Kisplyx^®

Eisai Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Lenvatinib (come lenvatinibmesilato).

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: carbonato di calcio, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, talco. Involucro della capsula: ipromellosa, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido, propilenglicole (E1520).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 4 mg risp. 10 mg di lenvatinib (come mesilato).

Kisplyx 4 mg: capsule di colore rosso-giallastro con impresso «Є» e «LENV 4 mg».

Kisplyx 10 mg: capsule di colore giallo-rosso-giallastro con impresso «Є» e «LENV 10 mg».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma a cellule renali (RCC)

·Kisplyx è indicato in combinazione con pembrolizumab per la terapia di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

·Kisplyx è indicato in combinazione con everolimus per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali avanzato dopo una precedente terapia anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Kisplyx deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell'uso di terapie oncologiche.

Posologia raccomandata

Terapia di prima linea per il carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato:

La posologia raccomandata di Kisplyx è di 20 mg per via orale una volta al giorno in combinazione con pembrolizumab 200 mg, somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane, fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La posologia giornaliera di lenvatinib deve essere adattata secondo necessità in base alla tollerabilità. Il trattamento con lenvatinib viene continuato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Il pembrolizumab deve essere continuato fino alla progressione della malattia, a tossicità inaccettabile o alla durata di trattamento massima, come specificato nell'informazione professionale di pembrolizumab. Per ulteriori informazioni sulla posologia e sull'impiego del pembrolizumab, cfr. l'informazione professionale.

Pazienti precedentemente trattati con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato:

La posologia raccomandata di Kisplyx è di 18 mg una volta al giorno in combinazione con 5 mg di everolimus. La dose giornaliera di Kisplyx ed eventualmente di everolimus deve essere aggiustata, se necessario, in base alla tollerabilità. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico.

Per ulteriori informazioni sulla posologia e sull'impiego di everolimus, cfr. l'informazione professionale.

Aggiustamenti della dose

La gestione degli effetti indesiderati può richiedere la sospensione della terapia, l'aggiustamento della dose o l'interruzione della terapia con Kisplyx.

Gli effetti indesiderati lievi o moderati (di grado 1 o 2) non richiedono in genere la sospensione del trattamento con Kisplyx, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante una gestione ottimale degli stessi. Gli effetti indesiderati gravi (di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione del trattamento con Kisplyx fino alla regressione o al miglioramento dell'effetto indesiderato del medicamento.

Nausea, vomito e/o diarrea devono essere gestiti in modo ottimale dal punto di vista medico prima della sospensione temporanea della terapia o di una riduzione temporanea della posologia di lenvatinib. Le tossicità gastrointestinali devono essere trattate attivamente, per ridurre il rischio di un disturbo della funzionalità renale o di insufficienza renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità potenzialmente letali (di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio classificate come non potenzialmente letali e trattate come effetti indesiderati gravi (di grado 3). Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di una sindrome nefrosica e in caso di reazioni tromboemboliche arteriose.

Se Kisplyx è usato in combinazione con pembrolizumab, la somministrazione di Kisplyx deve essere sospesa, ridotta o, se necessario, interrotta secondo la tabella seguente. La somministrazione di pembrolizumab deve essere interrotta o sospesa secondo le istruzioni nell'informazione professionale di pembrolizumab. Non sono raccomandate riduzioni della dose per pembrolizumab.

In combinazione con everolimus: Per le tossicità ritenute correlate a Kisplyx, una volta regredito o migliorato l'effetto indesiderato il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta, secondo le raccomandazioni riportate nella tabella seguente.

Per le tossicità ritenute correlate a everolimus, il trattamento con everolimus deve essere sospeso oppure somministrato solo a giorni alterni (cfr. l'informazione professionale di everolimus). In caso di tossicità ritenute correlate sia a lenvatinib sia a everolimus, la dose di Kisplyx deve essere ridotta prima di ridurre quella di everolimus.

Aggiustamenti della dose giornaliera di Kisplyx*:

Istruzioni posologiche speciali

Non sono stati raccolti dati relativi alla terapia combinata con lenvatinib ed everolimus per la maggior parte delle popolazioni speciali, mentre sono disponibili alcuni dati per la combinazione di lenvatinib e pembrolizumab. Ulteriori informazioni derivano dall'esperienza clinica con lenvatinib in monoterapia nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (cfr. anche l'informazione professionale di Lenvima^®).

Fatta eccezione per i pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica o renale (cfr. di seguito), si raccomanda di iniziare il trattamento di prima linea con la dose di Kisplyx da 20 mg una volta al giorno in combinazione con pembrolizumab e, nei pazienti precedentemente trattati, con la dose di Kisplyx da 18 mg in combinazione con everolimus; la posologia va successivamente adattata in base alla tollerabilità individuale.

Pazienti con ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con Kisplyx e deve essere monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili dati limitati sulla combinazione di lenvatinib e pembrolizumab in pazienti con disfunzioni epatiche. Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale raccomandata della terapia combinata nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) in base alla funzionalità epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è di 10 mg una volta al giorno. Per informazioni sulla posologia di pembrolizumab nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, vedere l'informazione professionale di pembrolizumab. Potrebbero essere necessari ulteriori adattamenti della dose in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

Non sono richiesti adattamenti della dose iniziale raccomandata della combinazione di lenvatinib ed everolimus nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è di 10 mg di Kisplyx in combinazione con la dose raccomandata per everolimus (cfr. l'informazione professionale di everolimus). Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica, la terapia combinata deve essere somministrata solo se il beneficio potenziale supera il rischio.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg di Kisplyx una volta al giorno. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, pertanto l'uso di Kisplyx in questi pazienti non è raccomandato. Per informazioni sul dosaggio di pembrolizumab o di everolimus in pazienti con disturbi della funzionalità renale, cfr. l'informazione professionale di pembrolizumab ed everolimus.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale. Sono disponibili dati limitati sull'uso in pazienti di età superiore a 75 anni. In questi pazienti, Kisplyx deve essere utilizzato con cautela, poiché hanno mostrato una minore tollerabilità. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di lenvatinib nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 18 anni) non sono dimostrate. Non è possibile ottenere una posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà/effetti». Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni, perché negli studi sugli animali sono stati rilevati problemi di sicurezza (vedere la sezione «Dati preclinici»).

Appartenenza etnica

Sono disponibili dati limitati sull'uso e la posologia in pazienti di appartenenza etnica diversa da quella europea o asiatica.

Peso corporeo inferiore a 60 kg

Non è richiesto alcun adattamento della dose iniziale. Sono disponibili dati limitati nei pazienti di peso inferiore a 60 kg e RCC.

Modo di somministrazione

Kisplyx deve essere assunto ogni giorno circa alla stessa ora, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»). Le capsule di lenvatinib possono essere ingerite intere con acqua o somministrate come sospensione preparata disperdendo le capsule intere in acqua, succo di mela o latte. La sospensione può essere somministrata per via orale o mediante sondino per alimentazione. Se somministrata tramite sondino per alimentazione, la sospensione deve essere preparata con acqua (cfr. «Altre indicazioni»).

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente dimentica una dose e non può assumerla entro 12 ore, quella dose non deve essere assunta. Assumere direttamente la dose successiva come prestabilito.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipertensione

L'ipertensione è un noto effetto collaterale di lenvatinib (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello studio sull'RCC è apparsa in media dopo 4.9 settimane. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib. Il rilevamento precoce e il trattamento efficace dell'ipertensione sono importanti per evitare la necessità di un'interruzione temporanea della somministrazione o di una riduzione della dose di lenvatinib. La pressione arteriosa deve essere controllata dopo la prima settimana di trattamento con lenvatinib, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese per tutta la durata del trattamento. Non appena in un paziente si registrano valori ≥140 mmHg di pressione arteriosa sistolica o ≥90 mmHg di pressione diastolica, occorre procedere con un trattamento antipertensivo (cfr. «Posologia/impiego»). Sono stati osservati effetti collaterali gravi in caso di ipertensione scarsamente controllata, compresa la dissezione dell'aorta (anche eventi fatali).

Trattamento raccomandato dell'ipertensione:

Aneurismi e dissezioni di arteria

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni di arteria. Prima di iniziare il trattamento con lenvatinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (MAT)

La microangiopatia trombotica (MAT), che include la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso di lenvatinib (cfr. «Effetti indesiderati»). La diagnosi di TMA deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano MAT, la terapia con lenvatinib deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della TMA.

Proteinuria

La proteinuria è stata segnalata precocemente durante il trattamento. La proteinuria deve essere monitorata regolarmente. Se ai test con striscia reattiva si rileva un livello di proteinuria ≥2+, è necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di sindrome nefrosica, interrompere la somministrazione di Kisplyx.

Insufficienza e compromissione renale

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale. I principali fattori di rischio identificati sono stati la disidratazione e/o l'ipovolemia dovute a effetti collaterali gastrointestinali. Gli effetti collaterali gastrointestinali devono essere trattati attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare un'insufficienza renale o una compromissione renale. Può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di PRES/RPLS (<1%). La PRES/RPLS è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, crisi convulsive, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi neurologici o della vista. Può essere presente un'ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES/RPLS è posta mediante risonanza magnetica. Devono essere adottate idonee misure per controllare la pressione arteriosa. Nei pazienti con segni o sintomi di PRES/RPLS è necessario sospendere il trattamento fino alla completa scomparsa della patologia. In base alla gravità dei sintomi neurologici persistenti è necessario aggiustare la dose o interrompere il trattamento.

Epatotossicità

Fra gli effetti indesiderati più comunemente segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib vi sono stati aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT), dell'aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina nel sangue. Sono state segnalate insufficienza epatica ed epatite acuta (<1%). I casi di insufficienza epatica sono stati in genere osservati in pazienti con metastasi epatiche in fase avanzata. I valori della funzionalità epatica devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. In caso di epatotossicità può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Emorragie

Casi di emorragie da tumore intracranico potenzialmente letali sono stati riscontrati in pazienti con metastasi cerebrali trattati con lenvatinib. Può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione di Kisplyx.

Tromboembolie arteriose

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di tromboembolia arteriosa (inclusi ictus, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico). Lenvatinib non è stato studiato in pazienti che hanno sviluppato una tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti, pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione di effettuare il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio-beneficio del singolo paziente. Il lenvatinib deve essere interrotto dopo un evento tromboembolico arterioso.

Formazione di fistole e perforazione gastrointestinale

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono state segnalate fistole o perforazioni gastrointestinali con le relative conseguenze. La presenza di fistole (ad es. fistole gastrointestinali, broncopleuriche, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee, faringee e fistole del tratto genitale femminile) è stata riportata in studi clinici con lenvatinib e dopo l'introduzione sul mercato. Inoltre, è stato riportato un pneumotorace con e senza chiara evidenza di fistola broncopleurica. Alcuni casi di perforazione gastrointestinale, fistole e pneumotorace si sono verificati in associazione a necrosi o regressione del tumore. Nella maggior parte dei casi, le perforazioni gastrointestinali o le fistole si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali un precedente intervento chirurgico o una radioterapia. In caso di perforazione gastrointestinale o fistola può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Un prolungamento dell'intervallo QT/QTc è stato riportato con una frequenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza miocardica, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe Ia e III) è necessario eseguire elettrocardiogrammi di controllo periodici. Alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette prima di iniziare il trattamento e nel corso della terapia.

Disfunzione tiroidea e alterazione della soppressione dell'ormone tireostimolante (TSH)

Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena. La funzione tiroidea deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento con lenvatinib sulla base dei valori T3, T4 e TSH. L'ipotiroidismo deve essere trattato secondo la pratica medica standard al fine di raggiungere uno stato eutiroideo.

Alterazioni nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sugli effetti di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Alterazioni nel processo di guarigione delle ferite, inclusa formazione di fistole e deiscenza di ferite, sono state osservate in pazienti trattati con lenvatinib. La somministrazione di lenvatinib deve essere interrotta almeno 6 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. L'esperienza clinica relativa alla ripresa della terapia con lenvatinib dopo interventi chirurgici maggiori è limitata, pertanto la decisione di proseguire il trattamento con lenvatinib deve basarsi sulla valutazione clinica della guarigione delle ferite.

Osteonecrosi della mandibola

Durante il trattamento con lenvatinib sono stati osservati casi di osteonecrosi della mandibola (cfr. sezione «Effetti indesiderati»). Le procedure odontoiatriche invasive rappresentano un fattore di rischio noto per lo sviluppo di osteonecrosi della mandibola. Prima del trattamento con lenvatinib si devono prendere in considerazione un controllo dentale e un'adeguata prevenzione odontoiatrica. Durante la terapia con lenvatinib, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dentale periodico e istruiti per quanto riguarda l'igiene orale. Le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate durante la terapia con lenvatinib. L'assunzione concomitante di preparati che sono stati associati a osteonecrosi della mandibola, come ad esempio i bifosfonati e denosumab, deve avvenire con cautela.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Lenvatinib può causare TLS con potenziale esito fatale. I fattori di rischio per la TLS includono, tra gli altri, elevato carico tumorale, compromissione renale pregressa e disidratazione. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come da indicazioni cliniche; inoltre, deve essere presa in considerazione l’idratazione profilattica.

Contraccettivi orali

Non è noto se lenvatinib riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Le donne in età fertile devono pertanto utilizzare un metodo contraccettivo supplementare non ormonale. Non è noto se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici in combinazione con i contraccettivi orali.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'assunzione e un mese dopo l'interruzione del trattamento con Kisplyx (cfr. «Gravidanza/Allattamento»).

Pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg

I pazienti con basso peso corporeo (<60 kg) hanno evidenziato un'incidenza più elevata di sindrome mani-piedi, proteinuria, stomatite e altre infezioni.

Origine etnica

Rispetto ai pazienti caucasici, i pazienti asiatici hanno evidenziato una più elevata incidenza di edemi periferici, ipertensione, stanchezza, PPE, proteinuria, trombocitopenia e ormone tireostimolante ematico aumentato.

Pazienti anziani

Il lenvatinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti di età superiore a 75 anni, poiché hanno mostrato una minore tollerabilità.

Pazienti pediatrici

Non sono state provate la sicurezza e l’efficacia di lenvatinib nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e <18 anni. Negli studi pediatrici 216 e 231, il profilo di sicurezza complessivo di lenvatinib come principio attivo singolo o in combinazione con everolimus corrispondeva a quello osservato negli adulti trattati con lenvatinib. Nei pazienti con osteosarcoma recidivante/refrattario, è stata segnalata una frequenza maggiore di pneumotorace rispetto agli adulti con DTC, HCC, RCC ed EC (vedere anche l'Informazione professionale di Lenvima).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti su lenvatinib

Substrati di CYP3A, P-gp e BCRP:

Non è necessario un aggiustamento della dose di lenvatinib in caso di somministrazione concomitante di preparati che inibiscono o stimolano il CYP3A e la P-glicoproteina (P-gp) o che inibiscono la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).

Principi attivi che alterano il pH dello stomaco:

In un'analisi farmacocinetica condotta in un gruppo di pazienti ai quali sono stati somministrati fino a 24 mg di lenvatinib una volta al giorno, i principi attivi che fanno aumentare il pH dello stomaco (H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica, antiacidi) non hanno avuto alcun effetto significativo sull'esposizione a lenvatinib.

Altri agenti chemioterapici:

La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di queste tre sostanze.

Effetti di lenvatinib su altri medicamenti

Substrati del citocromo P450 o dell'UGT:

Lenvatinib non è né un forte inibitore né un induttore del citocromo P450 o dell'uridina-5'-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT).

Substrati di OAT, OCT, OATP, BSEP e aldeide ossidasi:

Lenvatinib ha avuto effetti inibenti sui trasportatori di anioni organici (OAT)1, OAT3, sui trasportatori di cationi organici (OCT)1, OCT2, sul polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e sulla pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di lenvatinib in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). È vietato somministrare Kisplyx durante la gravidanza.

Le donne in età fertile trattate con Kisplyx devono evitare la gravidanza e utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento e per almeno un mese dopo la fine della terapia. Le donne che assumono contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di contraccezione supplementare non ormonale.

Allattamento

Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Poiché il rischio per i neonati o i lattanti non può essere escluso, Kisplyx è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono noti dati nell'uomo. Tuttavia, è stata osservata tossicità per i testicoli e le ovaie in ratti, cani e scimmie (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lenvatinib ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine, a causa di effetti collaterali quali stanchezza e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di lenvatinib si basa sui dati aggregati di 497 pazienti con RCC trattati con lenvatinib in combinazione con pembrolizumab nello studio 307/Keynote-581, di 62 pazienti con RCC trattati con lenvatinib in combinazione con everolimus nello studio 205, di 458 pazienti con DTC e di 496 pazienti con HCC trattati con lenvatinib in monoterapia.

Lenvatinib in combinazione con pembrolizumab nell'RCC

Il profilo di sicurezza di lenvatinib in combinazione con pembrolizumab si basa sui dati di 497 pazienti con RCC. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (in ≥30% dei pazienti) sono stati diarrea (61.8%), ipertensione (51.5%), affaticamento (47.1%), ipotiroidismo (45.1%), diminuzione dell'appetito (42.1%), nausea (39.6%), stomatite (36.6%), proteinuria (33.0%), disfonia (32.8%) e artralgia (32.4%). L'evento tromboembolico arterioso più comune nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab è stato l'infarto miocardico (3.2%).

Gli effetti indesiderati gravi (Grado ≥3) più comuni (≥5%) sono stati ipertensione (26.2%), aumento della lipasi (12.9%), diarrea (9.5%), proteinuria (8.0%), aumento dell'amilasi (7.6%), perdita di peso (7.2%) e affaticamento (5.2%). Il lenvatinib ha dimostrato tollerabilità ridotta/tossicità aumentata nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni.

Nessun effetto negativo sull'efficacia del trattamento è stato osservato nei pazienti in cui la dose è stata ridotta a causa degli effetti indesiderati.

Adattamenti della dose (interruzioni, riduzioni della dose) della terapia con lenvatinib, pembrolizumab o entrambe le sostanze sono stati effettuati a causa degli effetti indesiderati nell'80.1% dei pazienti; il trattamento con lenvatinib è stato interrotto nel 75.3% dei casi, e nel 38.6% dei pazienti per entrambe le sostanze. Riduzioni della dose di lenvatinib sono state effettuate nel 68.4% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni (≥5%) che hanno portato alla riduzione della dose o all'interruzione del trattamento con lenvatinib sono stati diarrea (25.6%), ipertensione (16.1%), proteinuria (13.7%), affaticamento (13.1%), diminuzione dell'appetito (10.9%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (10.7%), nausea (9.7%), astenia (6.6%), stomatite (6.2%), aumento della lipasi (5.6%) e vomito (5.6%).

Nel 33.4% dei pazienti, il lenvatinib, il pembrolizumab o entrambe le sostanze sono state sospese a causa di un effetto collaterale. Il 23.7% ha interrotto il lenvatinib e il 12.9% ha interrotto entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni (≥1%) che hanno portato all'interruzione di lenvatinib, pembrolizumab o entrambi sono stati infarto miocardico (2.4%), diarrea (2.0%), proteinuria (1.8%), eruzione cutanea (1.4%). Gli effetti indesiderati che più comunemente (≥1%) hanno causato l'interruzione del trattamento con lenvatinib sono stati infarto miocardico (2.2%) proteinuria (1.8%) e diarrea (1.0%). Per informazioni sulla sospensione di pembrolizumab, cfr. l'informazione professionale di pembrolizumab.

Lenvatinib in combinazione con everolimus nell'RCC

Il profilo di sicurezza di lenvatinib in combinazione con everolimus si basa sui dati provenienti da 62 pazienti, che consentono di dare solo un'indicazione degli effetti collaterali comuni nei pazienti con RCC. Gli effetti indesiderati riportati in questo paragrafo si basano sui dati di sicurezza combinati degli studi condotti su 62 pazienti con RCC e 458 pazienti con carcinoma della tiroide (DTC) (cfr. anche l'informazione professionale di Lenvima).

Gli effetti collaterali più comunemente riportati negli studi condotti su pazienti con RCC e DTC (verificatisi in ≥30% dei pazienti) sono stati diarrea, ipertensione, astenia, anoressia, calo ponderale, vomito, nausea, proteinuria, stomatite, cefalea, disfonia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), edemi periferici e ipercolesterolemia. Ipertensione e proteinuria si sono verificate tendenzialmente presto durante il trattamento con lenvatinib.

Gli effetti collaterali gravi più importanti sono stati insufficienza renale e disturbi della funzionalità renale (11.3%), tromboembolia arteriosa (3.9%)*, insufficienza cardiaca (1.6%), emorragie cerebrali (1.6%), emorragia da tumore intracranico (0.7%)*, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [PRES]/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile [RPLS] (0.2%)* e insufficienza epatica (0.2%)*. [*: frequenza nella popolazione con DTC].

Nella popolazione con RCC presa in esame, gli effetti indesiderati hanno comportato una riduzione della dose nel 67.7% dei pazienti e l'interruzione del trattamento nel 29.0% dei pazienti. Gli effetti collaterali più comuni (≥5%) che hanno comportato una riduzione della dose nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus sono stati diarrea (21.0%), trombocitopenia (6.5%) e vomito (6.5%).

Gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente con la combinazione di lenvatinib e pembrolizumab rispetto a lenvatinib in monoterapia sono stati ipotiroidismo (incluso aumento dell'ormone tireostimolante nel sangue), ipercolesterolemia, diarrea, aumento della lipasi, aumento dell'amilasi, eruzione cutanea (inclusa eruzione cutanea maculopapulare) e aumento della creatinina ematica.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con maggiore frequenza nella terapia combinata con lenvatinib ed everolimus rispetto a lenvatinib in monoterapia sono ipotiroidismo (incl. un aumento dell'ormone tireostimolante), ipercolesterolemia e diarrea grave.

Effetti indesiderati simili sono stati osservati negli studi clinici su RCC e DTC.

Effetti indesiderati di lenvatinib negli studi su RCC, DTC e HCC (Kisplyx non è omologato per DTC e HCC):

La frequenza degli eventi indesiderati riportati negli studi clinici si basa sulla frequenza degli effetti indesiderati segnalati per qualsiasi causa. Ciò significa che alcuni degli eventi registrati come un determinato evento indesiderato potrebbero essere dovuti anche a cause diverse dal medicamento, come la malattia sottostante, altri medicinali o cause non correlate ai fattori menzionati. La classificazione si basa sulla frequenza più alta osservata, a prescindere dall'indicazione e dallo studio

Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune: (≥1/10), comune: (≥1/100, <1/10), non comune: (≥1/1'000, <1/100), raro: (≥1/10'000, <1/1'000).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con lenvatinib con l'assunzione di dosi da 6 a 10 volte la dose giornaliera raccomandata. Tali casi sono stati associati a effetti indesiderati coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib oppure non hanno prodotto effetti indesiderati.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con lenvatinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto appropriata, secondo necessità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

L01EX08

Meccanismo d'azione

Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK) che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), come pure altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, quali ad esempio i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4 e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET. Nei modelli di tumore murino singenico, rispetto a entrambi i trattamenti da soli, lenvatinib ha ridotto i macrofagi associati al tumore, aumentato le cellule T citotossiche attivate, e mostrato maggiore attività antitumorale in combinazione con un anticorpo monoclonale diretto contro PD-1.

La combinazione di lenvatinib ed everolimus ha evidenziato un'attività antiangiogenica e antitumorale maggiore rispetto al singolo principio attivo da solo, come dimostrato da una riduzione della proliferazione di cellule endoteliali umane, della formazione di vasi e da una riduzione dell'attività di segnalazione di VEGF in vitro e del volume tumorale in modelli di xenotrapianto murino per il carcinoma a cellule renali umano.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia del cuore

Una dose singola da 32 mg di lenvatinib non produce alcun prolungamento dell'intervallo QT/QTc. Questo è il risultato di un vasto studio sul QT condotto con soggetti sani. Prolungamenti dell'intervallo QT/QTc sono stati riportati più comunemente in pazienti trattati con lenvatinib rispetto a pazienti trattati con placebo.

Efficacia clinica

Terapia di prima linea nei pazienti con RCC in combinazione con pembrolizumab

L'efficacia di lenvatinib in combinazione con pembrolizumab è stata valutata nello studio 307/Keynote-581, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato su 1'069 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato con una componente a cellule chiare, comprese altre caratteristiche istologiche come la sarcomatoide o la papillare nell'impostazione di prima linea. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore. Sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva un trattamento con farmaci immunosoppressivi. La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Nord America ed Europa occidentale rispetto al «resto del mondo») e gruppi prognostici (favorevole, intermedia, sfavorevole) determinati in base al punteggio MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti bracci di trattamento: lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno in combinazione con pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane (n=355), o lenvatinib 18 mg per via orale una volta al giorno in combinazione con everolimus 5 mg per via orale una volta al giorno (n=357), o sunitinib 50 mg per via orale una volta al giorno ogni giorno per 4 settimane, con successiva pausa della terapia di 2 settimane (n=357). Tutti i pazienti nel braccio di trattamento con lenvatinib più pembrolizumab hanno ricevuto inizialmente lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose di lenvatinib è stato di 1.9 mesi. La dose media giornaliera mediana di lenvatinib era di 14 mg. Il trattamento è stato continuato fino alla tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia, come determinato dallo sperimentatore e confermato da un Comitato di revisione radiologica (Radiologic Review Committee, IRC) indipendente, utilizzando i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1).

Era consentito il proseguimento della terapia con lenvatinib più pembrolizumab dopo la comparsa della progressione della malattia definita secondo RECIST, se il paziente era clinicamente stabile e lo sperimentatore aveva valutato che l'ulteriore trattamento sarebbe stato di beneficio clinico.

La somministrazione di pembrolizumab è stata proseguita per un massimo di 24 mesi, ma il trattamento con lenvatinib poteva essere continuato oltre i 24 mesi. Lo stato del tumore è stato valutato al basale e, successivamente, ogni 8 settimane.

La distribuzione dei 355 pazienti nel braccio con lenvatinib-pembrolizumab e dei 357 nel braccio con sunitinib nei gruppi prognostici secondo MSKCC è stata del 27% a rischio favorevole, del 64% intermedio e del 9% sfavorevole; secondo la classificazione del rischio di IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) era del 33% favorevole, del 56% intermedio e del 10% sfavorevole. Le caratteristiche del sottogruppo prognostico secondo MSKCC intermedio/sfavorevole qui valutato (259 pazienti nel braccio con lenvatinib-pembrolizumab e 260 nel braccio con sunitinib) erano: età mediana 62 anni (range: da 30 a 86 anni); il 40% aveva 65 anni o più, il 75% era di sesso maschile; 76% caucasici, 20% asiatici, 1% neri e 1% altre razze; il 21% e il 78% dei pazienti aveva un valore KPS basale compreso rispettivamente tra 70 e 80 e tra 90 e 100. Il 99% dei pazienti aveva una malattia metastatica e l'1% una malattia localmente avanzata. Sedi comuni di metastasi nei pazienti sono state i polmoni (71%), i linfonodi (46%) e le ossa (30%). Le caratteristiche al basale per i sottogruppi di rischio intermedio/sfavorevole secondo IMDC (243 pazienti nel braccio con lenvatinib-pembrolizumab e 229 nel braccio con sunitinib) erano comparabili. Il parametro di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su RECIST 1.1 secondo la valutazione di IRC. I parametri di efficacia secondari chiave includevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR). La durata mediana del trattamento con lenvatinib + pembrolizumab è stata di 17.0 mesi, rispetto ai 7.8 mesi del trattamento con sunitinib.

Il lenvatinib in combinazione con il pembrolizumab ha dimostrato vantaggi statisticamente significativi in termini di PFS, OS e ORR rispetto a sunitinib. L'efficacia di lenvatinib in associazione con pembrolizumab rispetto a sunitinib per i pazienti con MSKCC e IMDC a rischio intermedio/basso è riassunta di seguito.

Profilo prognostico intermedio/sfavorevole secondo MSKCC (a un follow-up medio della OS di 26.5 mesi)

·PFS mediana: 22.1 mesi (IC 95%: 16.7; 27.6) verso 7.2 mesi (5.6; 9.2), Hazard Ratio (HR) 0.40 (IC 95%: 0.31; 0.52), p <0.0001.

·OS mediana: non raggiunta, tasso di OS a 12 mesi 88.6% verso 75.0%, tasso di OS a 24 mesi 74.4% contro 64.1%, HR (0.63 (0.46; 0.87), p 0.0041.

·ORR: 71.4% (IC 95%: 65.9; 76.9) verso 29.2% (23.7; 34.8). La percentuale di risposte complete e parziali è stata rispettivamente del 15.1%, e del 56.4% e del 3.5% e del 25.8%.

Profilo prognostico intermedio/sfavorevole secondo MSKCC (a un follow-up medio della OS di 49.8 mesi)

·OS mediana: 49.9 mesi (IC 95%: 41.0; non stimabile) verso 40.4 mesi (IC 95%: 30.9; 54.8), Hazard Ratio (HR) 0.77 (IC 95%: 0.60; 0.99).

Profilo prognostico intermedio/sfavorevole secondo IMDC (a un follow-up medio della OS di 26.7 mesi)

·PFS mediana: 22.1 mesi (IC 95%: 16.6; 27.6) verso 5.9 mesi (5.6; 7.5), Hazard Ratio (HR) 0.36 (IC 95%: 0.28; 0.47), p <0.0001.

·OS mediana: non raggiunta, tasso di OS a 12 mesi 88.7% verso 73.4%, tasso di OS a 24 mesi 74.4% verso 61.1%, HR (0.58 (0.42; 0.80), p 0.0009.

·ORR: 72.4% (IC 95%: 66.8; 78.0) verso 28.8% (23.0; 34.7). La percentuale di risposte complete e parziali è stata rispettivamente del 14.0% e del 58.4% e del 3.9% e del 24.9%.

Profilo prognostico intermedio/sfavorevole secondo IMDC (a un follow-up medio della OS di 49.8 mesi)

·OS mediana: 47.9 mesi (IC 95%: 40.5; non stimabile) verso 34.3 mesi (IC 95%: 26.3; 54.3), Hazard Ratio (HR) 0.74 (IC 95%: 0.57; 0.96).

Terapia di prima linea in pazienti con RCC non a cellule chiare, avanzato/metastatico, in combinazione con pembrolizumab

L’efficacia di lenvatinib in combinazione con pembrolizumab è stata valutata nello studio Keynote-B61, uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo condotto su 160 pazienti con RCC non a cellule chiare, avanzato/metastatico, nel contesto di un trattamento di prima linea. Sono stati esclusi dall’arruolamento i pazienti con malattia autoimmune attiva o con una malattia che richiedeva un trattamento con immunosoppressori. I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore. I pazienti hanno ricevuto lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno in combinazione con pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane per un periodo massimo di 24 mesi. Il trattamento è stato continuato fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Il trattamento con lenvatinib poteva proseguire oltre i 24 mesi; tuttavia, la somministrazione di pembrolizumab è stata mantenuta per un massimo di 24 mesi.

Le caratteristiche della popolazione in studio (158 pazienti trattati) erano: età mediana 60 anni (intervallo: da 24 a 87 anni), 71% di genere maschile, 86% caucasici, 8% di origine asiatica e 3% neri; il 22% e il 78% dei pazienti avevano un KPS al basale rispettivamente di 70 o 80, e di 90 o 100. I sottotipi istologici erano 59% papillare, 18% cromofobo, 4% con traslocazione, 1% midollare, 13% non classificato e 6% altri sottotipi; la distribuzione dei pazienti secondo le categorie di rischio IMDC era 35% favorevole, 54% intermedio e 10% sfavorevole; le sedi comuni di metastasi nei pazienti erano i linfonodi (65%), i polmoni (35%), le ossa (30%) e il fegato (21%). Il CPS del PD-L1 era ≥1 in 94 (59%) pazienti, <1 in 50 (32%) pazienti e non noto in 14 (9%) pazienti.

Il parametro primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo la revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) basata su RECIST 1.1. I parametri secondari di efficacia includevano la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (secondo la BICR basata su RECIST 1.1). La durata mediana del follow-up è stata di 19.7 mesi (intervallo: da 0.7 a 27.6 mesi). L'ORR è stato del 51% (IC 95%: 42.6; 58.7), 8% dei pazienti ha avuto una risposta completa e 42% dei pazienti ha avuto una risposta parziale. La durata mediana della risposta è stata di 19.5 mesi (intervallo 1.5+, 23.5+). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 18 mesi (IC 95%: 15.1; 22.1).

Pazienti con RCC precedentemente trattati in combinazione con everolimus

Per determinare la tollerabilità e l'efficacia di lenvatinib somministrato in monoterapia o in combinazione con everolimus è stato condotto uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto in pazienti affetti da RCC metastatico o avanzato non operabile (studio 205). Lo studio era costituito da una parte di fase Ib di dose finding e da una parte di fase II. La parte di fase Ib ha incluso 11 pazienti trattati con la combinazione di 18 mg di lenvatinib più 5 mg di everolimus. La parte di fase II ha arruolato 153 pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) metastatico o avanzato non operabile precedentemente sottoposti ad una terapia mirata anti-VEGF. I pazienti dovevano soddisfare, tra gli altri, i seguenti criteri: conferma istologica di carcinoma a cellule renali a predominanza di cellule chiare, evidenza radiografica di progressione della malattia secondo i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1), una precedente terapia mirata anti-VEGF e Performance Status (PS) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno di 3 bracci di trattamento: 18 mg di lenvatinib più 5 mg di everolimus, 24 mg di lenvatinib o 10 mg di everolimus. I pazienti sono stati stratificati per concentrazione di emoglobina (≤13 g/dl vs > 13 g/dl per gli uomini e ≤11.5 g/dl vs >11.5 g/dl per le donne) e dopo correzione del calcio sierico (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La mediana della dose giornaliera media nel braccio della terapia combinata era di 13.6 mg per lenvatinib (75.4% della dose prevista di 18 mg) e 4.7 mg per everolimus (93.7% della dose prevista di 5 mg).

La misura primaria di esito dell'efficacia, basata sulla risposta tumorale valutata dallo sperimentatore, era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio lenvatinib più everolimus rispetto al braccio everolimus e nel braccio lenvatinib rispetto al braccio everolimus. Altre misure di esito dell'efficacia comprendevano, tra l'altro, la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore.

Dei 153 pazienti randomizzati, il 73% era di sesso maschile, l'età mediana era 61 anni, il 37% aveva un'età superiore a 65 anni, il 7% aveva un'età superiore a 75 anni e il 97% era caucasico. Metastasi erano presenti nel 95% dei pazienti e lo stato di malattia avanzata non operabile era presente nel 5%. Tutti i pazienti avevano un PS ECOG al basale di 0 (55%) o 1 (45%), con distribuzione simile fra i 3 bracci di trattamento. Il punteggio MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nel braccio della terapia combinata è risultato favorevole per il 24% dei pazienti, intermedio per il 37% e sfavorevole per il 39% dei pazienti; nel braccio everolimus, le percentuali di pazienti con punteggio favorevole, intermedio e sfavorevole sono state rispettivamente del 24%, 38% e 38%.

Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri RECIST 1.1. Il braccio lenvatinib più everolimus ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS rispetto al braccio everolimus. La sopravvivenza globale è risultata più lunga nel braccio lenvatinib più everolimus (mediana 25 mesi) rispetto al braccio everolimus (mediana 15 mesi); questa tendenza è rimasta invariata fino al giorno di riferimento per le analisi dell'OS.

L'effetto della combinazione su PFS e ORR è stato confermato inoltre da una revisione retrospettiva, indipendente, condotta in cieco, delle scansioni radiologiche. Il miglioramento della PFS nel braccio lenvatinib più everolimus (mediana 12.8 mesi vs 5.6 mesi) è stato statisticamente significativo e clinicamente rilevante (hazard ratio [HR]=0.45, [IC al 95%: 0.26; 0.79], p=0.003) rispetto al braccio everolimus. I risultati per l'ORR, pari al 35.5% nel braccio lenvatinib più everolimus, erano coerenti con quelli delle valutazioni degli sperimentatori, con remissione completa di un paziente e remissione parziale di 17 pazienti; nel braccio everolimus nessun paziente ha avuto una risposta obiettiva al trattamento.

Performance status

I pazienti con stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 2 o superiore sono stati esclusi dallo studio 205, i pazienti con KPS (Karnofsky Performance Status) <70 sono stati esclusi dallo studio 307. Il rapporto rischi-benefici in questi pazienti non è stato valutato.

Studi pediatrici

Lo studio 216 ha valutato la sicurezza e l’efficacia di lenvatinib in combinazione con everolimus in pazienti pediatrici (e in giovani adulti di età ≤21 anni) con tumori maligni solidi recidivanti o refrattari, tra i quali tumori dell'SNC. Lo studio 231 ha valutato l’attività antitumorale e la sicurezza di lenvatinib in bambini, adolescenti e giovani adulti di età compresa tra 2 e ≤21 anni, con tumori maligni solidi recidivanti o refrattari, tra i quali EWS, RMS e HGG. L’efficacia di lenvatinib è stata valutata nello studio 216 (64 pazienti) e nello studio 231 (127 pazienti) ma non è stato possibile provarla, pertanto l’uso di lenvatinib non è supportato in questa popolazione. (Per ulteriori studi pediatrici vedere anche l'Informazione professionale di Lenvima.)

Farmacocinetica

Assorbimento

Lenvatinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale (t_max da 1 a 4 ore). Il cibo non influisce sull'entità dell'assorbimento, ma ne rallenta la velocità. Quando è stato somministrato con il cibo, in soggetti sani il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto con un ritardo di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. I dati derivati da studi del bilancio di massa suggeriscono che sia dell'85%.

Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate una o più dosi di lenvatinib una volta al giorno, l'esposizione a lenvatinib (C_max e AUC) è aumentata in modo direttamente proporzionale alla dose somministrata in un intervallo posologico da 3.2 a 32 mg una volta al giorno. Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo stato stazionario.

Distribuzione

Il volume di distribuzione mediano allo stato stazionario è compreso tra 43.2 l e 121 l. Il legame di lenvatinib alle proteine è dal 98-99% (0.3 - 30 μg/ml, mesilato) (albumina, α1-glicoproteina acida e γ-globulina).

Il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib è 0.6. Nel plasma dei pazienti con insufficienza epatica, con insufficienza renale e dei partecipanti con le stesse caratteristiche, si sono trovati legami comparabili alle proteine plasmatiche (97%-99%) indipendenti dalle concentrazioni di lenvatinib (0.2-1.2 μg/ml).

Metabolismo

Lenvatinib è ampiamente metabolizzato. Le principali vie metaboliche nell'uomo sono state identificate in ossidazione da parte dell'aldeide ossidasi, demetilazione tramite il CYP3A4, coniugazione con glutatione con eliminazione del gruppo O-arilico (porzione clorobenzilica), e combinazioni di queste vie seguite da ulteriori biotrasformazioni (ad es. glucuronidazione, idrolisi della frazione glutationica, degradazione della porzione cisteinica e riarrangiamento intramolecolare dei coniugati cisteinil-glicina e cisteina, con successiva dimerizzazione).

Eliminazione

L'emivita terminale media di eliminazione è di circa 28 ore. L'eliminazione avviene per circa i due terzi nelle feci e un quarto nelle urine. Il metabolita M2 è stato l'analita predominante degli escreti (circa 5% della dose), seguito da lenvatinib (circa 2.5%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) l'esposizione a lenvatinib è stata rispettivamente pari al 119%, 107% e 180% della norma.

Disfunzioni renali

L'esposizione stimata sulla base dei dati per l'AUC_{0-inf,non legato} per i pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl 60-89 ml/min), moderata (CrCl 30-59 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min), è stata rispettivamente pari al 54%, 129% e 184% rispetto a soggetti sani. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Età, sesso, peso, origine etnica

L'età, il sesso, il peso e l'origine etnica non hanno avuto effetti significativi sull'eliminazione.

Dati preclinici

Tossicità a dosi ripetute

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi, tra cui glomerulopatia, atrofia testicolare, atresia dei follicoli ovarici, displasia degli incisivi (solo nei ratti), alterazioni gastrointestinali, alterazioni ossee, alterazioni surrenali (in ratti e cani) e alterazioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie, degenerazione della media o emorragia) nei ratti, nei cani e nei macachi dalla coda lunga. Nei ratti, nei cani e nelle scimmie sono stati osservati anche livelli elevati di transaminasi con segni di epatotossicità. Una reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.

Genotossicità

Lenvatinib non è risultato genotossico. In vitro, lenvatinib è risultato non mutageno ad un test batterico di mutagenicità (test di Ames). Lenvatinib è risultato non clastogeno al test del linfoma di topo in vitro e al test del micronucleo in vivo nei ratti (con dosi fino a 2'000 mg/kg).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib negli animali per valutare l'effetto sulla fertilità. Tuttavia, alterazioni testicolari e ovariche sono state osservate in studi di tossicità per somministrazione ripetuta negli animali ad esposizioni pari a 11-15 volte (ratti) o 0.6-7 volte (scimmie) l'esposizione clinica prevista (sulla base dell'AUC) alla dose massima raccomandata nell'uomo. Questi effetti sono risultati reversibili in tutte le specie animali al termine di un periodo di recupero di 4 settimane.

La somministrazione orale giornaliera di dosi di lenvatinib superiori a 0.3 mg/kg (corrispondenti all'incirca a 0.14 volte la dose raccomandata per il paziente sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi fetale ha provocato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo fetale mediano, un ritardo dell'ossificazione e un aumento dose-dipendente delle anomalie fetali esterne, viscerali e scheletriche nei ratti. Con dosi pari a 1.0 mg/kg/giorno (corrispondenti all'incirca a 0.5 volte la dose raccomandata per il paziente sulla base della superficie corporea) si è verificato oltre l'80% di perdite prenatali.

La somministrazione orale giornaliera di dosi di lenvatinib superiori a 0.03 mg/kg (corrispondenti all'incirca a 0.03 volte i 24 mg nei pazienti sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi fetale ha provocato anomalie esterne e interne nei conigli. Con una dose da 0.03 mg/kg si è registrato un aumento degli aborti. Con dosi pari a 0.5 mg/kg/giorno (corrispondenti all'incirca a 0.5 volte i 24 mg nei pazienti sulla base della superficie corporea) si sono verificati aborti in circa un terzo dei conigli.

Dopo la somministrazione di lenvatinib radiomarcato a ratti in allattamento, la radioattività dovuta a lenvatinib era all'incirca due volte superiore nel latte rispetto al plasma materno.

Studi di tossicità in animali giovani

Nei ratti giovani trattati con lenvatinib per 8 settimane è stato somministrato dopo il 21° giorno di vita (corrispondente all'incirca a un'età pediatrica di 2 anni), si sono verificati ritardi di crescita, ritardi nello sviluppo fisico e immaturità degli organi riproduttivi secondari con dosi giornaliere superiori a 2 mg/kg (corrispondenti a 1.2-5 volte l'esposizione clinica sulla base dell'AUC della dose raccomandata per il paziente). La ridotta lunghezza del femore e della tibia è perdurata per 4 settimane. In generale il profilo tossicologico di lenvatinib nei ratti giovani e adulti è stato equiparabile. Tuttavia sono stati rilevati casi di tossicità come traumatismi dentari a tutti i livelli di dose e casi di mortalità con dosi giornaliere da 10 mg/kg negli animali giovani in un momento precedente del trattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini, nel blister originale.

Preparazione e somministrazione della sospensione

La sospensione può essere preparata con acqua, succo di mela o latte. Se somministrata mediante sondino per alimentazione, la sospensione deve essere preparata con acqua.

Collocare le capsule corrispondenti alla dose prescritta (fino a 5 capsule) in un contenitore di piccole dimensioni (capacità di circa 20 mL (4 cucchiaini)) o in una siringa per somministrazione orale (20 mL); non rompere né frantumare le capsule. Aggiungere 3 mL di liquido nel contenitore o nella siringa per somministrazione orale. Attendere 10 minuti per consentire la dissoluzione dell'involucro della capsula (superficie esterna), quindi mescolare o agitare la miscela per 3 minuti fino a quando le capsule non sono completamente dissolte. Se si utilizza una siringa per somministrazione orale, tappare la siringa, rimuovere lo stantuffo e utilizzare una seconda siringa o un contagocce calibrato per aggiungere il liquido nella prima siringa, quindi riposizionare lo stantuffo prima della miscelazione. Somministrare l'intero contenuto del contenitore o della siringa per somministrazione orale. La sospensione può essere somministrata dal contenitore direttamente in bocca o dalla siringa per somministrazione orale direttamente in bocca o mediante sondino per alimentazione. Successivamente, aggiungere altri 2 mL di liquido nel contenitore o nella siringa per somministrazione orale utilizzando una seconda siringa o un contagocce, ruotare o agitare, quindi eseguire la somministrazione. Ripetere questo passaggio per almeno due volte e fino a quando non ci sarà alcun residuo visibile per assicurarsi che tutto il medicinale venga somministrato.

Nota: la compatibilità è stata confermata per le siringhe in polipropilene e i sondini per alimentazione di almeno 5 French di diametro (tubo in polivinilcloruro o poliuretano), di almeno 6 French di diametro (tubo in silicone) e di massimo 16 French di diametro per tubi in polivinilcloruro, poliuretano o silicone.

Se non viene utilizzata al momento della preparazione, la sospensione di lenvatinib può essere conservata in un contenitore coperto e deve essere refrigerata a una temperatura compresa tra 2-8 °C per massimo 24 ore. Una volta prelevata dal frigorifero, la sospensione deve essere agitata per circa 30 secondi prima dell'uso. Se non viene somministrata entro 24 ore, la sospensione deve essere eliminata.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere correttamente smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Non aprire le capsule. Le persone che assistono il paziente devono evitare il contatto ripetuto con il contenuto delle capsule.

Numero dell'omologazione

66085 (Swissmedic).

Confezioni

Kisplyx 4 mg: 30 capsule [A]

Kisplyx 10 mg: 30 capsule [A]

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Settembre 2025.