranololo. Il 4-idrossi-propranololo è un debole inibitore del CYP2D6.

Eliminazione

Per quanto riguarda la clearance renale o l'emivita di eliminazione, nei soggetti sani non è stata riscontrata alcuna differenza tra i metabolizzatori estensivi e quelli deboli del CYP2D6.

L'emivita plasmatica del propranololo è compresa tra 3 e 6 ore. Meno dell'1% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di sostanza immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Hemangiol è stata studiata su 19 neonati di età compresa tra 35 e 150 giorni. Dopo somministrazione di 3 mg/kg/giorno suddivisa in 2 dosi, la concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario è stata generalmente misurata 2 ore dopo la somministrazione.

Il valore medio corrispondente era di circa 79 ng/ml, indipendentemente dall'età del neonato.

La clearance renale apparente era pari a 2,71 l/h/kg nei neonati di età compresa tra 65 e 120 giorni e a 3,27 l/h/kg nei neonati di età compresa tra 181 e 240 giorni. Una volta corretti in base al peso corporeo, i parametri farmacocinetici primari del propranololo (come la clearance plasmatica) osservati nei neonati erano simili a quelli riportati in letteratura per gli adulti.

È stato quantificato il metabolita 4-idrossi-propranololo; la sua esposizione plasmatica era inferiore al 7% rispetto all'esposizione alla sostanza madre.

Dati preclinici

Come effetti principali dopo somministrazione ripetuta di propranololo, in ratti adulti e giovani è stata segnalata una riduzione temporanea del peso corporeo.

I dati in vitro e in vivo consentono di concludere che il propranololo non possiede potenziale genotossico.

Negli studi in cui topi e ratti hanno ricevuto cloridrato di propranololo per un periodo fino a 18 mesi a dosi fino a 150 mg/kg/giorno tramite la dieta, non sono stati riscontrati indizi di carcinogenicità.

Nei ratti femmine adulti, il propranololo somministrato per via uterina o intravaginale a una dose ≥4 mg per animale ha impedito l'impianto. Nei ratti maschi adulti, la somministrazione ripetuta di propranololo ad alte dosi (≥7,5 mg/kg) ha indotto lesioni istopatologiche dei testicoli, dell'epididimo e dei dotti deferenti, una diminuzione della motilità degli spermatozoi, della concentrazione spermatica e dei livelli plasmatici di testosterone, nonché un aumento significativo delle anomalie spermatiche. In generale, questi effetti erano reversibili dopo la sospensione del trattamento. Risultati simili sono stati ottenuti dopo somministrazione intratesticolare di propranololo e in modelli in vitro.

Gli effetti potenziali del propranololo sullo sviluppo di ratti giovani sono stati valutati in seguito a somministrazione orale giornaliera dal 4° al 21° giorno dopo la nascita a dosi di 0, 10, 20 o 40 mg/kg/giorno.

Sono stati osservati mortalità e una riduzione reversibile dell'aumento di peso con 40 mg/kg/giorno. Ciò ha portato a un NOAEL di 20 mg/kg/giorno per la tossicità nei giovani.

Per quanto riguarda la crescita, lo sviluppo fisico e neurologico e la fertilità, non sono stati osservati effetti attribuibili al propranololo fino alla dose più alta. Ciò corrisponde a un margine di sicurezza di 1,2 nelle pazienti di sesso femminile e di 2,9 in quelli di sesso maschile, sulla base dei valori medi di esposizione al giorno 21.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicinale deve essere utilizzato entro la data indicata sulla confezione con la sigla «EXP».

Stabilità dopo l'apertura: 2 mesi

Non agitare il flacone prima dell'uso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Hemangiol deve essere conservato ben chiuso nella confezione originale, fuori dalla portata dei bambini, a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce. Il preparato non deve essere congelato.

Il flacone è corredato di una siringa orale graduata in mg di propranololo base.

Numero dell'omologazione

61214 (Swissmedic)

Confezioni

Flacone da 120 ml (B) 

Titolare dell’omologazione

Pierre Fabre Pharma AG, Basel

Stato dell'informazione

Marzo 2026