Sandostatin^® LAR^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Sostanze ausiliarie

Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Solvente: Carboxymethylcellulosum natricum (corrisponde a 1.512 mg Natrium/ml); Mannitolum, Poloxamer 188; Aqua ad iniectabilia.

*DCI racc.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile a rilascio prolungato in una siringa preriempita.

Polvere: polvere da bianca a bianco-giallastra.

Solvente: da limpido, incolore a leggermente giallastro o brunastro.

Sandostatin LAR è una forma iniettabile a rilascio prolungato di octreotide con una durata d'azione prolungata. La polvere (microsfere per sospensione iniettabile) viene messa in sospensione immediatamente prima dell'iniezione intramuscolare nel solvente fornito.

Ciascuna confezione contiene:

·Un flaconcino con tappo perforabile contenente microsfere per la preparazione di una sospensione iniettabile da 10 mg, 20 mg o 30 mg pro vitro.

·Una siringa preriempita con solvente: 2.0 ml.

·Un adattatore per il flaconcino con tappo perforabile per la ricostituzione del prodotto.

·Un ago di sicurezza per l'iniezione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Acromegalia

Trattamento di pazienti affetti da acromegalia, nei quali il trattamento chirurgico o la radioterapia non sono adatti né efficaci, o durante il periodo di latenza fino a quando la radioterapia non mostra un effetto completo.

Tumori del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP)

Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori endocrini gastro-entero-pancreatici funzionanti:

·tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide;

·VIPomi;

·glucagonomi;

·gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison;

·insulinoma, per il controllo preoperatorio dell'ipoglicemia e per la terapia di mantenimento;

·GRFomi.

Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini avanzati e ben differenziati (G1, G2) dell'intestino medio (intestino tenue, cieco o appendice).

Posologia/Impiego

Sandostatin LAR deve essere somministrato solo mediante iniezione intragluteale profonda. In caso di iniezioni intragluteali ripetute, il sito di iniezione deve essere alternato tra i muscoli gluteali sinistro e destro (vedere «Indicazioni per la manipolazione - Istruzioni per l'iniezione intramuscolare di Sandostatin LAR»).

Per garantire un dosaggio corretto, il kit per iniezione di Sandostatin LAR deve essere portato a temperatura ambiente prima della ricostituzione (vedere «Altre indicazioni», sezione «Indicazioni per la manipolazione»).

Acromegalia

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 20 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane per 3 mesi. Eventuali successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base ai livelli sierici dell'ormone della crescita (GH) e della somatomedina C (IGF-1) nonché ai sintomi clinici secondo le raccomandazioni riportate di seguito.

I pazienti trattati con octreotide somministrato per via sottocutanea possono iniziare Sandostatin LAR il giorno successivo all'ultima somministrazione per via sottocutanea di Sandostatin.

·Nei pazienti in cui i sintomi clinici e i valori di laboratorio (GH; IGF-1) non sono completamente controllati entro questi 3 mesi (valori GH ancora superiori a 2.5 µg/l), la dose può essere aumentata a 30 mg a intervalli di quattro settimane.

·Nei pazienti i cui livelli di GH sono costantemente inferiori a 1 µg/l, i cui livelli sierici di IGF-1 si sono normalizzati e nei quali la maggior parte dei segni reversibili di acromegalia sono scomparsi dopo tre mesi di trattamento con 20 mg, la dose può essere ridotta a 10 mg di Sandostatin LAR. Tuttavia, con questo basso dosaggio di Sandostatin LAR, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli sierici di GH e IGF-1 nonché i sintomi clinici.

·Nei pazienti costantemente trattati con la stessa dose di Sandostatin LAR, occorre monitorare i livelli di GH e IGF-1 ogni 6 mesi.

Tumori del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico

Tumori funzionanti del sistema neuronendocrino gastro-entero-pancreatico o dell'intestino medio (tumori carcinoidi, VIPomi)

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 20 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane. Nei pazienti già in trattamento con octreotide somministrato per via sottocutanea, occorre proseguire anche la dose precedentemente efficace di octreotide s.c. fino a 2 settimane dopo la prima iniezione di Sandostatin LAR.

·Nei pazienti in cui i sintomi e i marcatori biologici sono stati adeguatamente controllati dopo tre mesi di trattamento, la dose può essere successivamente ridotta a 10 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane.

·Nei pazienti in cui i sintomi sono stati controllati solo parzialmente dopo tre mesi di trattamento, la dose può essere successivamente aumentata a 30 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane.

Durante il trattamento con Sandostatin LAR, i sintomi associati a tumori del sistema gastro-entero-pancreatico possono peggiorare in determinati giorni. Durante questi giorni, si raccomanda la somministrazione aggiuntiva di octreotide s.c. alla dose utilizzata prima del trattamento con Sandostatin LAR. Ciò può essere necessario, soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, fino al raggiungimento dei livelli terapeutici di octreotide.

Tumori neuroendocrini dell'intestino medio

La dose raccomandata di Sandostatin LAR è di 30 mg a intervalli di quattro settimane. In assenza di progressione del tumore, il trattamento con Sandostatin LAR dovrebbe essere continuato per controllare il tumore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono necessarie posologie speciali nei pazienti anziani all'inizio della terapia con Sandostatin o Sandostatin LAR.

Bambini e adolescenti

Non vi è alcuna esperienza sull'uso di Sandostatin LAR in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione dell'octreotide può essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica. A causa dell'ampio indice terapeutico dell'octreotide, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con cirrosi epatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota all'octreotide o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Indicazioni generali

Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando quindi gravi complicazioni (ad es. restringimento del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio del paziente. Non appena compaiono segni di espansione del tumore, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi.

Metabolismo del glucosio

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente di tipo I concomitante, Sandostatin LAR può influenzare la regolazione del glucosio e la necessità di insulina può diminuire. Sono stati riportati eventi di ipoglicemia.

Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione s.c. di Sandostatin può portare a un aumento post-prandiale della glicemia. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli glicemici e, se necessario, di aggiustare la terapia antidiabetica.

Pazienti affetti da insulinomi: poiché l'octreotide inibisce maggiormente la secrezione dell'ormone della crescita e del glucagone rispetto all'insulina e poiché inibisce la secrezione di insulina per un breve periodo di tempo, in questi pazienti possono aumentare l'intensità e la durata dell'ipoglicemia. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Patologie delle vie biliari

Gli analoghi della somatostatina inibiscono la contrattilità della colecisti e riducono la secrezione biliare, il che può portare ad anomalie della colecisti o alla formazione di fango biliare («sludge») o di calcoli biliari. L'incidenza di una coletiliasi nei pazienti trattati con Sandostatin s.c. è stata stimata pari al 15–30% rispetto alla popolazione intera, in cui tale valore è circa del 5–20%. Il dati a lungo termine di pazienti affetti da acromegalia o tumori del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico con Sandostatin LAR suggeriscono che il trattamento con Sandostatin LAR non porti alla formazione di calcoli biliari con una frequenza maggiore rispetto a Sandostatin s.c. La formazione di calcoli biliari è perlopiù asintomatica.

Inoltre, nei pazienti trattati con Sandostatin sono stati segnalati anche casi di dilatazione dei dotti biliari e casi di colecistite o colangite (come complicanza della colelitiasi). Pertanto, si raccomanda di eseguire un esame sonografico della colecisti prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento con Sandostatin LAR a intervalli di 6–12 mesi.

Pancreatite

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta. In generale, tale fenomeno si verifica entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Sandostatin, per poi risolversi non appena il medicamento viene interrotto. La pancreatite «colelitiasi-indotta» è stata inoltre riportata in pazienti in trattamento a lungo termine con Sandostatin.

Effetti indesiderati cardiovascolari

La bradicardia è un effetto indesiderato comune del trattamento con analoghi della somatostatina. Può essere necessario un aggiustamento della dose se si assumono betabloccanti, calcio-antagonisti o medicamenti per controllare l'equilibrio elettrolitico e dei fluidi.

Inoltre, sono state osservate alterazioni dell'ECG come prolungamento del QT, deviazione dell'asse, ripolarizzazione precoce, bassa tensione, trasmissione R/S, propagazione precoce dell'onda R e alterazioni non specifiche delle onde ST-T. La correlazione di tali eventi all'octreotide non è stata stabilita in modo chiaro, poiché molti di questi pazienti presentavano una cardiopatia sottostante.

Nella fase di post-marketing sono stati riportati eventi di ipersensibilità e reazioni allergiche. Tali casi erano principalmente associati a reazioni cutanee mentre la bocca e le vie aeree erano colpite solo di rado. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.

Ulteriori misure precauzionali

In alcuni pazienti trattati con octreotide sono stati osservati livelli ematici più bassi di vitamina B₁₂ e valori anormali nel test di Schilling. Durante il trattamento con Sandostatin LAR, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di vitamina B₁₂ nei pazienti con carenza di vitamina B₁₂ nell'anamnesi.

Nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide occorre monitorare la funzione tiroidea.

In determinati pazienti, l'octreotide può alterare l'assorbimento dei grassi alimentari. In particolare, si può verificare un aumento dell'escrezione di grasso nelle feci. Tuttavia, finora non ci sono stati segni di deficit nutrizionale da malassorbimento in seguito a un trattamento, anche a lungo termine, con octreotide.

Il beneficio terapeutico dell'abbassamento dei livelli di GH («Growth hormone», ormone della crescita) e della normalizzazione delle concentrazioni di IGF-1 («Insulin-like growth factor», fattore di crescita insulino-simile) potrebbe contribuire a ristabilire la fertilità nelle pazienti affette da acromegalia. Se indicato, le pazienti in età fertile devono essere istruite sull'uso di misure contraccettive adeguate durante il trattamento con octreotide (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per volume di dose, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

L'octreotide riduce l'assorbimento intestinale della ciclosporina e ritarda quello della cimetidina.

La somministrazione concomitante di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Un numero limitato di dati pubblicati suggerisce che gli analoghi della somatostatina possono ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450. Ciò è attribuito alla soppressione degli ormoni della crescita. Poiché non si può escludere che l'octreotide abbia lo stesso effetto, occorre utilizzare con cautela gli altri preparati che vengono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto (ad es. chinidina, terfenadina).

Interazioni farmacodinamiche

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di medicamenti quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti o medicamenti per il controllo dell'equilibrio idroelettrolitico in caso di utilizzo concomitante con Sandostatin LAR (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di somministrazione concomitante con Sandostatin LAR, possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina e dei medicamenti antidiabetici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione concomitante di una radioterapia con analoghi della somatostatina (la cosiddetta terapia radiorecettoriale, PRRT)

La somatostatina e i suoi analoghi, come l'octreotide, si legano competitivamente ai recettori della somatostatina e possono interferire con l'efficacia della corrispondente radioterapia (ad es. ¹⁷⁷Lu-oxodotreotide). Pertanto, la somministrazione di Sandostatin LAR come analogo della somatostatina a lunga durata d'azione deve essere interrotta 4–6 settimane prima dell'inizio del trattamento con PRRT. Se necessario, i pazienti possono essere trattati con analoghi della somatostatina a breve durata d'azione fino a 24 ore prima della seduta di PRRT.

A partire da 4–24 ore dopo la seduta di PRRT è possibile proseguire il trattamento con Sandostatin LAR, ma è necessario interromperlo nuovamente 4–6 settimane prima della successiva seduta di radioterapia.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Fatta eccezione per un ritardo temporaneo nella crescita della prole, gli studi condotti sugli animali con octreotide non hanno mostrato effetti tossicologici dell'octreotide sulla riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati con donne in gravidanza. Nella fase di post-marketing è stato riportato che un numero limitato di pazienti affette da acromegalia ha ricevuto octreotide mentre era in gravidanza; tuttavia, per la metà di questi casi l'esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle pazienti ha ricevuto octreotide durante il primo trimestre di gravidanza in un intervallo di dosaggio compreso tra 100 e 300 µg/die di Sandostatin s.c. o tra 20 e 30 mg/mese di Sandostatin LAR. In circa due terzi dei casi con esito di gravidanza noto, le donne hanno scelto di proseguire il trattamento con octreotide durante la gravidanza. Nella maggior parte dei casi con esito noto, sono stati segnalati neonati senza anomalie, ma anche alcuni casi di aborto spontaneo durante il primo trimestre. Non sono state osservate anomalie congenite né malformazioni.

Sandostatin LAR non deve essere usato nelle donne in gravidanza a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se l'octreotide venga escreto nel latte materno umano. Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l'octreotide viene escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Sandostatin LAR.

Fertilità

Non è noto se l'octreotide abbia effetti sulla fertilità umana. L'octreotide a dosi fino a 1 mg/kg/die non ha compromesso la fertilità di ratti maschi o femmine (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non vi è alcuna esperienza sull'effetto di Sandostatin LAR sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici a seguito della somministrazione di octreotide sono stati diarrea, mal di pancia, nausea, distensione, cefalea, colelitiasi, iperglicemia e stitichezza.

Altri effetti indesiderati comunemente riportati sono stati vertigine, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad es. diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e diminuzione del T4 libero), evacuazione involontaria, riduzione della tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Patologie gastrointestinali e nutrizione

In rari casi, gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere simili al quadro tipico di un'ostruzione intestinale acuta con aumento della distensione addominale, grave dolore epigastrico e tensione dolorosa della parete addominale.

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni in sede di iniezione segnalate in pazienti in trattamento con Sandostatin LAR includono dolore, arrossamento, sanguinamento, prurito, gonfiore o indurimento. Tuttavia, nella maggior parte dei casi questi eventi non hanno richiesto un intervento clinico.

Trombocitopenia

In seguito all'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di trombocitopenia, specialmente durante il trattamento con Sandostatin (e.v.), in pazienti con cirrosi epatica e durante il trattamento con Sandostatin LAR. La trombocitopenia era reversibile in seguito alla sospensione del trattamento.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici o durante la fase di monitoraggio post-marketing con l'uso di octreotide sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. Le classi di frequenza sono organizzate secondo la convezione seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base delle segnalazioni spontanee provenienti dalla fase di monitoraggio post-marketing).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (ad es. diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e diminuzione del T4 libero).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (10.8%).

Comune: ipoglicemia, riduzione della tolleranza al glucosio, anoressia.

Non comune: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12.4%).

Comune: vertigine.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Non comune: tachicardia.

Frequenza non nota: aritmie.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (26.1%), mal di pancia (24.2%), nausea (14.3%), flatulenza (14.2%), stitichezza (12.7%).

Comune: dispepsia, vomito, distensione addominale, steatorrea, alterazione del colore delle feci.

Frequenza non nota: pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (12.0%).

Comune: transaminasi aumentate, iperbilirubinemia, colecistite.

Frequenza non nota: fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, ittero, colestasi, ittero colestatico, epatite colestatica, epatite acuta senza colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, esantema della cute, alopecia.

Frequenza non nota: orticaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (il 10–30%, a seconda della dose e dell'intervallo di iniezione, ad es. dolore, parestesia, eritema).

Comune: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Sintomatologia

È stato segnalato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale con Sandostatin LAR. Le dosi variavano da 100 mg a 163 mg/mese di Sandostatin LAR. L'unico effetto indesiderato riportato sono state le vampate di calore.

Sono stati segnalati pazienti affetti da cancro che ricevevano dosi di Sandostatin LAR fino a 60 mg al mese e fino a 90 mg ogni 2 settimane. Queste dosi sono state generalmente ben tollerate con i seguenti effetti indesiderati riportati: minzione frequente, stanchezza, depressione, ansia, difficoltà di concentrazione.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio con Sandostatin LAR è sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H01CB02

Meccanismo d'azione

L'octreotide è un derivato octapeptidico sintetico della somatostatina naturale con effetti farmacologici qualitativamente simili, ma con una durata d'azione molto più lunga. L'octreotide inibisce l'ipersecrezione patologica dell'ormone della crescita (GH), dei peptidi e della serotonina che si formano nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).

Negli animali, l'octreotide inibisce il rilascio dell'ormone della crescita, del glucagone e dell'insulina in misura maggiore rispetto alla somatostatina. Presenta inoltre una maggiore selettività per la soppressione dell'ormone della crescita e del glucagone.

I seguenti effetti sono stati rilevati con l'octreotide, così come con la somatostatina, in soggetti sani partecipanti ai test:

·Inibizione del rilascio dell'ormone della crescita stimolato in vari modi (arginina, sforzo, ipoglicemia indotta da insulina).

·Inibizione del rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina e altri peptidi del sistema GEP, nonché inibizione della secrezione di insulina e glucagone stimolata dall'arginina.

·Inibizione del rilascio di TSH (“thyroid stimulating hormone”, ormone stimolante la tiroide) indotto dalla protirelina (TRH, “thyrotropin releasing hormon”, ormone di rilascio della tirotropina).

Contrariamente alla somatostatina, l'octreotide inibisce l'ormone della crescita preferenzialmente tramite l'insulina e dopo la sua somministrazione non si verifica un'ipersecrezione rebound degli ormoni (ad esempio GH in pazienti acromegalici).

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Acromegalia

Sandostatin LAR fornisce livelli sierici di octreotide costanti e terapeuticamente efficaci, che portano a una costante riduzione del GH e alla normalizzazione dei livelli sierici di IGF-1. Nella maggior parte dei pazienti, Sandostatin LAR migliora significativamente i sintomi clinici come cefalea, sudorazione, parestesie, stanchezza, osteoartralgie e sindrome del tunnel carpale.

Anche se in una parte dei pazienti in terapia con analoghi della somatostatina si prevede una diminuzione della dimensione del tumore, tutti i pazienti sottoposti a questa terapia devono essere monitorati regolarmente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con acromegalia precedentemente non trattati, con adenoma ipofisario GH-secernente, il trattamento con Sandostatin LAR ha portato ad una diminuzione del volume del tumore > 20% nella metà dei casi.

L'efficacia e la sicurezza di Sandostatin LAR per la terapia dell'acromegalia dopo una singola dose di 10, 20 o 30 mg sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, non controllati su un totale di 93 pazienti. L'endpoint primario di efficacia era il livello sierico medio di STH dopo 12 ore. Le dosi di 20 e 30 mg di Sandostatin LAR sono state in grado di sopprimere il livello di STH a < 5 μg/l dal giorno 14 al giorno 42.

In una successiva fase di estensione in aperto, i pazienti sono stati in grado di ricevere un ulteriore trattamento per un massimo di 28 iniezioni (ciascuna a 28 giorni di distanza), essendo disponibili i dati di 87 pazienti in questo periodo di trattamento. In base alla risposta individuale, è stato possibile aggiustare la dose tra 10 e 30 mg (in casi eccezionali a un massimo di 40 mg). Sandostatin LAR ha provocato una soppressione prolungata dei livelli di STH durante l'intero intervallo di dosaggio. Tale soppressione era accompagnata da una significativa riduzione del livello di IGF-I e da una diminuzione sostenuta della sintomatologia clinica dell'acromegalia.

La tollerabilità di Sandostatin LAR in questi studi era paragonabile a quella di Sandostatin somministrato per via sottocutanea.

Tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico

Il trattamento con Sandostatin LAR consente di gestire continuativamente i sintomi causati dalla malattia sottostante. L'octreotide influenza le varie forme di tumori gastro-entero-pancreatici come di seguito illustrato.

Tumori carcinoidi

L'uso di octreotide può migliorare i sintomi, in particolare rossore e diarrea. Inoltre, in alcuni casi, si verifica una diminuzione del livello di serotonina nel plasma e una riduzione dell'escrezione di acido 5-idrossindolacetico nelle urine.

L'efficacia e la sicurezza di Sandostatin LAR a dosi di 10, 20 e 30 mg a intervalli di 4 settimane per la terapia di una sindrome carcinoide maligna sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto rispetto a Sandostatin s.c. su n = 93 pazienti. L'endpoint di efficacia è stato definito come una percentuale di successo che ha tenuto conto dell'intensità e della durata della soppressione dei sintomi carcinoidi. Il successo della terapia stabiliva che, nelle ultime 4 settimane e per un totale massimo di 5 giorni, nei gruppi Sandostatin LAR fossero necessari al massimo due trattamenti di emergenza con octreotide somministrato per via sottocutanea. Nel gruppo Sandostatin s.c., la terapia veniva considerata efficace solo se, nello stesso periodo, era necessario aumentare la dose fino a due volte su un massimo di 5 giorni.

L'efficacia di Sandostatin LAR era simile a quella di Sandostatin s.c. Alla fine dello studio, il trattamento con Sandostatin s.c. è stato efficace nel 58% dei pazienti, con Sandostatin LAR 10, 20 e 30 mg nel 55%, 50% e 56% dei pazienti, rispettivamente.

VIPomi

La caratteristica biochimica di questi tumori è la sovrapproduzione di VIP (peptide intestinale vasoattivo). Il trattamento con octreotide porta nella maggior parte dei casi ad un miglioramento della diarrea secretoria grave tipica di questa malattia e quindi ad un miglioramento della qualità della vita. Ciò è accompagnato da un miglioramento dei disturbi dell'equilibrio elettrolitico causati dalla diarrea, ad es. l'ipokaliemia, rendendo quindi possibile la sospensione dell'apporto idroelettrolitico per via enterale e parenterale. In singoli casi, soprattutto con metastasi epatiche, gli esami mediante tomografia computerizzata rivelano un rallentamento o un arresto della crescita tumorale e persino una diminuzione delle dimensioni del tumore. Il miglioramento clinico è generalmente accompagnato da una diminuzione del livello plasmatico di VIP, che può tornare nel range di normalità.

Glucagonomi

Nella maggior parte dei casi, l'uso di octreotide porta a un significativo miglioramento delle alterazioni cutanee tipiche di questa malattia (eritema necrolitico migrante). Il diabete mellito lieve, un evento comune nei pazienti con glucagonoma, viene scarsamente influenzato dall'octreotide. La necessità di insulina o medicamenti antidiabetici orali di solito non viene ridotta. L'octreotide determina un miglioramento della diarrea eventualmente presente e quindi un aumento di peso. L'octreotide spesso causa una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucagone. Tuttavia, tale effetto non si mantiene in caso di trattamento prolungato, sebbene il miglioramento dei sintomi persista.

Gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison

Il trattamento con bloccanti della pompa protonica o bloccanti dei recettori H₂ non è sempre in grado di prevenire ulcerazioni gastriche ricorrenti (una conseguenza dell'ipersecrezione gastrica cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina) e non sempre determina un miglioramento della diarrea che è talvolta grave. In questi casi, l'octreotide, in monoterapia o in combinazione con bloccanti della pompa protonica o bloccanti dei recettori H₂, può ridurre l'aumento della produzione di acido gastrico e migliorare i sintomi clinici della malattia, compresa la diarrea, nel 50% dei casi. Altri sintomi, presumibilmente causati da peptidi tumorali, come ad es. il rossore, possono essere migliorati. In alcuni pazienti, l'octreotide causa una diminuzione dei livelli plasmatici di gastrina.

Insulinomi

L'octreotide causa una diminuzione dell'insulina immunoreattiva circolante. Nei pazienti con tumori operabili, l'octreotide può contribuire al raggiungimento nonché al mantenimento di uno stato normoglicemico preoperatorio. Nei tumori benigni o maligni non operabili, l'octreotide porta in alcuni casi a un miglioramento della regolazione della glicemia anche senza abbassamento prolungato del livello di insulina.

GRFomi

Questi rari tumori producono GRF («growth hormone releasing factor», fattore di rilascio dell'ormone della crescita) da solo o associato ad altri peptidi biologicamente attivi. In 1 dei 2 casi esaminati, l'octreotide ha portato ad un miglioramento dei sintomi dell'acromegalia risultante. Tale effetto è probabilmente dovuto a un'inibizione della secrezione del GRF e dell'ormone della crescita. A ciò può essere associata una riduzione delle dimensioni dell'ipofisi ingrossata.

Tumori neuroendocrini avanzati e ben differenziati dell'intestino medio

Uno studio di fase III controllato con placebo (PROMID) ha incluso pazienti con metastasi da tumori neuroendocrini funzionanti o non funzionanti ben differenziati dell'intestino medio.

85 pazienti sono stati randomizzati per ricevere un trattamento con Sandostatin LAR 30 mg ogni quattro settimane (n = 42) o placebo (n = 43).

I principali criteri di inclusione erano: non pretrattato; confermato istologicamente; localmente inoperabile o metastatico; ben differenziato; tumori/carcinomi neuroendocrini funzionanti o non funzionanti; tumore primitivo localizzato nell'intestino medio o di origine sconosciuta (ma sospetta origine nell'intestino medio dopo l'esclusione di un tumore primario al pancreas, al torace o in altre sedi).

L'endpoint primario era il tempo alla progressione del tumore (TTP), basato su una valutazione centralizzata dei risultati radiologici secondo i criteri dell'OMS.

Il tempo medio alla progressione del tumore nel gruppo Sandostatin LAR è stato di 14.3 mesi mentre nel gruppo placebo è stato di 5.9 mesi (HR = 0.36; IC 95%, 0.21–0.61; p = 0.0001).

L'effetto del trattamento era simile nei pazienti con tumori funzionanti (HR = 0.41; IC 95%, da 0.18 a 0.92) e non funzionanti (HR = 0.32; IC 95%, da 0.15 a 0.66).

Poiché l'analisi ad interim pre-pianificata a 18 mesi ha mostrato un beneficio clinico significativo per Sandostatin LAR, il reclutamento dei pazienti è stato interrotto. Nel braccio Sandostatin LAR è stato possibile continuare il trattamento fino all'insorgenza della progressione; nel braccio placebo è stato possibile passare al trattamento attivo.

La sopravvivenza globale è stata valutata dopo un ulteriore follow-up di 4.5 anni. Non vi era alcuna differenza tra i due bracci dello studio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il profilo farmacocinetico dell'octreotide dopo l'iniezione di Sandostatin LAR riflette il rilascio dalla matrice polimerica e la biodegradazione della sostanza. Dopo il rilascio nella circolazione sistemica, l'octreotide viene distribuito secondo le sue proprietà farmacocinetiche note e descritte per l'uso sottocutaneo. Dopo una singola iniezione i.m. di Sandostatin LAR, il livello sierico di octreotide ha raggiunto un picco transitorio iniziale entro un'ora dalla somministrazione, seguito da una graduale diminuzione a un livello basso, al di sotto del limite di rilevamento dei livelli di octreotide entro 24 ore.

Il primo giorno viene rilevato meno dello 0.5% della quantità totale di sostanza rilasciata. Per i successivi 7 giorni dopo l'iniezione di Sandostatin LAR, il livello di octreotide rimane entro il range sub-terapeutico nella maggior parte dei pazienti.

I livelli di octreotide raggiungono un plateau intorno al 14°giorno, mantenendolo in modo relativamente costante per le successive 3–4 settimane.

Dopo circa 42 giorni, il livello di octreotide ricomincia a diminuire gradualmente a causa della degradazione terminale della matrice polimerica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è 0.27 l/kg, la clearance corporea totale è 160 ml/min. Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 65%. L'octreotide si lega alle cellule del sangue solo in piccola parte.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

In seguito a somministrazione sottocutanea, l'emivita di eliminazione è di 100 minuti. La maggior parte del peptide viene escreto con le feci, con circa il 32% in forma immodificata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

La compromissione renale non ha influenzato l'esposizione totale (AUC) dell'octreotide somministrato per via sottocutanea.

Disturbi della funzionalità epatica

La cirrosi epatica, ma non la steatosi epatica, riduce l'eliminazione (30%) dell'octreotide.

Dati preclinici

Mutagenicità

L'octreotide somministrato per via sottocutanea e/o i suoi metaboliti non hanno mostrato alcun potenziale mutageno negli studi in vitro condotti su ceppi batterici o cellulari di mammifero validati. In uno studio è stato riscontrato un numero maggiore di alterazioni cromosomiche nelle cellule V79 di criceto cinese, ma solo a concentrazioni elevate e citotossiche. Tuttavia, non è stato riscontrato alcun aumento dell'incidenza di aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani che erano stati incubati con octreotide acetato. In vivo non è stata osservata attività clastogenica nel midollo osseo di topo trattato con octreotide (test del micronucleo); allo stesso modo, un saggio di riparazione del DNA delle teste degli spermatozoi non ha rilevato prove di genotossicità nei topi maschi. L'esame delle microsfere in saggi standard per la genotossicità non ha rivelato alcun potenziale mutageno.

Cancerogenicità/tossicità per somministrazione ripetuta

Studi a lungo termine condotti su ratti, topi e cani non hanno mostrato alcun potenziale di tossicità cronica.

In uno studio di cancerogenicità, l'octreotide è stato somministrato per via s.c. nei ratti per 116 settimane. Sono stati osservati adenocarcinomi dell'endometrio, la cui incidenza era statisticamente significativa alla dose massima somministrata per via s.c. di 1.25 mg/kg/die. Tali osservazioni erano apparentemente correlate a un disturbo dell'equilibrio ormonale. I dati disponibili indicano che i tumori che si verificano nei ratti attraverso questa via endocrina si verificano in modo specie-specifico, il che li rende irrilevanti per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione e sullo sviluppo in ratti e conigli a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno. L'octreotide non ha compromesso la fertilità di ratti maschi o femmine. Non sono emerse prove di effetti teratogeni, embrionali/fetali né altri effetti sulla riproduzione dovuti all'octreotide. È stato osservato un certo ritardo transitorio della crescita fisiologica nei ratti giovani, sicuramente dovuto all'inibizione dell'ormone della crescita causata dal marcato effetto farmacodinamico. Studi sullo sviluppo pre e post-natale hanno mostrato un descensus testicolare tardivo nella prole maschile di madri trattate durante la gestazione e l'allattamento. La fertilità dei giovani animali F1 interessati era tuttavia normale. Si ritiene che tali osservazioni siano da attribuire all'inibizione della crescita dovuta all'octreotide.

Studi standard di tossicità per la riproduzione su ratti e conigli hanno dimostrato che le microsfere non hanno effetti di tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le microsfere iniettabili di Sandostatin LAR devono essere utilizzate esclusivamente per la preparazione di una singola dose e non devono essere diluite né miscelate con altre sostanze. Per tali ragioni, non sono stati raccolti dati sulla compatibilità con altre soluzioni o sostanze.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Per una conservazione prolungata, i flaconcini con tappo perforabile di Sandostatin LAR devono essere conservati in frigorifero a una temperatura di 2–8°C e protetti dal gelo e dalla luce.

Nelle 24 ore precedenti all'iniezione Sandostatin LAR non deve essere conservato a una temperatura superiore a 25°C. Tuttavia, la sospensione deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per l'iniezione intramuscolare di Sandostatin LAR

Sandostatin LAR deve essere somministrato solo da parte di personale qualificato.

Sandostatin LAR deve essere somministrato solo mediante iniezione intragluteale profonda e MAI per via endovenosa.

Per garantire che la polvere e la relativa sospensione omogenea siano completamente irrorate prima dell'iniezione, è necessario seguire attentamente le istruzioni seguenti.

La sospensione deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.

Per iniezioni intramuscolari ripetute, la sede di iniezione deve essere alternata tra il muscolo gluteale sinistro e quello destro.

Contenuto della confezione:

La ricostituzione deve essere eseguita in condizioni asettiche.

Numero dell'omologazione

53161 (Swissmedic).

Confezioni

Sandostatin LAR 10 mg flaconcino con tappo perforabile: 1 [A]

Sandostatin LAR 20 mg flaconcino con tappo perforabile: 1 [A]

Sandostatin LAR 30 mg flaconcino con tappo perforabile: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Gennaio 2021.