Atazanavir-Mepha capsule rigide

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Atazanavir solfato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: lattosio monoidrato (67,2 mg (capsula rigida da 150 mg), 89,6 mg (capsula rigida da 200 mg) e 134,4 mg (capsula rigida da 300 mg)), crospovidone tipo A, magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), indigotina (E132). Atazanavir-Mepha 300 mg contiene inoltre ossido di ferro rosso e giallo (E172).

Inchiostro di stampa: gomma lacca (E904), ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico (E1520), ammoniaca soluzione concentrata (E527).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 150 mg, 200 mg e 300 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Atazanavir-Mepha, in associazione con altri agenti antiretrovirali, è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (a partire dai 6 anni) con infezione da HIV-1, sottoposti o meno a precedente trattamento antiretrovirale.

Sulla base dei dati virologici e clinici disponibili di pazienti adulti, non sono attesi benefici clinici in pazienti con ≥4 mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi. Per informazioni sull'uso in pazienti pediatrici (tra 6 e <18 anni), cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti».

Nei pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, la scelta di Atazanavir-Mepha deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente. Non sono disponibili dati sull'efficacia in pazienti con grave immunosoppressione (CD4<50 cellule/mm³).

Posologia/Impiego

Posologia abituale negli adulti

La posologia raccomandata di Atazanavir-Mepha è di 300 mg 1 volta al giorno (1 capsula rigida da 300 mg oppure 2 capsule rigide da 150 mg) in associazione (potenziato) con 100 mg di ritonavir 1 volta al giorno, assunti con un pasto. Le capsule rigide devono essere assunte senza masticarle. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico di atazanavir (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Sospensione di ritonavir solo in caso eccezionali e in determinate condizioni restrittive

La terapia standard raccomandata consiste in Atazanavir-Mepha in associazione (potenziato) con ritonavir, il che assicura parametri farmacocinetici e livelli di soppressione virologica ottimali.

La sospensione di ritonavir in deroga a questo regime terapeutico non è raccomandata, ma può essere considerata alla dose di dose di 400 mg 1 volta al giorno con un pasto se il paziente sviluppa un'intolleranza a ritonavir che per motivi medici non consenta di continuarne la somministrazione e se risultano soddisfatte le seguenti condizioni:

·Assenza di precedente fallimento virologico.

·Carica virale inferiore al limite di rilevabilità durante gli ultimi 6 mesi con il regime terapeutico attuale.

·Ceppi virali non portatori di mutazioni associate a resistenza HIV al regime terapeutico attuale.

L'uso di Atazanavir-Mepha senza ritonavir non deve essere preso in considerazione in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil fumarato o con altri medicamenti concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (cfr. «Interazioni») oppure nel caso in cui si preveda un problema di aderenza alla terapia.

Atazanavir-Mepha senza ritonavir non deve essere usato nelle pazienti in gravidanza, dato che ciò potrebbe determinare un'esposizione subottimale che ha un impatto negativo sull'infezione materna e aumenta il rischio di trasmissione verticale.

Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con insufficienza epatica: cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. anche «Farmacocinetica»). Atazanavir-Mepha deve essere usato con cautela e richiede un monitoraggio intensivo della funzionalità renale. L'uso di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non è raccomandato nei pazienti in emodialisi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Insufficienza epatica grave: atazanavir con o senza ritonavir è controindicato nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica.

Insufficienza epatica moderata: atazanavir con ritonavir è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Atazanavir senza ritonavir può essere somministrato a una dose di 300 mg (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica lieve: non sono disponibili dati clinici per pazienti con insufficienza epatica lieve. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, Atazanavir-Mepha in associazione con ritonavir può essere usato con cautela, alla posologia standard di 300 mg di Atazanavir-Mepha più 100 mg di ritonavir, sotto monitoraggio dei parametri epatici (bilirubina e transaminasi). Cfr. anche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

Atazanavir senza ritonavir può essere somministrato a una dose di 400 mg (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici (tra 6 e <18 anni)

La posologia di Atazanavir-Mepha capsule rigide per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo (cfr. la tabella sottostante) e non deve superare la posologia raccomandata per gli adulti. Atazanavir-Mepha capsule rigide deve essere assunto in associazione con ritonavir e con un pasto.

^a In base ai dati disponibili, l'uso di atazanavir in associazione con ritonavir a basso dosaggio non è raccomandato nei pazienti con peso corporeo <15 kg.

^b Ritonavir capsule rigide o sciroppo

^c Ritonavir sciroppo per i pazienti pediatrici con peso corporeo tra 15 kg e <20 kg, che non sono in grado di deglutire le capsule rigide di ritonavir: minimo 80 mg, massimo 100 mg. In caso di passaggio da una forma farmaceutica all'altra può essere indicato modificare la dose. Per la corrispondente forma farmaceutica considerare la tabella posologica.

Pazienti pediatrici (<6 anni)

La sicurezza e l'efficacia di atazanavir nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 6 anni non sono state stabilite; non si possono quindi fornire raccomandazioni posologiche. I dati disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti: Pazienti pediatrici» e «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali». Atazanavir-Mepha non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di rischi per la sicurezza, specialmente in considerazione del rischio di kernittero.

Gravidanza e post-partum (periodo che segue il parto)

L'uso di Atazanavir-Mepha con ritonavir durante la gravidanza può essere preso in considerazione se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e assicurando un adeguato monitoraggio della paziente.

Atazanavir-Mepha senza ritonavir non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza.

2° e 3° trimestre di gravidanza

Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg può non essere sufficiente a garantire un'adeguata esposizione ad atazanavir, specialmente quando l'attività di atazanavir o del regime nel suo complesso è compromessa dalla presenza di resistenze ai medicamenti. Date la limitatezza dei dati disponibili e la variabilità interindividuale durante la gravidanza, si può prendere in considerazione il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) per garantire un'esposizione adeguata.

Si prevede il rischio di un'ulteriore riduzione dell'esposizione ad atazanavir quando atazanavir è somministrato con medicamenti noti per ridurne l'esposizione (ad es. tenofovir DF o antagonisti dei recettori H₂).

·Se tenofovir DF o un antagonista dei recettori H₂ è necessario, si può prendere in considerazione un aumento della dose ad Atazanavir-Mepha 400 mg con ritonavir 100 mg, accompagnato dal monitoraggio terapeutico della paziente (cfr. anche «Gravidanza, allattamento» e «Farmacocinetica»).

·Non è raccomandato l'uso di Atazanavir-Mepha con ritonavir in pazienti in gravidanza che hanno ricevuto sia tenofovir DF sia un antagonista dei recettori H₂.

Post-partum

Dopo una possibile riduzione dell'esposizione ad atazanavir durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza, l'esposizione ad atazanavir potrebbe aumentare nei primi due mesi successivi al parto (cfr. anche «Farmacocinetica»). Pertanto, le pazienti devono essere attentamente monitorate nel post-partum per eventuali effetti collaterali. In questo periodo, le pazienti devono seguire le stesse raccomandazioni posologiche delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative all'uso concomitante di medicamenti che influiscono sull'esposizione ad atazanavir (cfr. anche «Interazioni»).

Per indicazioni relative alla co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e con altri medicamenti, cfr. la rubrica «Interazioni: Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. anche «Composizione»).

Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. anche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Atazanavir-Mepha con ritonavir è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cfr. anche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir (salvo quanto diversamente specificato) non deve essere co-somministrato con i seguenti medicamenti:

·Rifampicina;

·Preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum);

·Elbasvir/grazoprevir;

·Betrixaban (non omologato in Svizzera);

·Dabigatran (se atazanavir è associato con ritonavir);

·Glecaprevir/pibrentasvir.

Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non deve essere co-somministrato con medicamenti la cui clearance dipende prevalentemente dal CYP3A4 e le cui aumentate concentrazioni plasmatiche possono portare a effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali.

L'uso di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir con i seguenti substrati del CYP3A4 è controindicato:

·Midazolam (somministrato per via orale) e triazolam;

·Derivati dell'ergotamina (in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina (i derivati dell'ergotamina qui menzionati non sono omologati in Svizzera);

·Amiodarone;

·Chinidina (non omologata in Svizzera);

·Flecainide e propafenone;

·Diltiazem e verapamil;

·Bepridil (non omologato in Svizzera);

·Simvastatina e atorvastatina;

·Lovastatina (non omologata in Svizzera);

·Lomitapide (non omologata in Svizzera);

·Vardenafil;

·Alfuzosina;

·Sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare;

·Lurasidone;

·Quetiapina;

·Saquinavir;

·Cisapride (non omologata in Svizzera);

·Pimozide (non omologata in Svizzera).

Per ulteriori indicazioni relative ai medicamenti controindicati menzionati, cfr. la rubrica «Interazioni: Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti».

Avvertenze e misure precauzionali

La terapia con Atazanavir-Mepha deve essere iniziata da un medico esperto nella terapia dell'HIV.

Sebbene un'efficace soppressione virale con una terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. Si devono adottare le adeguate misure precauzionali per prevenire la trasmissione conformemente alle linee guida terapeutiche rilevanti.

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con ritonavir a dosi maggiori di 100 mg 1 volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L'uso di dosi più elevate di ritonavir potrebbe influire sul profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato.

Pazienti con comorbilità

Disturbi della funzionalità epatica: atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato. Sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. anche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

La sicurezza e l'efficacia di Atazanavir-Mepha non sono state stabilite in pazienti con significativi disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una terapia antiretrovirale combinata sono ad aumentato rischio di effetti collaterali epatici gravi e potenzialmente fatali. Se è necessario un trattamento concomitante per l'epatite B o C, consultare l'informazione professionale dei relativi medicamenti.

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica (inclusa epatite cronica attiva) presentano un'aumentata incidenza di disturbi epatici durante una terapia antiretrovirale combinata, quindi devono essere adeguatamente monitorati. Nel caso si evidenziasse un peggioramento della funzionalità epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Disturbi della funzionalità renale: l'uso di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non è raccomandato nei pazienti in emodialisi (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Malattia renale cronica: durante la fase di post-marketing sono stati riportati casi di malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Atazanavir-Mepha deve essere usato con cautela e richiede un monitoraggio intensivo della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti che presentano altri fattori di rischio per una malattia renale cronica.

Disturbi della conduzione: nei pazienti con disturbi della conduzione, ad es. blocco AV di grado 2 o superiore oppure blocco di branca («complex bundle branch block»), Atazanavir-Mepha deve essere usato con cautela e solo se il beneficio atteso supera il rischio. Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dose-dipendente asintomatico dell'intervallo PR durante la terapia con atazanavir. È richiesta particolare cautela in caso di co-somministrazione con medicamenti che possono prolungare l'intervallo QTc (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni: Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti») e in pazienti con fattori di rischio (bradicardia, intervallo QTc prolungato congenito, squilibri elettrolitici; cfr. anche «Dati preclinici»).

Rischio di sanguinamento: nei pazienti con emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi è stato osservato un aumentato rischio di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi. In alcuni casi è stato impiegato anche il fattore VIII. In più della metà dei casi segnalati è stato possibile continuare o riprendere il trattamento con inibitori della proteasi dopo la sospensione del preparato. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia noto. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità di un aumento della tendenza emorragica.

Avvertenza per i pazienti con intolleranza al lattosio: le capsule rigide contengono lattosio: 67,2 mg (capsula rigida da 150 mg), 89,6 mg (capsula rigida da 200 mg) e 134,4 mg (capsula rigida da 300 mg). Queste quantità ridotte non sono verosimilmente sufficienti a scatenare i sintomi specifici di un'intolleranza al lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Pazienti pediatrici

Sicurezza: il prolungamento asintomatico dell'intervallo PR è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato osservato blocco AV asintomatico di grado 1 o 2 (cfr. «Effetti indesiderati»). I medicamenti noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR devono essere usati con cautela. Nei pazienti pediatrici con disturbi della conduzione, ad es. blocco AV di grado 2 o superiore oppure blocco di branca («complex bundle branch block»), Atazanavir-Mepha deve essere usato con cautela e solo se il beneficio atteso supera il rischio. Si raccomanda un monitoraggio della funzionalità cardiaca in base alle evidenze cliniche presenti (ad es. bradicardia).

Efficacia: atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali con mutazioni multiple di resistenza. Nei pazienti adulti con ≥4 mutazioni associate agli inibitori della proteasi non ci si può aspettare alcun successo della terapia; nei bambini sottoposti a precedente trattamento, ciò è possibile eventualmente anche con un minor numero di mutazioni associate agli inibitori della proteasi (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

Sindrome da immunoricostituzione

In pazienti con infezione da HIV con immunodeficienza grave, all'inizio di una terapia antiretrovirale combinata può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può portare a gravi complicanze cliniche o al peggioramento dei sintomi esistenti. Queste reazioni (ad es. retinite causata da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate, polmonite causata da Pneumocystis carinii) sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio di una terapia antiretrovirale combinata. Tutti i sintomi infiammatori devono essere valutati e, se necessario, deve essere istituito un adeguato trattamento.

Nel quadro di una riattivazione immunitaria sono state riportate anche malattie autoimmuni (come ad es. il morbo di Basedow). Il tempo di insorgenza è comunque molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Eruzioni cutanee e sindromi associate

Le eruzioni cutanee («rash»), che si verificano comunemente durante il trattamento con Atazanavir-Mepha (cfr. anche «Effetti indesiderati»), si manifestano generalmente sotto forma di eruzioni maculopapulari da lievi a moderate che compaiono entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia. Nella maggior parte dei pazienti, queste eruzioni cutanee scompaiono entro 2 settimane proseguendo il trattamento con Atazanavir-Mepha.

Il trattamento con Atazanavir-Mepha deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppino eruzioni cutanee gravi.

Durante il trattamento con Atazanavir-Mepha sono stati riportati anche sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme e reazioni cutanee tossiche, compresa l'eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Lipodistrofia e disturbi metabolici

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a fenomeni di ridistribuzione del tessuto adiposo corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Gli effetti a lungo termine di questi eventi attualmente non sono noti. Si hanno conoscenze incomplete sul meccanismo. Si ipotizza una correlazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un aumento del rischio di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali (ad es. età avanzata) e fattori correlati al medicamento (ad es. maggiore durata del trattamento antiretrovirale e disturbi metabolici ad essa associati). L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Cfr. anche «Effetti indesiderati».

Osteonecrosi

Sebbene si ipotizzi un'eziologia multifattoriale (tra cui l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale (ART) combinata. Si deve raccomandare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di comparsa di disturbi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Valori dei lipidi/glicemia

È necessario considerare la misurazione dei valori dei lipidi e della glicemia. Eventuali alterazioni dei lipidi devono essere trattate secondo il quadro clinico.

Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemie in misura minore rispetto ai comparatori. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata tuttavia chiarita, perché i corrispondenti endpoint cardiovascolari (morbilità e mortalità cardiovascolare) non sono stati esaminati.

Iperglicemia

Sono stati riportati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di un diabete mellito preesistente in pazienti in terapia con inibitori della proteasi. In alcuni casi, l'iperglicemia era grave e in alcuni pazienti era inoltre associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano comorbilità complesse, alcune delle quali richiedevano una terapia con sostanze associate a diabete o iperglicemia.

Acidosi lattica

Negli studi clinici con atazanavir (con o senza ritonavir) è stata osservata acidosi lattica nel quadro della terapia antiretrovirale combinata (circa 1%). I pazienti nei quali è stata osservata acidosi lattica in genere presentavano fattori di rischio concomitanti, come terapia con NRTI, sovrappeso ecc., o erano di sesso femminile. I dati sullo sviluppo di acidosi lattica durante il trattamento combinato con atazanavir e ritonavir nei pazienti pretrattati sono tuttora limitati.

Nefrolitiasi

Nei pazienti trattati con Atazanavir-Mepha sono state riportate nefrolitiasi e/o colelitiasi (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Alcuni pazienti hanno richiesto l'ospedalizzazione per ulteriori procedure terapeutiche e altri hanno sviluppato complicanze. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi e/o colelitiasi si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.

Aumento dei valori della bilirubina/aumento delle transaminasi

Durante la terapia con atazanavir sono stati osservati aumenti reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT). Nei pazienti che presentano contemporaneamente un aumento delle transaminasi epatiche e dei valori della bilirubina si deve chiarire l'eziologia di questi alterati valori di laboratorio. Il trattamento con Atazanavir-Mepha deve essere interrotto in caso di marcati aumenti delle transaminasi. Negli studi clinici in pazienti naïve alla terapia, un'epatite che ha portato all'interruzione dello studio si è verificata complessivamente in meno dell'1% dei casi.

Se l'ittero cutaneo o sclerale costituisce un problema estetico per il paziente, può essere presa in considerazione una terapia alternativa ad Atazanavir-Mepha. Non è raccomandata una riduzione della dose di Atazanavir-Mepha in quanto ciò può causare una perdita dell'efficacia terapeutica e lo sviluppo di resistenza.

Gravidanza/iperbilirubinemia: cfr. «Gravidanza, allattamento».

Indinavir/iperbilirubinemia: cfr. «Interazioni».

Pazienti adulti per i quali NON si deve prendere in considerazione un trattamento con Atazanavir-Mepha senza ritonavir

Nelle seguenti situazioni non si deve prendere in considerazione un regime terapeutico con Atazanavir-Mepha senza ritonavir (non potenziato):

·in caso di precedente fallimento virologico.

·in caso di carica virale rilevabile per 6 mesi con il regime terapeutico attuale.

·in caso di note mutazioni di resistenza dell'HIV con il regime terapeutico attuale.

·in gravidanza.

·in caso di mancata aderenza nota al trattamento per l'HIV.

·in caso di determinati medicamenti concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (cfr. anche la rubrica «Interazioni: Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti»).

Cfr. anche «Posologia/impiego: Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive».

Interazioni

Prima di iniziare una terapia con Atazanavir-Mepha e ritonavir è necessario consultare l'informazione professionale di ritonavir.

Medicamenti metabolizzati dal CYP3A4

Atazanavir è metabolizzato prevalentemente dal citocromo 3A4. Atazanavir inibisce il citocromo 3A4. Atazanavir mostra inoltre un debole effetto inibitorio sul citocromo 1A2 e sul citocromo 2C9. Atazanavir è un debole inibitore e un debole substrato della P-glicoproteina.

Quando Atazanavir-Mepha viene co-somministrato con ritonavir, è possibile che il profilo di interazione di ritonavir venga intensificato più di quello di atazanavir, perché ritonavir è un inibitore del CYP3A4 molto più potente di atazanavir.

Substrati del CYP3A4: la co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto e potenziali effetti indesiderati gravi (incl. aumentate concentrazioni plasmatiche che possono portare a un prolungamento dell'intervallo QTc e a torsioni di punta) è controindicata. Cfr. anche «Controindicazioni».

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e con altri medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A4 può portare ad aumentate concentrazioni plasmatiche dell'altro medicamento e potenziarne o prolungarne l'effetto terapeutico e gli effetti collaterali.

Induttori del CYP3A4: una co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e con induttori del CYP3A4 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e diminuire l'effetto terapeutico del medicamento, il che può accelerare lo sviluppo di resistenza e portare al fallimento della terapia. Tra gli induttori del CYP3A4 rientrano in particolare la carbamazepina, la fenitoina, il fenobarbital (cfr. anche «Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti, Medicamenti con effetto sul SNC»), primidone e topiramato.

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica né studi clinici con questi induttori del CYP3A4. La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e queste sostanze non è raccomandata.

Inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante di Atazanavir-Mepha e medicamenti che inibiscono il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir.

Per ulteriori informazioni relative ai medicamenti metabolizzati dal CYP3A4, cfr. la rubrica seguente «Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti».

Interazioni di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e altri medicamenti

Le interazioni di atazanavir con o senza ritonavir con medicamenti antiretrovirali e altri medicamenti sono elencate qui di seguito. Sono indicati i parametri farmacocinetici AUC, C_max e C_min («↑» = aumento del … %, «↓» = diminuzione del … %, «↔» = nessuna variazione) e gli intervalli di confidenza (IC) al 90% tra parentesi, se disponibili. Salvo diversamente specificato, gli studi menzionati sono stati condotti in volontari adulti sani. In diversi studi, il trattamento è stato effettuato con atazanavir non potenziato (senza ritonavir). Questo regime terapeutico deve essere utilizzato solo in situazioni specifiche (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Quando il trattamento con Atazanavir-Mepha senza ritonavir è giustificato dal punto di vista medico, si deve prestare attenzione a possibili interazioni (riduzione dell'esposizione ad atazanavir).

Non sono stati effettuati studi di interazione in pazienti pediatrici.

ANTINFETTIVI

Medicamenti antiretrovirali: inibitori della proteasi

Ritonavir

* In un'analisi aggregata, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33) è stato confrontato con atazanavir 400 mg senza ritonavir (n = 28). Il meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir si basa su un'inibizione del CYP3A4.

Co-somministrazione con ritonavir: ritonavir 100 mg 1 volta al giorno è usato come potenziatore farmacocinetico di atazanavir.

Indinavir (non omologato in Svizzera)

Indinavir è associato ad aumenti della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UGT.

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e con indinavir non è stata esaminata.

Co-somministrazione con indinavir: non raccomandata.

Saquinavir (non omologato in Svizzera)

In caso di co-somministrazione con Atazanavir-Mepha, l'esposizione a saquinavir aumenta per effetto dell'inibizione del CYP3A4, con conseguenti possibili aritmie cardiache potenzialmente letali.

Co-somministrazione con saquinavir: controindicata!

Altri inibitori della proteasi

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha/ritonavir e altri inibitori della proteasi non è stata esaminata, tuttavia sarebbe da attendersi un'aumentata esposizione agli altri inibitori della proteasi.

Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi: non raccomandata.

Medicamenti antiretrovirali: inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)

Stavudina (non omologata in Svizzera), lamivudina e zidovudina

Sono stati effettuati studi di interazione con stavudina, lamivudina e zidovudina con atazanavir senza ritonavir. Sulla base dei dati di questi studi e poiché con ritonavir non è da attendersi un effetto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, in caso di co-somministrazione di questi medicamenti con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non si prevede un'alterazione significativa dell'esposizione ai medicamenti co-somministrati.

Abacavir

Atazanavir-Mepha non induce la glucuronidazione. Non si prevedono quindi alterazioni delle concentrazioni plasmatiche di abacavir.

Didanosina capsule rigide (non omologata in Svizzera)

L'uso concomitante con didanosina capsule rigide non ha prodotto un effetto significativo sulla concentrazione di atazanavir, tuttavia la somministrazione con un pasto ha ridotto le concentrazioni di didanosina.

Co-somministrazione con didanosina capsule rigide (Videx EC): si raccomanda di assumere didanosina capsule rigide a digiuno e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir con un pasto.

Tenofovir disoproxil fumarato

* In un'analisi aggregata di diversi studi clinici, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in associazione con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n = 39) è stato confrontato con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33).

* In uno studio clinico su volontari sani, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg in associazione con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 12) è stato confrontato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg da solo (n = 14).

Le concentrazioni più elevate di tenofovir DF potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir DF, comprese le disfunzioni renali.

Il meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir e tenofovir DF non è noto.

Co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato (DF): si raccomanda di somministrare Atazanavir-Mepha 300 mg e ritonavir 100 mg con tenofovir DF 300 mg (tutti assunti come dosi singole con un pasto). I pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti collaterali associati a tenofovir DF, comprese le disfunzioni renali. La co-somministrazione di tenofovir DF e Atazanavir-Mepha senza ritonavir non è raccomandata.

Medicamenti antiretrovirali: inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Efavirenz

* Rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno, assunti la sera senza efavirenz.

Questa diminuzione della C_min di atazanavir può comprometterne l'efficacia.

Il meccanismo di interazione tra efavirenz e atazanavir si basa su un'induzione del CYP3A4.

** sulla base di dati di confronto storici

Co-somministrazione con efavirenz: la co-somministrazione di efavirenz e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non è raccomandata.

Nevirapina

* Rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg senza nevirapina. Questa diminuzione della C_min di atazanavir potrebbe comprometterne l'efficacia.

Il meccanismo di interazione tra nevirapina e atazanavir si basa su un'induzione del CYP3A4.

Co-somministrazione con nevirapina: la co-somministrazione di nevirapina e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non è raccomandata.

Inibitori dell'integrasi

Raltegravir

L'interazione è causata da un'inibizione dell'UGT 1A1.

Co-somministrazione con raltegravir: non è necessario alcun adeguamento della dose per raltegravir.

Medicamenti antivirali ad azione diretta contro l'epatite C

Boceprevir (non omologato in Svizzera)

Co-somministrazione con boceprevir: la co-somministrazione di boceprevir e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non è raccomandata.

Elbasvir/grazoprevir

Può esistere un rischio maggiore di aumenti dei valori di ALT dovuto a un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir.

Co-somministrazione con elbasvir/grazoprevir: la co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir e Atazanavir-Mepha è controindicata.

Glecaprevir/pibrentasvir

A causa di un incremento delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir dovuto alla co-somministrazione di atazanavir e glecaprevir/pibrentasvir, esiste un rischio maggiore di aumenti dei valori di ALT.

Co-somministrazione con glecaprevir/pibrentasvir: la co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Atazanavir-Mepha è controindicata.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

La co-somministrazione dell'associazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a dose fissa e atazanavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di voxilaprevir a causa dell'inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A.

Co-somministrazione con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: non raccomandata.

Antibiotici

Claritromicina

È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc massimo (in media 15,6 ms) rispetto ad Atazanavir-Mepha da solo.

In caso di co-somministrazione con Atazanavir-Mepha, una riduzione della dose di claritromicina potrebbe portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-OH-claritromicina.

Il meccanismo di interazione tra claritromicina e atazanavir si basa su un'inibizione del CYP3A4.

Co-somministrazione con claritromicina: non è possibile formulare raccomandazioni riguardo a una riduzione della dose. La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e claritromicina deve avvenire con cautela.

Antimicotici

Ketoconazolo, itraconazolo

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha 400 mg e ketoconazolo 200 mg (1 volta al giorno) non ha prodotto variazioni significative delle concentrazioni di atazanavir.

Ketoconazolo e itraconazolo sono potenti inibitori e substrati del CYP3A4.

In base ai dati ottenuti con altri inibitori della proteasi potenziati e ketoconazolo, in cui l'AUC di ketoconazolo era aumentata di 3 volte, si prevede che Atazanavir-Mepha/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo.

Co-somministrazione con ketoconazolo o itraconazolo: la somministrazione concomitante di ketoconazolo o itraconazolo e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir deve avvenire con cautela. L'uso di ketoconazolo e itraconazolo a dosaggio più elevato (>200 mg/giorno) non è raccomandato.

Voriconazolo

Co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir-Mepha con ritonavir: questa associazione non è raccomandata a meno che il rapporto rischio-beneficio non giustifichi l'uso di voriconazolo. Se voriconazolo viene usato in associazione con Atazanavir-Mepha/ritonavir, durante la terapia i pazienti devono essere rigorosamente monitorati per effetti indesiderati e per l'eventuale riduzione dell'efficacia di voriconazolo o atazanavir.

Si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di voriconazolo.

Co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir-Mepha senza ritonavir: la co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir-Mepha senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir; tuttavia, non sono disponibili dati a tale riguardo.

Fluconazolo

Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate in misura significativa dalla somministrazione concomitante di Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg (entrambi 1 volta al giorno) e fluconazolo 200 mg (1 volta al giorno).

Co-somministrazione con fluconazolo: non è necessario alcun adeguamento della dose per Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e fluconazolo.

Principi attivi antimicobatterici

Rifabutina

* Rispetto a rifabutina 150 mg 1 volta al giorno da sola. AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina: ↑119% (↑78%; ↑169%).

** Rispetto ai dati storici di volontari sani in trattamento con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno.

Co-somministrazione di rifabutina e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir:

·La dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni fissi. L'aumento atteso dell'esposizione a rifabutina impone un monitoraggio più attento degli effetti indesiderati associati a rifabutina (incluse neutropenia e uveite).

·Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina a 150 mg 2 volte alla settimana in giorni fissi nei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte alla settimana.

·In uno studio (n = 33), 10 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno e rifabutina 150 mg 2 volte alla settimana (n = 18) hanno evidenziato alterazioni ematologiche significative, principalmente sotto forma di riduzione dei neutrofili. In generale, è stata osservata una tendenza a una riduzione dei neutrofili tra il giorno 7 e il giorno 11. I pazienti hanno interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati, soprattutto a seguito di piressia o riduzione dei neutrofili. Si consideri, tuttavia, che la posologia di 150 mg 2 volte alla settimana può non rappresentare un'esposizione ottimale a rifabutina, generando cosi un possibile rischio di resistenza alle rifamicine e fallimento della terapia.

Non è necessario alcun adeguamento della dose per Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir.

Rifampicina

La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4 e ha mostrato di ridurre l'AUC di atazanavir del 72%, con potenziale fallimento virologico e sviluppo di resistenza. Il tentativo di compensare la ridotta esposizione aumentando la dose di Atazanavir-Mepha o di altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir ha spesso dato luogo a reazioni epatiche.

Co-somministrazione con rifampicina: la co-somministrazione di rifampicina e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir è controindicata.

ANTIACIDI

Antagonisti dei recettori H₂

Famotidina, SENZA tenofovir DF (famotidina non è omologata in Svizzera)

Co-somministrazione con un antagonista dei recettori H₂ SENZA tenofovir DF: in caso di somministrazione concomitante di Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg con un antagonista dei recettori H₂ non deve essere superata una posologia equivalente a famotidina 20 mg 2 volte al giorno. Se è necessaria una dose superiore dell'antagonista dei recettori H₂ (ad es. famotidina 40 mg 2 volte al giorno o equivalente), si può considerare un aumento della dose di Atazanavir-Mepha/ritonavir a 400/100 mg. La co-somministrazione di famotidina con Atazanavir-Mepha senza ritonavir non è raccomandata.

Famotidina, CON tenofovir DF (famotidina non è omologata in Svizzera)

* Rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti 1 volta al giorno con del cibo). Rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg SENZA tenofovir DF è attesa un'ulteriore riduzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%.

Il meccanismo di interazione si basa su una diminuzione della solubilità di atazanavir, in quanto gli antagonisti dei recettori H₂ aumentano il pH intragastrico.

Co-somministrazione con un antagonista dei recettori H₂ E tenofovir DF: in caso di co-somministrazione di Atazanavir-Mepha e ritonavir e un antagonista dei recettori H₂ e tenofovir DF si raccomanda un aumento della dose ad Atazanavir-Mepha 400 mg/ritonavir 100 mg. Non deve essere superata una posologia equivalente a famotidina 40°mg 2°volte al giorno.

La co-somministrazione di famotidina e Atazanavir-Mepha senza ritonavir non è raccomandata.

Inibitori della pompa protonica (PPI)

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha 400 mg o Atazanavir-Mepha 300 mg/ritonavir 100 mg (1 volta al giorno) con omeprazolo 40 mg (1 volta al giorno) ha prodotto una sostanziale riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir, con potenziale perdita dell'effetto terapeutico e formazione di resistenza.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha e ritonavir con omeprazolo e altri inibitori della pompa protonica: non raccomandata. Se questa associazione è considerata inevitabile, nei pazienti con infezione da HIV senza segni di ridotta sensibilità ad atazanavir si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico con una dose aumentata di Atazanavir-Mepha 400 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno in associazione con omeprazolo a una dose massima di 20 mg 1 volta al giorno (o con un altro inibitore della pompa protonica a una posologia simile). Una posologia di omeprazolo superiore a 20 mg al giorno o una posologia simile di un altro inibitore della pompa protonica non è raccomandata.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha senza ritonavir con omeprazolo e altri inibitori della pompa protonica: non raccomandata.

Antiacidi e medicamenti tamponati

L'uso concomitante di Atazanavir-Mepha/ritonavir e antiacidi, compresi i medicamenti tamponati, può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir come conseguenza dell'aumento del pH gastrico.

Co-somministrazione con antiacidi o medicamenti tamponati: Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir deve essere assunto 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di questi medicamenti.

ANTICOAGULANTI

Antagonisti della vitamina K

Fenprocumone, warfarin (non omologato in Svizzera)

La co-somministrazione con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir potrebbe causare sanguinamenti gravi e/o potenzialmente letali; questo effetto non è stato tuttavia studiato. Si raccomanda di controllare attentamente il valore INR (International Normalised Ratio), soprattutto all'inizio della terapia.

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Dabigatran

L'uso concomitante di atazanavir e ritonavir, un inibitore della P-gp (P-glicoproteina), con dabigatran induce un aumento dell'esposizione a dabigatran, aumentando il rischio di sanguinamento.

Co-somministrazione di atazanavir senza ritonavir e dabigatran: si raccomanda cautela quando la co-somministrazione di dabigatran e atazanavir è necessaria. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio. Consultare l'informazione professionale di dabigatran.

Co-somministrazione di atazanavir con ritonavir e dabigatran: la co-somministrazione di dabigatran e atazanavir con ritonavir è controindicata.

Betrixaban (non omologato in Svizzera);

L'uso concomitante di atazanavir e ritonavir, un inibitore della P-gp, e betrixaban può indurre un aumento dell'esposizione a betrixaban, causando un potenziale aumento del rischio di sanguinamento.

Co-somministrazione di atazanavir con e senza ritonavir e betrixaban: controindicata!

Edoxaban

L'uso concomitante di atazanavir e ritonavir, un inibitore della P-gp, ed endoxaban può indurre un aumento dell'esposizione ad edoxaban, causando un potenziale aumento del rischio di sanguinamento.

Co-somministrazione di atazanavir senza ritonavir ed edoxaban: si raccomanda cautela quando la co-somministrazione di edoxaban e atazanavir è necessaria. In alcune situazioni può essere necessario un adeguamento della dose di edoxaban; consultare l'informazione professionale di edoxaban.

Co-somministrazione di atazanavir con ritonavir ed edoxaban: non raccomandata.

Rivaroxaban

L'uso concomitante di atazanavir e ritonavir, un potente inibitore del CYP3A4/della P-gp, e rivaroxaban può indurre un aumento dell'esposizione a rivaroxaban, causando un potenziale aumento del rischio di sanguinamento.

Co-somministrazione di atazanavir con e senza ritonavir e rivaroxaban: non raccomandata.

Apixaban

L'uso concomitante con atazanavir e ritonavir, un potente inibitore del CYP3A4/della P-gp, può indurre un aumento dell'esposizione ad apixaban, causando un potenziale aumento del rischio di sanguinamento.

Co-somministrazione di atazanavir con e senza ritonavir e apixaban: si raccomanda un rigoroso monitoraggio. Consultare l'informazione professionale di apixaban.

AGENTI ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI

Agenti antineoplastici

Irinotecan

Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, causando un potenziale aumento della tossicità da irinotecan.

Co-somministrazione con irinotecan: la co-somministrazione di irinotecan e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non è raccomandata.

Immunosoppressori

Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze per effetto di un'inibizione del CYP3A4. Mancano dati clinici relativi all'associazione di Atazanavir-Mepha/ritonavir e gli immunosoppressori.

Co-somministrazione con ciclosporina, tacrolimus o sirolimus: si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni plasmatiche di questi preparati fino a che i livelli plasmatici non si siano stabilizzati.

MEDICAMENTI CARDIOVASCOLARI

Antiaritmici

Amiodarone

La co-somministrazione con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di amiodarone. Amiodarone presenta uno stretto indice terapeutico e aumentate concentrazioni plasmatiche possono causare un prolungamento del QTc e torsioni di punta. Il meccanismo di interazione tra amiodarone e atazanavir si basa su un'inibizione del CYP3A.

Co-somministrazione con amiodarone: controindicata!

Chinidina (non omologata in Svizzera)

L'uso concomitante con atazanavir può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di chinidina per effetto di un'inibizione del CYP3A4.

Co-somministrazione di chinidina e atazanavir con e senza ritonavir: controindicata, perché la chinidina presenta uno stretto indice terapeutico e aumentate concentrazioni plasmatiche possono causare un prolungamento del QTc e torsioni di punta.

Lidocaina sistemica

La co-somministrazione con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica della lidocaina sistemica. Il meccanismo di interazione tra lidocaina sistemica ed atazanavir si basa su un'inibizione del CYP3A.

Co-somministrazione con lidocaina sistemica: si raccomanda cautela con questa associazione ed è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di lidocaina.

Flecainide, propafenone

Flecainide e propafenone sono soprattutto substrati del citocromo 2D6 in grado di prolungare l'intervallo QTc. Ritonavir inibisce il metabolismo di queste sostanze.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con ritonavir e flecainide o propafenone: controindicata!

Se si utilizza Atazanavir-Mepha senza ritonavir non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra Atazanavir-Mepha e i substrati del CYP2D6.

Calcio-antagonisti

Diltiazem

Le concentrazioni di atazanavir non hanno subito variazioni significative. Rispetto ad atazanavir da solo, la co-somministrazione ha prolungato l'intervallo PR massimo.

Il meccanismo di interazione tra diltiazem e atazanavir si basa su un'inibizione del CYP3A4. Inoltre, diltiazem e/o il suo principale metabolita attivo desacetil-diltiazem e atazanavir sono substrati e inibitori della P-glicoproteina.

Oltre alle interazioni farmacocinetiche (aumento dei livelli di diltiazem e di desacetil-diltiazem) sono possibili effetti farmacodinamici negativi con grave prolungamento dell'intervallo di conduzione PR (blocco AV).

Co-somministrazione con diltiazem: controindicata!

Verapamil

Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentare le concentrazioni sieriche di verapamil per effetto di un'inibizione del CYP3A4.

Inoltre, verapamil e atazanavir sono substrati e inibitori della P-glicoproteina.

Oltre alle interazioni farmacocinetiche (aumento dei livelli di verapamil) sono possibili anche effetti farmacodinamici negativi con grave allungamento dell'intervallo di conduzione PR (blocco AV).

Co-somministrazione con verapamil: la co-somministrazione di verapamil e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir è controindicata.

Bepridil (non omologato in Svizzera)

Atazanavir con ritonavir può aumentare la concentrazione sierica di bepridil per effetto di un'inibizione del CYP3A4 e, di conseguenza, può causare effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali.

Co-somministrazione di bepridil e atazanavir con e senza ritonavir: controindicata!

Altri calcio-antagonisti

Le concentrazioni sieriche di altri calcio-antagonisti (ad es. felodipina, nifedipina, nicardipina (non omologata in Svizzera)) possono aumentare in caso di uso concomitante con o senza ritonavir.

Beta-bloccanti

La co-somministrazione di atenololo (50 mg 2 volte al giorno) e Atazanavir-Mepha (400 mg 1 volta al giorno) a volontari sani non ha mostrato un aumento clinicamente significativo della disponibilità di atenololo né una modifica della cinetica di atazanavir. Non sono stati esaminati i beta-bloccanti il cui metabolismo dipende dal sistema CYP450 (ad es. bisoprololo, substrato del CYP2D6 e 3A4), né quelli con attività inibitoria nei confronti della P-glicoproteina (ad es. carvedilolo). Non si possono escludere interazioni farmacocinetiche con queste sostanze, né effetti farmacodinamici (prolungamento dell'intervallo di conduzione AV ed eventualmente blocco AV).

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE 5)

Sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare

La sicurezza e l'efficacia di sildenafil (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare) in associazione con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non sono state stabilite. Esiste un aumentato rischio di effetti collaterali associati a sildenafil (ad es. ipertensione, disturbi visivi, priapismo, sincope).

Co-somministrazione di sildenafil (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare) e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir: controindicata!

Antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA)

Bosentan

Bosentan è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 ed è inoltre un induttore del CYP3A4.

Co-somministrazione con bosentan nei pazienti in trattamento con Atazanavir-Mepha/ritonavir: nei pazienti trattati con Atazanavir-Mepha/ritonavir da almeno 10 giorni, la posologia iniziale di bosentan deve essere di 62,5 mg 1 volta al giorno o a giorni alterni, in base alla tollerabilità del preparato.

Co-somministrazione con Atazanavir-Mepha/ritonavir nei pazienti in trattamento con bosentan: bosentan deve essere interrotto almeno 36 ore prima del trattamento con Atazanavir-Mepha/ritonavir. La terapia con bosentan deve essere ripresa non prima di 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con Atazanavir-Mepha/ritonavir, a una dose iniziale di 62,5 mg 1 volta al giorno o a giorni alterni, in base alla tollerabilità del preparato.

Co-somministrazione con bosentan e Atazanavir-Mepha senza ritonavir: non raccomandata.

CORTICOSTEROIDI

Glucocorticoidi

Fluticasone propionato

In uno studio clinico con ritonavir 100 mg capsule rigide (2 volte al giorno) e 50 µg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno) somministrati per 7 giorni a volontari sani è stato osservato un aumento significativo dei livelli plasmatici di fluticasone propionato, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (IC 90%, 82-89%). Si attende un effetto maggiore quando fluticasone propionato viene somministrato per via inalatoria.

Nei pazienti trattati con ritonavir e fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale si sono verificati effetti sistemici dei corticosteroidi (comprese sindrome di Cushing e soppressione surrenalica). Questi effetti non sono da escludersi con altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP4503A (ad es. budesonide).

Gli effetti di elevate concentrazioni sistemiche di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.

Il meccanismo di interazione si basa su un'inibizione del CYP3A4.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e fluticasone propionato o altri glucocorticoidi metabolizzati dal CYP3A4: non raccomandata, a meno che il potenziale beneficio della terapia non superi gli effetti sistemici dei corticosteroidi. In caso di co-somministrazione si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide, prestando molta attenzione agli effetti locali e sistemici, o somministrare in alternativa un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, è possibile che la riduzione progressiva della dose debba avvenire in un periodo di tempo più lungo.

MEDICAMENTI CONTRO LA DISFUNZIONE ERETTILE

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE 5)

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE 5) per il trattamento della disfunzione erettile, ad es. sildenafil, tadalafil o vardenafil, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di queste sostanze e quindi prolungarne o intensificarne gli effetti terapeutici o gli effetti indesiderati.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e sildenafil o tadalafil: questa associazione richiede cautela. Si raccomandano, pertanto, le seguenti posologie ridotte:

·Sildenafil: 25 mg ogni 48 ore

·Tadalafil: 10 mg ogni 72 ore

Il paziente deve essere informato del rischio di aumentata incidenza degli effetti collaterali (ad es. ipertensione, disturbi visivi, priapismo, sincope) associati a sildenafil e a tadalafil e monitorati di conseguenza.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e vardenafil: controindicata!

MEDICAMENTI CON EFFETTO SUL SNC

Antidepressivi

Antidepressivi triciclici

La co-somministrazione con Atazanavir-Mepha può causare effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali a causa dell'aumentata disponibilità di queste sostanze e non è stata esaminata.

Co-somministrazione con antidepressivi triciclici: si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di queste sostanze e di prestare attenzione a segni di tossicità cardiaca (controlli ECG) quando queste sostanze vengono somministrate in associazione con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir.

Trazodone

La co-somministrazione di trazodone con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di trazodone. Dopo l'uso concomitante di trazodone e ritonavir sono stati osservati nausea, stordimento, ipotensione e sincope.

Co-somministrazione con trazodone: se trazodone viene associato ad un inibitore del CYP3A4 come Atazanavir-Mepha (con o senza ritonavir), si raccomanda di effettuare la co-somministrazione con cautela e di prendere in considerazione una posologia inferiore di trazodone.

Preparati a base di erba di San Giovanni

I preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e quindi compromettere l'effetto terapeutico e favorire lo sviluppo di resistenza.

Co-somministrazione con preparati a base di erba di San Giovanni: la co-somministrazione di preparati a base di erba di San Giovanni con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir è controindicata.

Antipsicotici

Quetiapina

Dato che Atazanavir-Mepha inibisce il CYP3A4, si attende un aumento della concentrazione di quetiapina. La co-somministrazione di quetiapina con atazanavir è controindicata, perché Atazanavir-Mepha può aumentare la tossicità di quetiapina.

Le aumentate concentrazioni plasmatiche di quetiapina possono portare al coma.

Lurasidone

Atazanavir-Mepha può aumentare i livelli plasmatici di lurasidone per effetto dell'inibizione del CYP3A4. La co-somministrazione di lurasidone e Atazanavir-Mepha con ritonavir può aumentare la tossicità correlata a lurasidone e causare effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali.

Co-somministrazione con lurasidone: l'uso concomitante di lurasidone e Atazanavir-Mepha con ritonavir è controindicato. Se la co-somministrazione di lurasidone e Atazanavir-Mepha senza ritonavir è necessaria, occorre ridurre la dose di lurasidone. Consultare l'informazione professionale di lurasidone per quanto concerne l'uso concomitante con inibitori moderati del CYP3A4.

Pimozide (non omologato in Svizzera)

Atazanavir aumenta la concentrazione sierica di pimozide per effetto di un'inibizione del CYP3A4 e, di conseguenza, può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali, come aritmie cardiache.

Co-somministrazione con pimozide: la co-somministrazione di pimozide con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir è controindicata.

Sedativi: benzodiazepine

Midazolam, triazolam

Midazolam e triazolam sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4. L'uso concomitante di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentare notevolmente le concentrazioni di queste benzodiazepine. Non esistono studi di interazione riguardanti la co-somministrazione di Atazanavir-Mepha/ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati di altri inibitori del CYP3A4, si attende un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via orale. Per quanto riguarda la somministrazione di midazolam per via parenterale in associazione con altri inibitori della proteasi, i dati suggeriscono un aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.

Co-somministrazione con triazolam e midazolam per via orale: la co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con triazolam o midazolam somministrato per via orale è controindicata.

Co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale: la co-somministrazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e midazolam somministrato per via parenterale richiede cautela e deve avvenire presso un'unità di terapia intensiva o un'altra adeguata struttura che assicuri un rigoroso monitoraggio e un'appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione un adeguamento della posologia di midazolam, soprattutto se si somministra più di una dose singola di midazolam.

Antiepilettici

Carbamazepina

L'uso concomitante di carbamazepina e Atazanavir-Mepha senza ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir. Ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina.

Co-somministrazione con carbamazepina: nei pazienti per i quali, all'inizio del trattamento con Atazanavir-Mepha/ritonavir, la carbamazepina è stata titolata a una dose stabile, potrebbe essere necessario ridurre la dose di carbamazepina. La co-somministrazione di carbamazepina e Atazanavir-Mepha senza ritonavir non è raccomandata.

Fenitoina, fenobarbital

L'uso concomitante di fenitoina o fenobarbital con Atazanavir-Mepha senza ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir. Ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e fenobarbital.

Co-somministrazione con fenitoina o fenobarbital: l'uso di Atazanavir-Mepha e ritonavir con fenitoina o fenobarbital può rendere necessario un adeguamento della dose di fenitoina o fenobarbital. La co-somministrazione di fenitoina o fenobarbital e Atazanavir-Mepha senza ritonavir non è raccomandata.

Lamotrigina

L'uso concomitante di lamotrigina e Atazanavir-Mepha con ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, mentre in caso di co-somministrazione con Atazanavir-Mepha senza ritonavir si prevede una riduzione minima oppure nessuna riduzione delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina.

Gli effetti di atazanavir con e senza ritonavir sull'esposizione a lamotrigina sono stati valutati unicamente in volontari sani di sesso maschile; in caso di co-somministrazione con altri medicamenti sono possibili interazioni indirette.

Co-somministrazione con lamotrigina: l'uso di Atazanavir-Mepha e ritonavir con lamotrigina può rendere necessario un adeguamento della dose di lamotrigina.

In caso di co-somministrazione di Atazanavir-Mepha senza ritonavir normalmente non è necessario un adeguamento della posologia di lamotrigina.

Oppioidi

Buprenorfina

Il meccanismo di interazione si basa su un'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT 1A1.

Le concentrazioni di atazanavir non hanno subito variazioni significative (quando somministrato con ritonavir).

Co-somministrazione con buprenorfina: l'associazione buprenorfina e Atazanavir-Mepha con ritonavir richiede un monitoraggio clinico del paziente per gli effetti cognitivi e di sedazione. Si può prendere in considerazione una riduzione della dose di buprenorfina. La co-somministrazione di buprenorfina e Atazanavir-Mepha senza ritonavir non è raccomandata.

Metadone

Quando metadone (dose stabile di mantenimento) è stato somministrato con atazanavir (400 mg 1 volta al giorno) non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di metadone. Allo stesso modo, una dose inferiore di ritonavir (100 mg 2 volte al giorno) non ha prodotto effetti significativi sulle concentrazioni di metadone. Non si attendono quindi interazioni in caso di associazione di metadone con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir.

Co-somministrazione con metadone: l'uso concomitante di metadone e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir non richiede alcun adeguamento della dose.

CONTRACCETTIVI

Contraccettivi ormonali

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha e ritonavir con contraccettivi ormonali

Etinilestradiolo (norgestimato)

La concentrazione di etinilestradiolo è aumentata con la somministrazione di Atazanavir-Mepha da solo a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir. L'effetto combinato di atazanavir con ritonavir è stato una riduzione del livello di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir.

L'aumentata esposizione a norgestimato può portare ad effetti indesiderati correlati al progestinico (ad es. resistenza insulinica, dislipidemia, acne, spotting) tali da compromettere l'aderenza alla terapia.

Se un contraccettivo orale viene somministrato con Atazanavir-Mepha/ritonavir, si raccomanda di verificare che il contraccettivo orale contenga almeno 30 μg di etinilestradiolo, istruendo la paziente al rigoroso rispetto del regime posologico del contraccettivo.

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha/ritonavir e altri contraccettivi ormonali (compresi cerotti transdermici, anello vaginale, contraccettivi iniettabili) o con contraccettivi orali contenenti progestinici diversi da norgestimato non è stata esaminata, pertanto deve essere evitata. In questo caso si raccomanda un metodo contraccettivo alternativo affidabile.

Co-somministrazione di Atazanavir-Mepha senza ritonavir con contraccettivi ormonali:

Etinilestradiolo (noretisterone)

L'aumentata esposizione a noretisterone può portare ad effetti indesiderati correlati al progestinico (ad es. resistenza insulinica, dislipidemia, acne, spotting) tali da compromettere l'aderenza alla terapia.

Se un contraccettivo orale viene somministrato con Atazanavir-Mepha senza ritonavir, si raccomanda di verificare che il contraccettivo contenga non più di 30 μg di etinilestradiolo.

La co-somministrazione di Atazanavir-Mepha senza ritonavir con altri contraccettivi ormonali (compresi cerotti transdermici, anello vaginale, contraccettivi iniettabili) o con contraccettivi orali contenenti progestinici diversi da noretisterone non è stata esaminata, pertanto deve essere evitata.

MEDICAMENTI IPOLIPEMIZZANTI

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

Simvastatina, atorvastatina, lovastatina (non omologata in Svizzera)

Simvastatina, atorvastatina e lovastatina sono metabolizzate dal CYP3A4 e la co-somministrazione con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentarne notevolmente le concentrazioni plasmatiche. Di conseguenza esiste un aumentato rischio di miopatia (incl. rabdomiolisi).

Il beneficio cardiovascolare di una terapia ipolipemizzante in caso di iperlipidemia indotta da inibitori della proteasi non è dimostrato da endpoint cardiovascolari (morbilità, mortalità).

Co-somministrazione con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi: l'associazione di Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir e simvastatina, atorvastatina o lovastatina è controindicata. Si raccomanda di somministrare un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi che non sia metabolizzato dal CYP3A (ad es. pravastatina o fluvastatina).

Altri medicamenti modificanti i lipidi

Lomitapide (non omologata in Svizzera)

Il meccanismo di interazione si basa sull'inibizione del CYP3A4 ad opera di atazanavir e/o ritonavir. Aumentate concentrazioni plasmatiche di lomitapide comportano un potenziale rischio di aumento significativo delle transaminasi e di epatotossicità.

Co-somministrazione con lomitapide: la co-somministrazione di lomitapide con atazanavir con o senza ritonavir è controindicata.

MEDICAMENTI UROLOGICI

Antagonisti dell'adrenorecettore alfa 1

Alfuzosina

La co-somministrazione di alfuzosina e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina, causando potenzialmente ipotensione.

Co-somministrazione con alfuzosina: la co-somministrazione di alfuzosina con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir è controindicata.

ANTIASMATICI

Beta-simpaticomimetici

Salmeterolo

La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir o con potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare il rischio di effetti collaterali cardiovascolari associati a salmeterolo (incl. prolungamento dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale).

Co-somministrazione di salmeterolo con Atazanavir-Mepha con o senza ritonavir: non raccomandata.

MEDICAMENTI PROCINETICI

Cisapride (non omologato in Svizzera)

Atazanavir aumenta la concentrazione sierica di cisapride per effetto di un'inibizione del CYP3A4 e, di conseguenza, può causare effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali.

Co-somministrazione con cisapride: la co-somministrazione di cisapride con atazanavir con o senza ritonavir è controindicata.

MEDICAMENTI ANTIGOTTOSI

Colchicina (non omologata in Svizzera)

L'uso concomitante con atazanavir può aumentare l'esposizione a colchicina. La colchicina è un substrato del CYP3A4.

Co-somministrazione con colchicina: in caso di uso concomitante con atazanavir con o senza ritonavir può essere necessario un adeguamento della dose di colchicina. La co-somministrazione deve essere evitata in caso di compromissione renale o epatica. Consultare l'informazione professionale di colchicina in caso di uso concomitante con inibitori del CYP3A4.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati disponibili su atazanavir in donne in gravidanza (300-1000 pazienti) non danno indicazione di malformazioni, fetotossicità o tossicità neonatale.

I risultati di studi preclinici non hanno mostrato tossicità né effetti sulla riproduzione e sulla fertilità (cfr. anche «Dati preclinici».)

Non è noto se Atazanavir-Mepha con ritonavir somministrato durante la gravidanza possa intensificare un'iperbilirubinemia e causare kernittero in neonati o bambini piccoli (dati clinici: cfr. «Proprietà/effetti»).

Neonati

In uno studio clinico è stata osservata iperbilirubinemia di grado 3-4 in 3 bambini su 20 (15%) e in 4 bambini su 20 (20%), le cui madri erano state trattate rispettivamente con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg e atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg. Nei neonati non sono stati riportati casi di kernittero. Cfr. anche i risultati degli studi nelle rubriche «Proprietà/effetti: Gravidanza/neonati».

L'uso di Atazanavir-Mepha con ritonavir durante la gravidanza può essere preso in considerazione se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (cfr. le istruzioni posologiche nella rubrica «Posologia/impiego»). In questo caso è necessario un adeguato monitoraggio della paziente.

Allattamento

Atazanavir è stato rilevato nel latte materno. Non sono noti dati sugli effetti di atazanavir sulla produzione di latte. Studi nel ratto hanno mostrato che atazanavir è escreto nel latte. Non potendo escludere la possibilità che il virus HIV passi nel latte materno, si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare per evitare la trasmissione del virus al lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non esistono dati che indichino che Atazanavir-Mepha comprometta la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono comunque essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi terapeutici contenenti atazanavir.

Effetti indesiderati

Adulti

Gli effetti indesiderati verificatisi negli studi clinici con atazanavir in pazienti adulti sono per la maggior parte reazioni già note nelle infezioni da HIV o comuni durante la terapia per l'HIV. Negli studi condotti era ammessa la somministrazione di diversi medicamenti, pertanto è difficile stabilire se gli effetti indesiderati fossero da attribuire ad atazanavir, ad un altro medicamento oppure all'infezione da HIV stessa.

Lipodistrofia e disturbi metabolici

In alcuni pazienti con infezione da HIV, la terapia antiretrovirale combinata è stata associata a fenomeni di ridistribuzione del tessuto adiposo corporeo (lipodistrofia). Questi fenomeni includono la perdita di tessuto adiposo sottocutaneo a livello periferico e del viso, l'aumento del tessuto adiposo intra-addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di tessuto adiposo nella regione dorso-cervicale (gobba di bisonte). La terapia antiretrovirale combinata è stata associata anche ad alterazioni metaboliche, ad es. ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia. Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (ART). La frequenza di questi casi non è nota (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da immunoricostituzione

In pazienti con infezione da HIV con immunodeficienza grave, all'inizio di una terapia antiretrovirale combinata può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel quadro di una riattivazione immunitaria sono state riportate anche malattie autoimmuni (come ad es. il morbo di Basedow). Il tempo di insorgenza è comunque molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Eruzioni cutanee e sindromi associate

Le eruzioni cutanee («rash») si manifestano generalmente sotto forma di eruzioni maculopapulari che compaiono entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con Atazanavir-Mepha. Durante il trattamento con Atazanavir-Mepha sono stati riportati anche sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme e reazioni cutanee tossiche, compresa l'eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Profilo degli effetti collaterali di atazanavir negli studi clinici

La sicurezza e la tollerabilità di atazanavir in associazione con altri medicamenti antiretrovirali sono state valutate in studi clinici controllati in 1806 pazienti adulti trattati con atazanavir 400 mg 1 volta al giorno (1151 pazienti; durata mediana = 52 settimane; durata max. = 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno (655 pazienti; durata mediana = 96 settimane; durata max. = 108 settimane).

Gli effetti indesiderati sono stati coerenti nel gruppo di pazienti trattati con atazanavir 400 mg 1 volta al giorno e nel gruppo di pazienti trattati con atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per l'aumento della bilirubina totale, riportati più comunemente nel gruppo di trattamento con atazanavir più ritonavir.

Nei pazienti trattati con atazanavir 400 mg 1 volta al giorno o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno, gli unici effetti indesiderati molto comuni (di qualsiasi grado di gravità e considerati potenzialmente correlati ai regimi terapeutici contenenti atazanavir e uno o più NRTI) sono stati nausea (20%), ittero (13%) e diarrea (10%).

Nei pazienti trattati con atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, l'incidenza dell'ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, l'ittero è stato riportato da pochi giorni ad alcuni mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di intensità da moderata a grave, che sembrano almeno possibilmente correlati ai regimi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI.

La frequenza riportata è definita secondo i seguenti criteri: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: lipodistrofia.

Non comune: anoressia, appetito aumentato, aumento o perdita di peso.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, depressione, disturbi del sonno, insonnia, sogni anormali, disorientamento.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: amnesia, capogiro, sonnolenza, neuropatia periferica, disgeusia.

Patologie dell'occhio

Comune: ittero sclerale.

Patologie cardiache

Non comune: sincope.

Raro: edema, palpitazioni.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito.

Non comune: flatulenza, gastrite, pancreatite, stomatite aftosa, bocca secca, distensione addominale.

Patologie epatobiliari

Comune: ittero.

Non comune: epatite.

Raro: epatosplenomegalia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: alopecia, prurito, orticaria.

Raro: eczema, vasodilatazione, eruzione cutanea vescicolo-bollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, atrofia muscolare, mialgia.

Raro: miopatia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ematuria, nefrolitiasi, pollachiuria, proteinuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronica.

Raro: dolore renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, astenia.

Non comune: dolore toracico, malessere, piressia, disturbi dell'andatura.

Parametri di laboratorio

L'alterazione di laboratorio più comune nei pazienti trattati con atazanavir e uno o più NRTI è stata l'aumento della bilirubina totale, soprattutto sotto forma di aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] (87% di grado 1-4) o della bilirubina totale (37% di grado 3-4 e 6% di grado 4).

Nei pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg 1 volta/giorno (durata mediana di 95 settimane), il 53% ha mostrato aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti non trattati in precedenza, che hanno ricevuto atazanavir 300 mg 1 volta al giorno e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% dei pazienti ha mostrato aumenti della bilirubina totale di grado 3-4.

Altre marcate alterazioni dei valori clinici di laboratorio (grado 3 o 4), riportate in ≥2% dei pazienti trattati con atazanavir e uno o più NRTI, hanno incluso aumento della creatinchinasi (7%) e di ALT/SGPT (5%), neutropenia (5%), aumento di AST/SGOT (3%) e della lipasi (3%). Il 2% dei pazienti in terapia con atazanavir ha mostrato contemporaneamente valori aumentati di ALT/AST (grado 3-4) e della bilirubina totale (grado 3-4).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con infezione da epatite B o C: su 1151 pazienti in terapia con atazanavir (400 mg 1 volta al giorno), 177 presentava un'infezione cronica da epatite B o C e su 655 pazienti in terapia con atazanavir/ritonavir (atazanavir 300 mg 1 volta al giorno e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno), 97 presentavano un'infezione cronica da epatite B o C. I pazienti con infezione da epatite hanno mostrato un rischio maggiore di aumento delle transaminasi epatiche (valori al basale) rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica. La frequenza dell'epatite o degli aumenti delle transaminasi è stata simile durante il trattamento di pazienti con co-infezione con atazanavir e con medicamenti di confronto. Non sono state osservate differenze nella frequenza degli aumenti della bilirubina fra i pazienti con o senza epatite. Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti pediatrici: negli studi clinici, la durata media di trattamento con atazanavir nei pazienti pediatrici (tra 3 mesi e <18 anni di età) è stata di 115 settimane. In questi studi il profilo di sicurezza è stato complessivamente simile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato osservato blocco AV asintomatico sia di grado 1 (23%) sia di grado 2 (1%). L'alterazione di laboratorio più comune nei pazienti pediatrici in trattamento con atazanavir è stata un aumento della bilirubina totale (≥2,6 volte l'ULN, grado 3-4), riportato dal 45% dei pazienti.

Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni sono stati trattati con atazanavir polvere per una durata media di trattamento di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza è stato complessivamente simile a quello osservato in precedenti studi su pazienti pediatrici e adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più comunemente nei bambini trattati con atazanavir polvere sono state l'aumento dei livelli di bilirubina totale (≥2,6 volte l'ULN, grado 3-4; 16%) e l'aumento dei valori dell'amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi, l'aumento dei livelli di ALT è stato riportato più comunemente nei bambini che negli adulti.

Fase di post-marketing

Nella fase di post-marketing sono stati riportati blocco AV di grado 2 o 3, prolungamento del QTc, torsioni di punta, iperglicemia, diabete mellito, nefrolitiasi, nefrite interstiziale, malattia renale cronica, disfunzioni della cistifellea (incl. colelitiasi, colecistite e colestasi), nonché angioedemi. Trattandosi di segnalazioni spontanee, non è possibile calcolarne l'incidenza. Tuttavia, questi eventi si sono verificati con un certo grado di gravità, una certa frequenza e/o una relazione causale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza in fatto di sovradosaggio acuto da atazanavir è limitata. Dosi singole fino a 1200 mg assunte da volontari sani non hanno mostrato effetti indesiderati.

In un paziente con infezione da HIV, che si è somministrato da solo una singola dose eccessiva di 29,2 g di atazanavir (73 volte la dose raccomandata di 400 mg), sono stati osservati blocco bifascicolare asintomatico e prolungamento dell'intervallo PR. Questi eventi sono risultati reversibili in modo spontaneo.

A posologia elevata, che induce un'alta disponibilità del preparato, possono verificarsi ittero dovuto ad aumento della bilirubina indiretta non coniugata (senza alterazioni dei valori epatici) o prolungamento dell'intervallo PR. Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali: Aumento dei valori della bilirubina» e «Effetti indesiderati: Parametri di laboratorio».

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da atazanavir. Il trattamento di un sovradosaggio prevede misure di supporto (incluso il controllo dei parametri vitali, dell'ECG e delle condizioni cliniche). Se del caso, l'atazanavir non assorbito deve essere eliminato attraverso induzione del vomito o lavanda gastrica. Anche il carbone attivo può contribuire all'eliminazione dell'atazanavir non assorbito. Dato che atazanavir è ampiamente metabolizzato dal fegato e presenta un forte legame alle proteine, è difficile che la dialisi possa essere di aiuto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AE, inibitore della proteasi dell'HIV

Meccanismo d'azione

Atazanavir è un azapeptide inibitore della proteasi HIV-1. La sostanza inibisce selettivamente l'elaborazione virus-specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.

Effetti sull'ECG

Gli effetti di atazanavir sull'ECG sono stati esaminati in uno studio di farmacologia clinica (AI 424-076) in 72 volontari sani. Con una dose di 400 mg di atazanavir è stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca di 3 battiti/min (bpm) e con una dose di 800 mg un aumento medio di 8 battiti/min. Per valutare le variazioni dell'intervallo QT indotte dai medicamenti noti per aumentare la frequenza cardiaca si preferisce utilizzare la formula di Fridericia rispetto alla formula di Bazett.

Utilizzando la formula di Fridericia non sono stati dimostrati aumento dell'intervallo QTc corretto per il placebo né effetti concentrazione-dipendenti sull'intervallo QTc con dosi di atazanavir di 400 mg e 800 mg. In nessun volontario è stata osservata una variazione dell'intervallo QTc >60 ms o valori dell'intervallo QTc>500 ms.

Utilizzando la formula di Bazett sono emerse evidenze di un lieve effetto concentrazione-dipendente di atazanavir sull'intervallo QTc. La variazione media dell'intervallo QTc con una dose di 400 mg di atazanavir era inferiore rispetto al placebo, mentre con una dose di 800 mg era maggiore rispetto al placebo. In nessun volontario sono stati osservati valori dell'intervallo QTc >500 ms.

Una variazione del QTc >60 ms è stata osservata in un soggetto trattato con placebo e in 3 volontari trattati con una dose di 800 mg di atazanavir. Queste variazioni del QTc erano associate a un aumento della frequenza cardiaca.

La potenza predittiva di questo studio è limitata dal fatto che la popolazione dello studio era costituita da volontari sani: il 25% erano donne con età media di 30 anni. In 1793 pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale, le variazioni del QTc sono risultate simili tra atazanavir e i comparatori.

Nei volontari sani in terapia con atazanavir è stato osservato un significativo prolungamento concentrazione- e dose-dipendente dell'intervallo PR. La variazione media (±DS) massima dell'intervallo PR rispetto al basale pre-dose è stata di 24 (±15) ms dopo una dose orale di 400 mg di atazanavir (n = 65) e di 60 (±25) ms dopo una dose di 800 mg di atazanavir (n = 66) rispetto a 13 (±11) ms con placebo (n = 67).

È stato osservato blocco AV di grado 1 (intervallo PR >200 ms) nell'1% dei volontari (n = 1 su 67) trattati con placebo, nel 14% dei volontari (n = 9 su 65) trattati con 400 mg di atazanavir e nel 59% dei volontari (n = 39 su 66) trattati con 800 mg di atazanavir.

In un volontario è stato osservato un intervallo PR di 295 ms dopo una dose di 800 mg di atazanavir. Un altro volontario ha mostrato un intervallo PR di 328 ms con 800 mg di atazanavir (aumento di più di 2 volte rispetto al basale).

Il prolungamento degli intervalli PR in questo studio è stato asintomatico.

Riguardo alla potenziale interazione farmacodinamica tra atazanavir e altri medicamenti che prolungano l'intervallo PR sono disponibili solo dati limitati nell'uomo.

Attività antivirale in vitro

Atazanavir ha mostrato un'attività anti-HIV-1 (in tutti i ceppi virali testati) e un'attività anti-HIV-2.

Resistenza

Resistenza in pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Nei pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale che sono stati trattati con atazanavir non potenziato negli studi clinici, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una mutazione A71V, è stata la sostituzione di resistenza tipica per atazanavir.

I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte, senza evidenze di resistenza crociata fenotipica ad altri inibitori della proteasi. Negli studi clinici in pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale che sono stati trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa nei pazienti senza sostituzione dell'inibitore della proteasi al basale.

La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico in terapia con atazanavir (con o senza ritonavir). Questa sostituzione può portare a una minore sensibilità ad atazanavir quando si verifica con altre sostituzioni del gene della proteasi.

Gli studi clinici hanno mostrato che la sostituzione N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica ad atazanavir o ha un impatto costante sull'efficacia clinica.

^a Numero di pazienti con genotipi presenti a coppie, designati come fallimenti virologici (HIV RNA ≥400 copie/ml).

La sostituzione M184I/V è emersa rispettivamente in 5 su 26 pazienti con fallimento virologico in terapia con atazanavir/ritonavir e in 7 su 26 pazienti con fallimento virologico in terapia con lopinavir/ritonavir.

Resistenza in pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, 100 isolati da pazienti (di 3 studi), designati come fallimenti virologici in terapia con atazanavir, atazanavir/ritonavir o atazanavir/saquinavir, hanno mostrato lo sviluppo di resistenza ad atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir/ritonavir, 18 (30%) presentavano il fenotipo I50L, già descritto per i pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale.

^a Numero di pazienti con genotipi presenti a coppie, designati come fallimenti virologici (HIV RNA ≥400 copie/ml).

^b 10 pazienti con resistenza fenotipica (al basale) ad atazanavir/ritonavir («fold change» <5,2). La sensibilità nelle colture cellulari relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando un test di resistenza (Phenosense™).

Nello studio AI 424-045 condotto su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo menzionate in tabella è specifica per atazanavir, quindi potrebbe trattarsi della ricomparsa di resistenze pregresse ad atazanavir e ritonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo delle mutazioni di resistenza primarie e secondarie precedentemente descritte, in quanto associate a resistenza agli inibitori della proteasi.

Farmacodinamica

Nessun dato.

Efficacia clinica

Pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo studio AI 424-138 randomizzato, in aperto, condotto in 883 pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale ha confrontato il regime terapeutico atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg 1 volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg 2 volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir DF/emtricitabina a dose fissa (300 mg/200 mg compresse 1 volta al giorno).

Il braccio di trattamento atazanavir/ritonavir ha mostrato un'efficacia antivirale simile («non inferiore») a quella osservata nel braccio di confronto lopinavir/ritonavir; la base di valutazione è stata la percentuale di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml dopo 48°settimane. L'analisi dei dati a 96 settimane ha dimostrato un'attività antiretrovirale costante. Cfr. la tabella sottostante.

Risultati dello studio AI 424-138^a:

^a La conta media dei CD4 (al basale) è stata di 214 cellule/mm³ (intervallo: 2-810 cellule/mm³); il livello plasmatico medio dell'HIV-1 RNA è stato di 4,94 log₁₀ copie/ml (intervallo: 2,6-5,88 log₁₀ copie/ml).

^b Atazanavir/ritonavir con tenofovir DF/emtricitabina (a posologia fissa: 300 mg/200 mg compresse 1 volta al giorno)

^b Lopinavir/ritonavir con tenofovir DF/emtricitabina (a posologia fissa: 300 mg/200 mg compresse 1 volta al giorno)

^d Analisi «intent-to-treat»: valori mancanti considerati come fallimenti terapeutici

^e Analisi «per protocol»: sono esclusi i non-completer e i pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo

^f Numero di pazienti valutabili

La seguente tabella mostra i dati relativi al profilo lipidico (variazione media rispetto al basale).

¹ LOCF («Last Observation Carried Forward»): queste analisi non includono i valori misurati dopo la somministrazione di medicamenti ipolipemizzanti.

² A digiuno

³ p <0,0001; atazanavir/ritonavir vs lopinavir/ritonavir

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Uno studio multicentrico randomizzato (AI 424-045) ha confrontato tre regimi terapeutici, cioè atazanavir (300 mg 1 volta al giorno) più ritonavir (100 mg 1 volta al giorno), atazanavir (400 mg 1 volta al giorno) più saquinavir capsule molli di gelatina (1200 mg 1 volta al giorno) e lopinavir/ritonavir a dose fissa (400 mg/100 mg 2 volte al giorno), ogni regime in associazione con tenofovir DF e un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI), in 347 pazienti (su 358 randomizzati), che erano in fallimento virologico con almeno due precedenti trattamenti con regimi HAART (inibitori della proteasi, NRTI e NNRTI). La durata media del precedente trattamento è stata di 138 settimane per gli inibitori della proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Il 34% dei pazienti ha ricevuto un inibitore della proteasi, mentre il 60% un NNRTI come trattamento precedente (valori al basale). 15 pazienti su 120 (13%) nel gruppo atazanavir/ritonavir e 17 pazienti su 123 (14%) nel gruppo lopinavir/ritonavir avevano 4 o più delle sostituzioni dell'inibitore della proteasi L10, M46, I54, V82, I84 e L90.

Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 sostituzioni NRTI.

L'endpoint primario di questo studio era la variazione («time-averaged difference», differenza media nel tempo) del valore dell'HIV RNA a 48 settimane rispetto al basale. Cfr. la tabella sottostante.

Risultati dello studio AI 424-045 dopo 48^a e 96 settimane:

^a La conta media dei CD4 (al basale) è stata di 337 cellule/mm³ (intervallo: 14-1'543 cellule/mm³); il livello medio dell'HIV RNA (al basale) è stato di 4,4 log₁₀ copie/ml (intervallo: 2,6-5,88 log₁₀ copie/ml).

^b Atazanavir/ritonavir con tenofovir DF/emtricitabina (a posologia fissa: 300 mg/200 mg compresse 1 volta al giorno)

^b Lopinavir/ritonavir con tenofovir DF/emtricitabina (a posologia fissa: 300 mg/200 mg compresse 1 volta al giorno)

^d Intervallo di confidenza

^e Numero di pazienti valutabili

^f Analisi «intent-to-treat»: valori mancanti = fallimenti terapeutici. I responder alla terapia con lopinavir/ritonavir che hanno completato il trattamento prima della Settimana 96 sono esclusi dall'analisi. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml alla Settimana 48 e 96 sono state rispettivamente del 53% e 43% nel braccio atazanavir/ritonavir e del 54% e 46% nel braccio lopinavir/ritonavir.

^g Sostituzioni selezionate (al basale) includono qualsiasi mutazione nelle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 e L90 (0-2, 3, 4 o più).

Dopo 48 settimane di trattamento, le variazioni medie dell'HIV RNA rispetto al basale erano simili (non inferiori) per atazanavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir.

Il metodo «Last Observation Carried Forward» (ultima osservazione effettuata) ha mostrato risultati coerenti («time-averaged difference» 0,11; IC 97,5% [-0,15, 0,36]).

Nell'analisi «as treated» (esclusi i valori mancanti), la percentuale dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) era del 55% (40%) nel gruppo atazanavir/ritonavir e del 56% (46%) nel gruppo lopinavir/ritonavir.

Dopo 96 settimane di trattamento, le variazioni medie dell'HIV RNA per atazanavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir rispondevano ai criteri di non inferiorità sulla base dei casi osservati.

Risultati coerenti sono stati ottenuti con il metodo di analisi «Last Observation Carried Forward». Nell'analisi «as treated», escludendo i valori mancanti, la percentuale di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) era dell'84% (72%) nel gruppo atazanavir/ritonavir e dell'82% (72%) nel gruppo lopinavir/ritonavir. È importante notare che, al momento dell'analisi alla Settimana 96, in totale il 48% dei pazienti era rimasto nello studio.

L'associazione atazanavir/saquinavir è risultata inferiore all'associazione lopinavir/ritonavir.

La seguente tabella mostra i dati relativi al profilo lipidico (variazione media rispetto al basale):

¹ Queste analisi non includono i valori misurati dopo la somministrazione di medicamenti ipolipemizzanti.

² A digiuno

Dati clinici relativi alla sospensione di ritonavir dal regime terapeutico atazanavir potenziato con ritonavir

In uno studio comparativo in aperto, randomizzato (AI 424-136), dopo una fase di induzione della durata di 26-30 settimane con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno (regime potenziato) più due NRTI, la fase di mantenimento della durata di 48 settimane (n = 87) con atazanavir 400 mg 1 volta al giorno senza ritonavir (regime non potenziato) più 2 NRTI ha mostrato un'efficacia antivirale simile a quella di atazanavir con ritonavir più due NRTI (n= 85) in pazienti con infezione da HIV con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla percentuale di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml: 78% dei pazienti trattati con atazanavir 400 mg senza ritonavir più due NRTI vs 75% dei pazienti trattati con atazanavir con ritonavir più due NRTI.

Undici (11) pazienti (13%) nel gruppo atazanavir non potenziato e 6 pazienti (7%) nel gruppo atazanavir potenziato hanno presentato un rebound virologico. Quattro (4) pazienti nel gruppo atazanavir non potenziato e 2 pazienti nel gruppo atazanavir potenziato hanno mostrato livelli di HIV RNA >500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha mostrato lo sviluppo di resistenza agli inibitori della proteasi. La sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che genera resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 pazienti nel gruppo atazanavir non potenziato e in 1 paziente nel gruppo atazanavir potenziato.

Nel gruppo atazanavir non potenziato si sono verificate meno interruzioni del trattamento (1 paziente rispetto a 4 pazienti nel gruppo atazanavir potenziato). Nel gruppo atazanavir non potenziato si è verificata una minore insorgenza di iperbilirubinemia e ittero rispetto al gruppo atazanavir potenziato (rispettivamente 18 e 28 pazienti).

Con atazanavir 400 mg senza ritonavir, l'esposizione ad atazanavir, determinata dalla C_min, era inferiore fino al 90% rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg.

Cfr. anche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti pediatrici

La valutazione di farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati di uno studio clinico multicentrico, in aperto (PACTG 1020 A), condotto in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, in totale 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule rigide o polvere) 1 volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con 2 NRTI.

I dati clinici ottenuti da questo studio sono inadeguati per raccomandare l'uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati di efficacia osservati in 41 pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 anni e <18 anni) trattati con atazanavir e ritonavir sono riportati nella tabella sottostante. Nei pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, la conta media dei CD4 (al basale) è stata di 344 cellule/mm³ (intervallo: 2-800 cellule/mm³) e il livello medio dell'HIV RNA (al basale) è stato di 4,67 log₁₀ copie/ml (intervallo: 3,70-5,00 log₁₀ copie/ml). Nei pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, la conta media dei CD4 (al basale) è stata di 522 cellule/mm³ (intervallo: 100-1157 cellule/mm³) e il livello medio dell'HIV RNA (al basale) è stato di 4,09 log₁₀ copie/ml (intervallo: 3,28-5,00 log₁₀ copie/ml).

Risultati dello studio PACTG 1020 A dopo 48 settimane:

^a Analisi «intent-to-treat»: valori mancanti = fallimenti terapeutici

^b Numero di pazienti valutabili

^c Mutazioni PI principali (major): L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M.

Mutazioni PI secondari (minor): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d Include pazienti con resistenza al basale

Sono disponibili solo dati limitati nei bambini. Questi dati suggeriscono che atazanavir in associazione con ritonavir nei bambini sottoposti a precedente trattamento possa non essere efficace nemmeno in presenza di pochissime (<3) mutazioni di resistenza a PI.

Gravidanza/neonati

Gravidanza: in uno studio clinico (AI 424-182), 41 pazienti sono state trattate con atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) e zidovudina/lamivudina durante il 2° o il 3° trimestre di gravidanza. In 38 donne sulle 39 che hanno completato lo studio è stato misurato un livello di HIV RNA <50 copie/ml al momento del parto. In 6 pazienti su 20 (30%) trattate con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg e in 13 pazienti su 21 (62%) trattate con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg è stata osservata iperbilirubinemia di grado 3-4. In questo studio non è stata osservata acidosi lattica.

Neonati: in 40 bambini, i risultati dell'HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto erano negativi. Tutti i 40 bambini hanno ricevuto un trattamento antiretrovirale profilattico con zidovudina. In 3 bambini su 20 (15%) e in 4 bambini su 20 (20%), le cui madri erano state trattate rispettivamente con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg e atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg è stata osservata iperbilirubinemia di grado 3-4. Non ci sono state evidenze di ittero patologico.

Sei (6) dei 40 bambini partecipanti a questo studio hanno ricevuto una fototerapia per un massimo di 4 giorni. Nei neonati non sono stati riportati casi di kernittero.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di atazanavir sono state valutate sia in adulti sani sia in pazienti con infezione da HIV. Sono state osservate differenze significative tra i due gruppi.

Assorbimento

In pazienti con infezione da HIV (n = 33, studi combinati), dosi multiple di atazanavir 300 mg 1 volta al giorno e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno, somministrate con il cibo, hanno determinato una media geometrica (CV %) della C_max di atazanavir di 4466 (42%) ng/ml, con un T_max di circa 2,5 ore. La media geometrica (CV %) della C_min e dell'AUC di atazanavir sono risultate rispettivamente di 654 (76%) ng/ml e 44'185 (51%) ng × h/ml.

In pazienti con infezione da HIV (n = 13), dopo dosi multiple di atazanavir 400 mg senza ritonavir 1 volta al giorno, la media geometrica (CV %) della C_max di atazanavir era di 2298 (71%) ng/ml, con un T_max di circa 2,0 ore. La media geometrica (CV %) della C_min e dell'AUC di atazanavir sono risultate rispettivamente di 10 (109%) ng/ml e 14'874 (91%) ng•h/ml.

Influenza del cibo (atazanavir con ritonavir): la co-somministrazione di atazanavir e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir.

La co-somministrazione di una dose singola di atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg con un pasto leggero ha determinato un aumento del 33% dell'AUC e un aumento del 40% sia della C_max sia della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore rispetto allo stato di digiuno. L'assunzione con un pasto ad alto contenuto di grassi ha influenzato negativamente l'AUC di atazanavir rispetto allo stato di digiuno. La C_max era compresa in un intervallo limite dell'11% dei valori a digiuno.

La concentrazione nelle 24 ore dopo un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata approssimativamente del 33% a causa di un ritardato assorbimento. Il T_max mediano era aumentato da 2,0 a 5,0 ore.

La co-somministrazione di atazanavir e ritonavir con un pasto leggero o ad alto contenuto di grassi ha ridotto il coefficiente di variazione dell'AUC e della C_max di circa il 25% rispetto allo stato di digiuno.

Per aumentare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, Atazanavir-Mepha deve essere assunto con un pasto.

Influenza del cibo (atazanavir senza ritonavir): la co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di atazanavir senza ritonavir con un pasto leggero ha determinato un aumento del 70% dell'AUC e un incremento del 57% della C_max rispetto allo stato di digiuno.

La co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di atazanavir senza ritonavir con un pasto ad alto contenuto di grassi ha determinato un aumento medio dell'AUC del 35% e nessuna variazione della C_max rispetto allo stato di digiuno.

La co-somministrazione di atazanavir con un pasto leggero o ad alto contenuto di grassi ha ridotto il coefficiente di variazione dell'AUC e della C_max di circa la metà rispetto allo stato di digiuno.

Distribuzione

Atazanavir è risultato legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane a concentrazioni sieriche tra 100 e 10'000 ng/ml. Atazanavir si lega in misura simile all'alfa-1 glicoproteina acida (AAG) e all'albumina (rispettivamente 89% e 86% a una concentrazione di 1000 ng/ml). In uno studio in pazienti con infezione da HIV (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno, somministrato con un pasto leggero per 12 settimane), atazanavir è stato recuperato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale in quantità molto ridotte.

Metabolismo

Studi nell'uomo e studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che atazanavir è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4. Inoltre, atazanavir è un debole substrato della P-glicoproteina. Nell'uomo sono stati rilevati 16 metaboliti. I metaboliti ossigenati sono escreti nella bile sia liberi sia glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nella N-dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati rilevati 2 metaboliti minori di atazanavir nel plasma, nessuno dei quali ha mostrato attività antivirale in vitro.

Eliminazione

Dopo una dose singola di 400 mg di ¹⁴C-atazanavir (n = 3), la radioattività totale è stata ritrovata nelle feci e nelle urine rispettivamente per il 79% e il 13%. Circa il 21% e il 6% della dose somministrata è stata riscontrata rispettivamente nelle feci e nell'urina come sostanza immodificata. Dopo un trattamento con 800 mg 1 volta al giorno per la durata di 2 settimane, l'escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7%.

In pazienti adulti con infezione da HIV (n= 33), l'emivita media di atazanavir è stata di 12 ore (allo stato stazionario) entro un intervallo posologico dopo somministrazione di una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg al giorno, assunti con un pasto leggero.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In volontari sani, l'eliminazione renale di atazanavir immodificato è risultata pari a circa il 7% della dose somministrata. Non sono disponibili dati farmacocinetici per l'associazione atazanavir/ritonavir in pazienti con disturbi della funzionalità renale. È stato condotto uno studio su atazanavir senza ritonavir in pazienti adulti con grave disfunzione renale (n=20), compresi pazienti in emodialisi, che sono stati trattati con dosi multiple di 400 mg 1 volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (ad es. non è stato studiato il principio attivo libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo responsabile di questa riduzione non è noto. Cfr. anche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Disturbi della funzionalità epatica

Atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir senza ritonavir è stato studiato in soggetti adulti con insufficienza epatica da moderata a grave (14 soggetti in classe Child-Pugh B e 2 soggetti in classe Child-Pugh C) dopo somministrazione di una dose singola di 400 mg. L'AUC (0-∞) media è stata del 42% maggiore nei soggetti con insufficienza epatica rispetto ai volontari sani. L'emivita media di atazanavir nei soggetti con insufficienza epatica è stata di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei volontari sani. Non sono stati studiati gli effetti di una disfunzione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi sono attesi aumenti delle concentrazioni di atazanavir (con o senza ritonavir) (cfr. anche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti pediatrici

Rispetto ai pazienti adulti, nei pazienti pediatrici il tasso di assorbimento è aumentato. Nei bambini più piccoli esiste una lieve tendenza ad una maggiore clearance, dopo normalizzazione per il peso corporeo. Ne risulta una maggiore differenza tra C_max e C_min. Alla posologia raccomandata, nei pazienti pediatrici è attesa una media geometrica dell'AUC simile a quella degli adulti, con una maggiore media geometrica della C_max (tra 13% e 17%) e una minore media geometrica della C_min (fino al 30%). Nei bambini più piccoli la variabilità dei parametri farmacocinetici è maggiore.

Gravidanza: i dati di farmacocinetica per atazanavir capsule rigide con ritonavir nel trattamento di pazienti in gravidanza con infezione da HIV sono esposti nella tabella sottostante.

^a Durante il periodo post-partum (4-12 settimane), la C_max e l'AUC di atazanavir sono risultate maggiori di circa il 26-40% rispetto a quelle osservate nelle pazienti non in gravidanza con infezione da HIV. Durante il periodo post-partum, la C_min di atazanavir è risultata circa 2 volte maggiore rispetto a quella osservata nelle pazienti non in gravidanza con infezione da HIV.

^b La C_min è stata misurata 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Età/sesso

I risultati di uno studio di farmacocinetica condotto in 59 volontari sani di sesso maschile e femminile (29 giovani e 30 anziani) non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche clinicamente significative in relazione all'età o al sesso.

Appartenenza etnica

Un'analisi di farmacocinetica in diverse popolazioni sulla base di dati di studi clinici di fase II non ha indicato effetti correlati all'etnia sulla farmacocinetica di atazanavir.

Dati preclinici

Tossicologia

In studi di tossicità (per somministrazione ripetuta) condotti in topi, ratti e cani, gli effetti relativi ad atazanavir sono stati principalmente a carico del fegato e hanno incluso generalmente aumenti da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare e, solamente nei topi femmine, necrosi di singole cellule epatiche. L'esposizione sistemica ad atazanavir in topi (maschi), ratti e cani, a posologie associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg 1 volta al giorno. Nei topi (femmine), l'esposizione ad atazanavir a una posologia che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si verifica nell'uomo dopo somministrazione di 400 mg 1 volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi o nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nell'ambito di studi in vitro, il canale del potassio del tessuto cardiaco umano (hERG) clonato è stato inibito del 15% a una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di principio attivo libero alla C_max nell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (ADP 90).

Variazioni dell'elettrocardiogramma (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR e dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono state osservate solo in uno studio iniziale di tossicità orale della durata di 2 settimane nei cani. Successivi studi di tossicità orale nei cani della durata di 9 mesi non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al medicamento. La rilevanza clinica di questi dati preclinici non è nota. Non si possono escludere possibili effetti cardiaci di questo medicamento nell'uomo (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

In caso di sovradosaggio si deve considerare un possibile prolungamento del PR (cfr. anche «Posologia eccessiva»).

Tossicità per la fertilità e lo sviluppo

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti o nei conigli a dosi materno-tossiche. Nelle femmine di coniglio gravide, a dosi materne (pari a 2 e 4 volte la dose massima somministrata) sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino negli animali morti o moribondi. In valutazioni sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, atazanavir a dosi materno-tossiche ha prodotto una diminuzione transitoria del peso corporeo della prole. L'esposizione sistemica ad atazanavir a dosi risultate materno-tossiche è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla posologia di 400 mg 1 volta al giorno.

Genotossicità

Atazanavir è risultato negativo nel test di Ames, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia con sia senza attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo né danni al DNA nel duodeno (test della cometa) ed è risultato altresì negativo per il test dell'UDS nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità a lungo termine di atazanavir in topi e ratti è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmine, probabilmente come conseguenza di alterazioni citotossiche epatiche (sotto forma di necrosi di singole cellule). Ciò non è considerato rilevante per l'uomo alle posologie terapeutiche raccomandate. Atazanavir non ha mostrato alterazioni cancerogene né nei topi (maschi) né nei ratti.

Irritazioni oculari

In uno studio in vitro, su cornea di origine bovina è stato esaminato il potenziale di atazanavir di causare irritazioni oculari. Sono stati osservati casi di aumentata opacità della cornea, il che indica che atazanavir potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.

Altre indicazioni

Pazienti con intolleranza al lattosio

Cfr. le corrispondenti indicazioni nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e non conservare a temperature superiori ai 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66339 (Swissmedic).

Confezioni

Atazanavir-Mepha capsule rigide da 150 mg, 60 A

Atazanavir-Mepha capsule rigide da 200 mg, 60 A

Atazanavir-Mepha capsule rigide da 300 mg, 30 A

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Numero interno della versione: 6.1