Valcyte^®

Composizione

Principi attivi

Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl)

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Povidonum K-30, crospovidonum, cellulosum microcristallinum, acidum stearicum pulvis

Pellicola di rivestimento: Hypromellosum 2910 – 3 cp, hypromellosum 2910 – 6 cp, titanii dioxidum, macrogolum (Polyethylenglycol 400), ferrum oxydatum rubrum, polysorbatum 80

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa rivestita con film ovale, convessa, di colore rosa contiene 450 mg di valganciclovir (base libera) sotto forma di 496,3 mg di valganciclovir cloridrato e ha impresso «VGC» e «450».

Indicazioni/possibilità d’impiego

Valcyte è indicato per la terapia di induzione della retinite da CMV in fase attiva in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) le cui facoltà visive appaiono a rischio.

Nei pazienti con AIDS, Valcyte può essere utilizzato per la terapia di mantenimento dopo il completamento del trattamento di induzione, nonché per la terapia della retinite da CMV in fase inattiva. La necessità di iniziare o proseguire la terapia di mantenimento deve essere rivalutata a intervalli regolari, tenendo conto della situazione immunitaria generale, del numero di cellule CD4 e della risposta del paziente ai cambiamenti della terapia anti-HIV.

Valcyte è indicato per la profilassi della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianti di organi solidi che sono esposti a un rischio elevato. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato è stata osservata una maggiore incidenza di malattie da CMV nel gruppo valganciclovir (900 mg una volta al giorno) rispetto al gruppo ganciclovir (1 g per via orale tre volte al giorno). Negli studi clinici con Valcyte non sono stati valutati pazienti sottoposti a trapianto di polmone.

Posologia/impiego

Attenzione – Per evitare un sovradosaggio bisogna attenersi rigorosamente alle raccomandazioni posologiche. Per evitare effetti indesiderati associati a sovradosaggio, si deve prestare particolare attenzione ad adeguare la dose a ogni riduzione della funzionalità renale (ad es. in presenza di altre infezioni gravi).

La biodisponibilità di ganciclovir dalle compresse rivestite con film di Valcyte è significativamente più alta della biodisponibilità dalle capsule contenenti ganciclovir (Cymevene^®); pertanto non è possibile passare da Valcyte alle capsule di ganciclovir con un rapporto 1:1.

Inizio della terapia della retinite da CMV

Per i pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse rivestite con film da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni. Una terapia di induzione più lunga può aumentare il rischio di tossicità midollare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapia di mantenimento della retinite da CMV

Dopo la terapia di induzione e nei pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse rivestite con film da 450 mg) una volta al giorno. Nei pazienti in cui la retinite peggiora, la terapia di induzione può essere ripetuta.

La durata della terapia di mantenimento deve essere determinata individualmente.

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte nel trattamento della retinite da CMV in pazienti pediatrici non sono ancora state dimostrate in studi clinici adeguati e ben controllati.

Profilassi della malattia da CMV in pazienti trapiantati

Nei soggetti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse rivestite da 450 mg) una volta al giorno, con inizio della somministrazione entro 10 giorni dal trapianto e proseguimento della terapia fino al giorno 200 dopo il trapianto.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di un organo solido diverso dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse rivestite con film da 450 mg) una volta al giorno, con inizio della somministrazione entro 10 giorni dal trapianto e proseguimento della terapia fino al giorno 100 dopo il trapianto.

Le compresse rivestite con film devono essere assunte con un pasto, se possibile.

Posologia abituale

Valcyte è somministrato per via orale e deve essere assunto con un pasto (cfr. i paragrafi «Assorbimento» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Valganciclovir viene convertito rapidamente e completamente nel principio attivo ganciclovir. Poiché la biodisponibilità di ganciclovir da Valcyte è fino a 10 volte superiore alla biodisponibilità dalle capsule di ganciclovir (Cymevene^®), bisogna attenersi rigorosamente al dosaggio e alla somministrazione descritti di seguito di Valcyte compresse rivestite con film (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica (cfr. il paragrafo «Disturbi della funzionalità epatica» della sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I livelli sierici di creatinina o la clearance stimata della creatinina devono essere attentamente monitorati. La dose deve essere adeguata in base alla clearance della creatinina secondo la tabella di seguito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Una stima della clearance della creatinina sulla base della creatinina sierica può essere calcolata utilizzando la seguente formula:

Per gli uomini = (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg]) : (72 x (0,011 x creatinina sierica [µmol/l]))

Per le donne = 0,85 x valore per gli uomini

Tabella°1: Valcyte, compresse rivestite con film

Posologia in caso di riduzione della funzionalità renale

Pazienti dializzati

Per i pazienti in dialisi (Cl_Cr <10 ml/min) non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. Pertanto, Valcyte non deve essere utilizzato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

La tollerabilità e l’efficacia non sono state studiate in questa popolazione di pazienti.

Non sono stati condotti studi su adulti di età superiore ai 65 anni. Poiché la clearance renale diminuisce con l’età, quando si somministra Valcyte a pazienti anziani si deve prestare particolare attenzione al loro stato renale (cfr. la tabella 1 e il paragrafo «Pazienti anziani» della sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La tollerabilità e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono dimostrate. L’uso di Valcyte in pazienti pediatrici è sconsigliato, perché le proprietà farmacocinetiche di Valcyte non sono state studiate in questa popolazione di pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Valcyte è per uso orale e deve essere assunto con i pasti, se possibile (cfr. il paragrafo «Assorbimento» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Le compresse rivestite con film non devono essere spezzate o frantumate.

Poiché Valcyte è potenzialmente teratogeno e cancerogeno nell’uomo, si raccomanda cautela nella manipolazione delle compresse rivestite con film spezzate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Si deve evitare il contatto diretto delle compresse rivestite con film spezzate o frantumate con la pelle e le mucose e l’inalazione di componenti in polvere. In caso di tale contatto lavare accuratamente con acqua e sapone, nel caso degli occhi solo con acqua pulita.

La durata di impiego dipende dall’indicazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Controindicazioni

Valcyte è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a valganciclovir, ganciclovir o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Valcyte è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento e negli uomini che vogliono procreare (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Allergia crociata

Poiché ganciclovir ha una struttura chimica simile a quella di aciclovir e penciclovir, può svilupparsi un’allergia crociata tra questi medicamenti. Si raccomanda quindi cautela quando Valcyte viene prescritto a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai loro profarmaci valaciclovir e famciclovir).

Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione

Negli studi sugli animali, ganciclovir si è dimostrato mutageno, teratogeno e cancerogeno e ha compromesso la fertilità. Pertanto, Valcyte deve essere considerato una sostanza potenzialmente teratogena e cancerogena nell’uomo, che potrebbe causare difetti alla nascita e tumori. Quindi, prima di iniziare la terapia con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei possibili rischi per il feto e invitati a usare almeno uno o preferibilmente due metodi di contraccezione affidabili. Studi clinici e non clinici mostrano che Valcyte causa un’inibizione transitoria o permanente della spermatogenesi (cfr. «Gravidanza, allattamento», «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

Le donne in età fertile devono essere invitate a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Agli uomini sessualmente attivi si consiglia di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento con Valcyte e per almeno 90 giorni dopo, salvo che sia da escludere la possibilità di una gravidanza della loro partner (cfr. «Dati preclinici»).

Mielosoppressione

Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con preesistente citopenia ematologica o con anamnesi di citopenia ematologica indotta da medicamenti, e nei pazienti sottoposti a radioterapia.

Nei pazienti trattati con Valcyte (e ganciclovir) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insufficienza midollare e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/µl, la conta piastrinica è inferiore a 25’000/µl o la concentrazione di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di monitorare l’emocromo completo e la conta piastrinica in tutti i pazienti durante la terapia, e specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Alterazione dei valori di laboratorio»). Vista la frequenza di insorgenza della leucopenia, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria ogni due giorni nei primi 14 giorni di trattamento. Nei pazienti che hanno sviluppato leucopenia dopo una precedente terapia con valganciclovir/ganciclovir o che prima del trattamento hanno una conta leucocitaria inferiore a 2000/mm³, l’emocromo deve essere controllato ogni giorno. Nei pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia, si raccomanda il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta è richiesto un adeguamento della dose sulla base della clearance della creatinina (cfr. «Posologia/impiego» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Per i pazienti in dialisi (Cl_Cr <10 ml/min) non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. Pertanto, Valcyte non deve essere utilizzato in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Impiego con altri medicamenti

Nei pazienti che assumono imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state osservate convulsioni. Pertanto, Valcyte deve essere somministrato in concomitanza con imipenem-cilastatina solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi (cfr. «Interazioni»).

Sia zidovudina che Valcyte possono causare neutropenia e anemia. Alcuni pazienti potrebbero non tollerare una terapia concomitante a pieno dosaggio con questi due medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Poiché le concentrazioni plasmatiche di didanosina possono aumentare durante la terapia concomitante con Valcyte, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti tossici della didanosina (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento concomitante con Valcyte e medicamenti con un noto effetto mielosoppressivo o che possono compromettere la funzionalità renale può portare ad un aumento degli effetti tossici (cfr. «Interazioni»).

L’uso di Valcyte in pazienti pediatrici è sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

La biodisponibilità di ganciclovir da Valcyte è fino a 10 volte superiore alla biodisponibilità dalle capsule di ganciclovir (Cymevene^â). Le capsule di ganciclovir non devono essere sostituite con Valcyte in rapporto uno a uno. I pazienti che passano dalle capsule di ganciclovir a Valcyte devono essere informati che esiste un rischio di sovradosaggio quando si assume una dose di Valcyte superiore a quella prescritta (cfr. «Posologia/impiego» e «Posologia eccessiva»).

Nello studio clinico controllato su valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV dopo un trapianto d’organo (cfr. il paragrafo «Efficacia clinica» nella rubrica «Proprietà/effetti») non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto di polmone. Pertanto l’esperienza con questo gruppo di pazienti è limitata.

Con l’uso di Valcyte e/o ganciclovir sono state riferite convulsioni, sedazione, vertigini, atassia e/o confusione.

Interazioni

Imipenem-cilastatina

In pazienti che hanno assunto in concomitanza imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riportate convulsioni; un’interazione farmacodinamica tra queste due sostanze sembra possibile. Pertanto, questi medicamenti devono essere somministrati in concomitanza solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Potenziali interazioni farmacologiche

Gli effetti tossici possono aumentare quando ganciclovir/valganciclovir è somministrato in concomitanza con altri medicamenti con un noto effetto mielosoppressivo o di compromissione della funzionalità renale, inclusi analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina, didanosina, stavudina), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (ad es. doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea), agenti antinfettivi (trimetoprim/sulfamidici, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina) e interferoni pegilati/ribavirina.

Poiché ganciclovir è escreto attraverso i reni (cfr. «Farmacocinetica»), la tossicità può anche aumentare quando Valcyte è somministrato in concomitanza con medicamenti che potrebbero ridurre la clearance renale di ganciclovir e quindi incrementarne la concentrazione nel corpo. La clearance renale di ganciclovir potrebbe essere inibita attraverso due meccanismi: (a) nefrotossicità, mediata da principi attivi come cidofovir e foscarnet, e (b) inibizione competitiva della secrezione tubulare attiva nei reni, mediata ad es. da altri analoghi nucleosidici.

Pertanto, questi medicamenti devono essere utilizzati in concomitanza con valganciclovir solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Zidovudina

Zidovudina e ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. In caso di somministrazione concomitante di queste sostanze può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Pertanto, alcuni pazienti potrebbero non tollerare una terapia concomitante a pieno dosaggio con questi due medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Didanosina

Per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche di didanosina, con la somministrazione di ganciclovir per via endovenosa a dosi di 5 e 10 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC del 38-67%. Questo conferma un’interazione farmacocinetica in caso di somministrazione concomitante di queste sostanze. Non sono stati riscontrati effetti significativi sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti tossici della didanosina (ad es. pancreatite) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Probenecid

La somministrazione concomitante di probenecid e ganciclovir per via orale ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%), che ha portato ad un aumento statisticamente significativo dell’esposizione (40%) Queste variazioni rispecchiano un’interazione basata su un meccanismo di competizione per l’escrezione tubulare renale. I pazienti che assumono probenecid e valganciclovir devono quindi essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti tossici di ganciclovir.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

Interazioni farmacologiche con Valcyte

Valcyte è il profarmaco di ganciclovir. Pertanto, sono attese le stesse interazioni farmacologiche che insorgono con ganciclovir.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La sicurezza di Valcyte per l’uso in gravidanza non è stata studiata sistematicamente. Ganciclovir, il principio attivo metabolizzato di Valcyte, attraversa facilmente la placenta umana. A causa del meccanismo d’azione farmacologico e della tossicità riproduttiva e teratogenicità osservate negli studi sperimentali sugli animali con ganciclovir (cfr. «Dati preclinici»), esiste in linea di principio un rischio di effetti teratogeni nell’uomo.

Valcyte non deve essere utilizzato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se ganciclovir passi nel latte materno negli esseri umani. Dati sperimentali sugli animali indicano che ganciclovir passa nel latte dei ratti in allattamento. È quindi probabile che ganciclovir passi nel latte materno e possa causare gravi effetti indesiderati nei lattanti. Occorre quindi decidere se interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con Valcyte o astenersi dall’uso di Valcyte durante l’allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sperimentali sugli animali è stato osservato che ganciclovir compromette la fertilità femminile e maschile (cfr. «Dati preclinici»). In uno studio clinico sono stati confrontati pazienti sottoposti a trapianto di rene che hanno ricevuto Valcyte per la profilassi della malattia da CMV per un massimo di 200 giorni con un gruppo di controllo non trattato. Durante il trattamento con Valcyte la spermatogenesi era inibita. Al follow-up dopo circa sei mesi dall’interruzione del trattamento, la densità spermatica media nei pazienti trattati era paragonabile a quella nel gruppo di controllo non trattato. Tra i pazienti trattati con Valcyte, tutti i pazienti con densità spermatica normale (n=7) e 8/13 pazienti con densità spermatica ridotta all’inizio dello studio presentavano una conta spermatica normale 6 mesi dopo la fine del trattamento. Nel gruppo di controllo, tutti i pazienti con densità spermatica normale (n=6) e 2/4 pazienti con densità spermatica ridotta all’inizio dello studio presentavano una densità spermatica normale alla fine del follow-up.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono essere invitate a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Agli uomini sessualmente attivi si consiglia di utilizzare il preservativo durante il trattamento con Valcyte e per almeno 90 giorni dopo, salvo che sia da escludere la possibilità di una gravidanza della loro partner (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Con l’uso di Valcyte e/o ganciclovir sono state riferite convulsioni, sedazione, vertigini e confusione. Questi effetti compromettono le attività che richiedono vigilanza, tra cui la capacità del paziente di guidare veicoli e utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Esperienze negli studi clinici

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, che viene convertito rapidamente in ganciclovir dopo la somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti di ganciclovir sono quindi attesi anche con Valcyte. Tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Valcyte sono stati osservati in precedenza con ganciclovir.

Per questo, nell’elenco delle reazioni avverse sono riportate le reazioni avverse al medicamento segnalate con l’uso di ganciclovir per via endovenosa o orale (non più disponibile) o di valganciclovir.

Nei pazienti in trattamento con valganciclovir/ganciclovir, le reazioni avverse al medicamento più gravi e più comuni sono le reazioni ematologiche, come neutropenia, anemia e trombocitopenia.

Le frequenze riportate nell’elenco delle reazioni avverse sono ricavate da una popolazione combinata di pazienti (n=1704) che hanno ricevuto una terapia di mantenimento con ganciclovir (studi GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) o con valganciclovir (studi WV1537, WV15705) nell’ambito di studi clinici. Fanno eccezione le reazioni anafilattiche, l’agranulocitosi e la granulocitopenia, le cui frequenze derivano dalle esperienze post-marketing.

Le frequenze sono espresse in percentuale e come categorie di frequenza CIOMS in base alla seguente definizione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1000) e molto raro (<1/10’000).

Il profilo di sicurezza globale di ganciclovir/valganciclovir nei pazienti con HIV e nei pazienti sottoposti a trapianto è equivalente, tranne per il distacco della retina, che è stato descritto solo in pazienti con retinite da CMV. Tuttavia, vi sono alcune differenze nella frequenza di determinate reazioni. Valganciclovir è associato a un rischio maggiore di diarrea rispetto a ganciclovir per via endovenosa. Piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia grave (ANC <500/µl) e reazioni cutanee sono state riportate più frequentemente nei pazienti con HIV, mentre le disfunzioni renali ed epatiche sono state riportate più frequentemente nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo.

Pazienti pediatrici

L’uso di Valcyte è sconsigliato nei pazienti pediatrici.

Sulla base dell’esperienza accumulata negli studi pediatrici, valganciclovir sembra avere nei bambini e negli adolescenti un profilo di sicurezza simile a quello negli adulti. A causa del rischio più elevato di citopenia ematologica nei neonati e nei bambini piccoli, in questa fascia di età è necessario un attento monitoraggio della conta delle cellule del sangue). Nei pazienti pediatrici si raccomanda inoltre di monitorare le disfunzioni epatiche e renali e la perdita di liquidi gastrointestinale.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni da candida, inclusa candidosi orale (22%), infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori (16%)

Comune: sepsi (in singoli studi clinici fino al 16%), influenza, infezione delle vie urinarie (in singoli studi clinici fino all’11%), cellulite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (26%), anemia (20%)

Comune: trombocitopenia, leucopenia (in singoli studi clinici fino al 38%), pancitopenia (in singoli studi clinici fino al 31%)

Non comune: insufficienza midollare

Raro: anemia aplastica, agranulocitosi*, granulocitopenia*

Non nota: emorragie potenzialmente fatali associate a trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità

Raro: reazioni anafilattiche*

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: inappetenza (12%)

Comune: perdita di peso

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, confusione, disturbo d’ansia, perdita della libido

Non comune: agitazione, psicosi, pensiero anormale, allucinazioni, sogni anormali

Non nota: labilità emotiva

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (17%)

Comune: insonnia (in singoli studi clinici fino al 18%), neuropatia periferica, vertigini, parestesia, ipoestesia, convulsioni, disgeusia (alterazione del gusto)

Non comune: tremore (in singoli studi clinici fino al fino al 27%), sonnolenza, mioclono, secchezza delle fauci, sudorazione, stupore, demenza, atassia

Non nota: ipercinesia, coma

Patologie dell’occhio

Comune: distacco della retina** (in singoli studi clinici fino al 14%), disturbi visivi (in singoli studi clinici fino al 18%), miodesopsia (in singoli studi clinici fino al 12%), dolore oculare, congiuntivite, edema maculare

Non comune: retinite

Non nota: glaucoma, ambliopia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: mal d’orecchio

Non comune: sordità, tinnito

Patologie cardiache

Non comune: aritmie, tachicardia

Raro: dolore anginoso

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, tromboflebite

Non comune: trombosi venosa profonda

Non nota: vasodilatazione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (18%), dispnea (12%)

Raro: asma (disturbi simili)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (34%), nausea (26%), vomito (15%), dolore addominale (11%)

Comune: costipazione (in singoli studi clinici fino al 21%), dispepsia (in singoli studi clinici fino al 13%), flatulenza (in singoli studi clinici fino al 13%), dolore epigastrico, ulcere orali, disfagia, gonfiore addominale, pancreatite

Non comune: incontinenza fecale

Raro: mal di gola

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della concentrazione della fosfatasi alcalina nel sangue, disfunzione epatica (in singoli studi clinici fino al 13%), aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi

Non comune: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: dermatite (12%)

Comune: sudorazione notturna, prurito, eruzione cutanea, alopecia

Non comune: pelle secca, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale (in singoli studi clinici fino al 18%), mialgia, artralgia, spasmi muscolari

Non nota: miastenia

Patologie renali e urinarie

Comune: compromissione della funzionalità renale, riduzione della clearance renale della creatinina, aumento dei livelli di creatinina nel sangue (in singoli studi clinici fino al 16%)

Non comune: insufficienza renale, ematuria (in singoli studi clinici fino al 16%), aumento dell’urea, iponatriemia, pollachiuria, alterazione della frequenza della minzione

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: infertilità negli uomini, impotenza

Non nota: dolore mammario

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (34%), stanchezza (19%)

Comune: dolore (in singoli studi clinici fino all’11%), brividi, sensazione di malessere, astenia

Non comune: dolore al torace

** Il distacco della retina è stato descritto solo in pazienti con AIDS trattati per una retinite da CMV.

* Le frequenze di queste reazioni avverse derivano dalle esperienze post-marketing.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Neutropenia

Il rischio di neutropenia non può essere previsto sulla base della conta dei neutrofili prima del trattamento. La neutropenia insorge solitamente nella prima o seconda settimana della terapia di induzione. Dopo l’interruzione del medicamento o la riduzione della dose, il numero di cellule si normalizza generalmente entro 2-5 giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trombocitopenia

I pazienti con un basso numero di trombociti all’inizio del trattamento (<100’000/µl) sono più a rischio di sviluppare trombocitopenia. Nei pazienti con immunosoppressione iatrogena dovuta al trattamento con immunosoppressori, il rischio di trombocitopenia è maggiore che nei pazienti con HIV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una trombocitopenia grave può essere associata a emorragie potenzialmente fatali.

Influenza della durata del trattamento o dell’indicazione sulle reazioni avverse

La neutropenia grave (ANC <500/μl) insorge più frequentemente nei pazienti con retinite da CMV (16%) in trattamento con valganciclovir che nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi in trattamento con valganciclovir o ganciclovir orale. Nei pazienti trattati con valganciclovir o con ganciclovir orale fino al giorno 100 dopo il trapianto, l’incidenza di neutropenia grave è stata rispettivamente del 5% e del 3%, mentre nei pazienti trattati con valganciclovir fino al giorno 200 dopo il trapianto è stata del 10%.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e trattati con valganciclovir o con ganciclovir orale fino al giorno 100 o 200 dopo il trapianto, i livelli sierici di creatinina sono aumentati più che nei pazienti con retinite da CMV. Tuttavia, l’insorgenza di disfunzioni renali è stata più comune nei soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi, indipendentemente dal trattamento.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio, il profilo di sicurezza globale di Valcyte non è cambiato con l’estensione della profilassi fino al giorno 200. Nel braccio trattato per 200 giorni è stata registrata un’incidenza di leucopenia leggermente più elevata, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è stata paragonabile nei due bracci.

Alterazione dei valori di laboratorio

Le alterazioni dei valori di laboratorio documentate nei pazienti adulti con retinite da CMV e nei soggetti adulti sottoposti a trapianto di organi solidi che hanno ricevuto valganciclovir fino al giorno 100 dopo il trapianto sono riportate nella tabella 2. L’incidenza delle alterazioni di laboratorio è stata paragonabile a quella nei soggetti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio che hanno ricevuto una profilassi più lunga, fino al giorno 200.

Tabella°2: Alterazione dei valori di laboratorio

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Cfr. gli effetti indesiderati sopra. Gli effetti indesiderati segnalati nella fase post-marketing rispecchiano quelli osservati negli studi clinici con Valcyte e ganciclovir/valganciclovir.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Esperienze sul sovradosaggio di valganciclovir e di ganciclovir per via endovenosa

Si può prevedere che un sovradosaggio di valganciclovir porti anche a una maggiore tossicità renale (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sovradosaggi di ganciclovir per via endovenosa, talvolta di esito fatale, sono stati riportati negli studi clinici e durante la fase post-marketing. In alcuni di questi casi non sono stati riportati effetti indesiderati. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato uno o più dei seguenti effetti indesiderati:

Tossicità ematologica: mielosoppressione, inclusa pancitopenia, insufficienza midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia

Epatotossicità: epatite, disfunzione epatica

Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con disfunzione renale preesistente, danno renale acuto, aumento della creatinina

Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito

Neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni

Nei pazienti trattati con una dose eccessiva di valganciclovir, l’emodialisi e l’idratazione possono essere efficaci nella riduzione dei livelli plasmatici (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» e «Pazienti dializzati»).

Proprietà/effetti

Codice ATC

J05AB14

Meccanismo d’azione/Farmacodinamica

Gruppo farmacoterapeutico: antivirale per uso sistemico.

Valganciclovir è un estere di ganciclovir con la L-valina (profarmaco), che dopo la somministrazione orale viene rapidamente convertito in ganciclovir da esterasi intestinali ed epatiche. Ganciclovir è un analogo sintetico della 2'-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes virus in vitro e in vivo. I virus suscettibili nell’uomo comprendono il citomegalovirus umano (HCMV), i virus herpes simplex 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), gli herpes virus umani 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), il virus di Epstein-Barr (EBV), il virus varicella-zoster (VZV) e il virus dell’epatite B.

Nelle cellule infettate da CMV, ganciclovir viene inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato dalla protein chinasi virale UL97. Un’ulteriore fosforilazione mediata da chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato, che viene quindi lentamente metabolizzato a livello intracellulare. È stato dimostrato che in cellule infettate con HSV e HCMV questo avviene con un’emivita di 18 ovvero di 6-24 ore dopo la rimozione di ganciclovir extracellulare. Poiché la fosforilazione dipende in gran parte dalla chinasi virale, ganciclovir  viene fosforilato prevalentemente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività antivirale di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso due meccanismi:

-inibizione competitiva dell’incorporazione nel DNA di deossiguanosina trifosfato da parte della DNA polimerasi virale, e

-incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che porta alla terminazione della catena di DNA virale o consente solo una minima ulteriore estensione di tale catena di DNA.

Attività antivirale

L’attività antivirale in vitro, misurata come IC₅₀ di ganciclovir nei confronti di CMV, va da 0,08 µM (0,02 µg/ml) a 14 µM (3,5 µg/ml).

L’attività antivirale clinica di Valcyte è stata dimostrata nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi (studio clinico WV15376). L’escrezione di CMV nelle urine è diminuita dal 46% (32/69) dei pazienti all’inizio dello studio al 7% (4/55) dei pazienti dopo quattro settimane di trattamento con Valcyte.

Efficacia clinica

Terapia della retinite da CMV

Sono stati condotti studi clinici con Valcyte in pazienti con AIDS e retinite da CMV. Nella terapia di induzione della retinite da CMV, Valcyte ha mostrato un’efficacia paragonabile a quella di ganciclovir per via endovenosa. In uno studio controllato e randomizzato in aperto, 160 pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati con procedura randomizzata alla terapia con Valcyte compresse rivestite con film (900 mg due volte al giorno per 21 giorni, seguiti da 900 mg una volta al giorno per 7 giorni) o con una soluzione di ganciclovir somministrata per via endovenosa (5 mg/kg due volte al giorno per 21 giorni, seguiti da 5 mg/kg una volta al giorno per 7 giorni). I valori mediani erano 39 anni per l’età, 4,9 log₁₀ per il valore basale dell’HIV-1 RNA e 23 cellule/mm³ per il numero di cellule CD4. Il principale criterio di valutazione per la terapia di induzione di tre settimane è stato la determinazione della progressione della retinite da CMV attraverso la revisione anonima di immagini della retina realizzate al momento della rilevazione dei valori basali e alla settimana quattro. Nella tabella 3 sono riportati i risultati dopo quattro settimane.

Tabella°3: Revisione anonima delle immagini della retina realizzate nella quarta settimana dello studio WV15376

Terapia di mantenimento della retinite da CMV

Per quanto riguarda l’efficacia di Valcyte nella terapia di mantenimento della retinite da CMV, non esistono dati clinici comparativi, perché nello studio WV15376 Valcyte è stato somministrato in aperto a tutti i pazienti dopo la settimana 4. Tuttavia, dopo la somministrazione di 900 mg di valganciclovir (Valcyte) una volta al giorno, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di ganciclovir è paragonabile a quella dopo la somministrazione endovenosa una volta al giorno di 5 mg/kg di ganciclovir (Cymevene^â). La C_max di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir è più bassa che dopo la somministrazione di ganciclovir per via endovenosa, ma è superiore alla C_max raggiunta dopo la somministrazione di ganciclovir per via orale. L’impiego di valganciclovir per la terapia di mantenimento è quindi supportato da un profilo concentrazione plasmatica-tempo simile a quello di due preparati già omologati per la terapia di mantenimento della retinite da CMV.

Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV è stato di 226 (180) giorni nel gruppo che ha ricevuto Valcyte per la terapia di induzione e per quella di mantenimento e di 219 (126) giorni nel gruppo che ha ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la terapia di induzione e Valcyte per la terapia di mantenimento.

Sebbene non siano disponibili dati comparativi diretti, con Valcyte è possibile ottenere un’esposizione sistemica a ganciclovir paragonabile a quella ottenuta con le dosi raccomandate di ganciclovir per via endovenosa, che si è dimostrato efficace nel trattamento della retinite da CMV. È stato dimostrato che l’AUC di ganciclovir è correlata al tempo alla progressione della retinite da CMV.

Profilassi della malattia da CMV in pazienti trapiantati

Uno studio clinico comparativo, in doppio cieco, con doppio placebo è stato condotto in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, fegato o rene (i pazienti sottoposti a trapianto di polmone non sono stati inclusi nello studio) con un rischio elevato di malattia da CMV (D+/R-). I pazienti hanno ricevuto Valcyte (900 mg una volta al giorno) o ganciclovir orale (1000 mg tre volte al giorno), con inizio della somministrazione entro 10 giorni dal trapianto e proseguimento della terapia fino al giorno 100 dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) rilevata da un «endpoint committee» nei primi 6 mesi dopo il trapianto è stata del 12,1% nel gruppo trattato con Valcyte (n=239) e del 15,2% nel gruppo trattato con ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza di questi casi si è verificata dopo la fine della profilassi (ossia dopo il giorno 100), con un’insorgenza complessivamente più tardiva della malattia nel gruppo trattato con valganciclovir rispetto al gruppo trattato con ganciclovir orale.

In relazione all’organo trapiantato, valganciclovir e ganciclovir orale hanno determinato i seguenti risultati:

L’incidenza di rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7% nei pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con valganciclovir, contro il 36,0% nel gruppo trattato con ganciclovir orale. L’incidenza di perdita del trapianto è stata la stessa (0,8%) nei due gruppi dello studio.

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’estensione della profilassi con Valcyte per la malattia da CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto Valcyte compresse rivestite con film (900 mg una volta al giorno), con inizio della terapia entro 10 giorni dal trapianto e proseguimento fino al giorno 200 dopo il trapianto oppure fino al giorno 100, con somministrazione di un placebo nei 100 giorni successivi.

L’estensione della profilassi con Valcyte per la malattia da CMV fino al giorno 200 dopo il trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio si è dimostrata superiore rispetto al trattamento per 100 giorni in termini di prevenzione della malattia da CMV nei primi 12 mesi dopo il trapianto.

La percentuale di pazienti che ha sviluppato una malattia da CMV nei primi 12 mesi dopo il trapianto è riportata nella tabella 4.

Tabella°4: Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV¹, popolazione ITT dopo 12 mesi

¹ La malattia da CMV è definita come sindrome da CMV o malattia invasiva tissutale da CMV.

² La malattia da CMV confermata è un caso di malattia da CMV confermato clinicamente. La malattia da CMV sospetta si riferisce ai pazienti senza risultato dell’esame alla settimana 52 o senza una conferma della malattia da CMV prima di questa data.

Dodici mesi dopo il trapianto, il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato era del 98,2% (160/163) nei pazienti trattati per 100 giorni e del 98,1% (152/155) nei pazienti trattati per 200 giorni. L’incidenza di rigetto acuto dimostrato mediante biopsia 12 mesi dopo il trapianto era del 17,2% (28/163) nei pazienti trattati per 100 giorni e dell’11,0% (17/155) nei pazienti trattati per 200 giorni.

Resistenza virale

In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir possono insorgere virus resistenti a ganciclovir attraverso la selezione di mutazioni nel gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir, o nel gene della polimerasi virale (UL54). Le mutazioni nel gene UL97 insorgono più precocemente e frequentemente delle mutazioni nel gene UL54. I virus con mutazioni nel gene UL97 sono resistenti solo a ganciclovir; le sostituzioni documentate più frequentemente sono: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S e C603W. I virus con mutazioni nel gene UL54 possono presentare una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono sulla polimerasi virale, e viceversa. Le sostituzioni di amminoacidi nel prodotto del gene UL54 che portano a resistenza crociata a ganciclovir e cidofovir sono generalmente localizzate all’interno dei domini esonucleasici e nella regione V. Al contrario, le sostituzioni di amminoacidi che causano resistenza crociata a foscarnet sono più ampiamente distribuite, ma si concentrano dentro e tra le regioni II (codoni 696-742) e III (codoni 805-845).

Terapia della retinite da CMV

Un’analisi genotipica di CMV negli isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti che hanno partecipato a uno studio clinico sulla retinite da CMV ha mostrato che, dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir, rispettivamente il 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% degli isolati presentava mutazioni di UL97. Non è stata identificata alcuna resistenza fenotipica, ma erano disponibili solo pochissimi isolati di colture di CMV per l’analisi.

Profilassi della malattia da CMV in pazienti trapiantati

La resistenza è stata valutata mediante un’analisi genotipica di CMV in campioni con leucociti polimorfonucleati raccolti a) nel giorno 100 (fine della profilassi con il medicamento sperimentale) e b) nei casi con sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. I campioni raccolti nel giorno 100 disponibili per l’analisi dei 245 pazienti randomizzati al gruppo valganciclovir erano 198. In questi campioni non sono state rilevate mutazioni di resistenza a ganciclovir. A titolo di confronto, nei 103 campioni di pazienti del gruppo di controllo con ganciclovir orale sono state rilevate 2 mutazioni di resistenza a ganciclovir (1,9%).

I campioni testati di pazienti con sospetta malattia da CMV tra i 245 pazienti randomizzati al gruppo valganciclovir sono stati 50. Non sono state osservate mutazioni di resistenza. I campioni testati di pazienti con sospetta malattia da CMV tra i 127 pazienti randomizzati al gruppo di controllo con ganciclovir sono stati 29. In due di questi campioni sono state riscontrate mutazioni di resistenza, il che equivale a un’incidenza del 6,9%.

La resistenza è stata valutata in uno studio in cui la profilassi con valganciclovir per la malattia da CMV è stata estesa da 100 a 200 giorni dopo il trapianto in adulti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) (cfr. il paragrafo «Efficacia clinica» nella rubrica «Proprietà/effetti»). Sostituzioni di amminoacidi con un’associazione nota alla resistenza a ganciclovir sono state rilevate in cinque pazienti del gruppo 100 giorni e in quattro pazienti del gruppo 200 giorni che soddisfacevano i criteri per l’analisi della resistenza. In sei pazienti sono state rilevate le seguenti sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza all’interno del prodotto genico pUL97: A440V, M460V e C592G (nel gruppo 100 giorni) e M460V e C603W (nel gruppo 200 giorni). Inoltre, in tre pazienti sono state rilevate le seguenti sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza nel prodotto genico pUL54: E315D (nel gruppo 100 giorni) e E315D e P522S (nel gruppo 200 giorni). Nel complesso, le sostituzioni di amminoacidi note associate a resistenza a ganciclovir sono state rilevate nei pazienti più spesso durante la terapia di profilassi che dopo il completamento della terapia di profilassi (durante la terapia: 5/12 [42%], dopo la terapia: 1/58 [2%]). La possibilità di resistenza virale deve essere presa in considerazione nei pazienti con risposta clinica minore o escrezione prolungata di virus durante la terapia.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state studiate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.

I parametri che determinano l’esposizione a ganciclovir derivato da valganciclovir sono la biodisponibilità e la funzionalità renale. Il livello di biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir è stato paragonabile in tutte le popolazioni di pazienti studiate. Impiegando l’algoritmo di dosaggio basato sulla funzionalità renale, l’esposizione sistemica a ganciclovir dopo la somministrazione orale di valganciclovir è stata simile nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato.

La proporzionalità alla dose dell’AUC di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata solo in caso di assunzione a stomaco pieno.

Assorbimento

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir che è ben assorbito nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale e viene metabolizzato rapidamente a ganciclovir nella parete intestinale e nel fegato. La biodisponibilità di ganciclovir dopo la somministrazione orale di valganciclovir con un pasto è di circa il 60%. L’esposizione sistemica a valganciclovir è transitoria e minima, con un’AUC₂₄ e una C_max equivalenti rispettivamente a circa l’1% e il 3% di quelle di ganciclovir.

L’esposizione sistemica a ganciclovir dopo la somministrazione orale di 900 mg di valganciclovir è di 24,9±4,5 µg h/ml, contro 25,6±5,1 µg h/ml dopo la somministrazione di 5 mg/kg di ganciclovir. Le relative concentrazioni di picco sono rispettivamente 5,15±1,2 µg/ml e 9,31±2,1 µg/ml.

Dopo l’assunzione di valganciclovir a una dose di 875 mg (la dose raccomandata è di 900 mg) con una colazione standard (pancetta e uova strapazzate), sia l’AUC₂₄ media che la C_max media di ganciclovir sono aumentate (rispettivamente di circa il 30% e di circa il 14%) rispetto all’assunzione a digiuno. Pertanto si raccomanda di assumere Valcyte con i pasti (cfr. «Posologia/impiego»).

I risultati farmacocinetici di uno studio su pazienti positivi per HIV e CMV, tra cui anche malati gravi, sono stati simili a quelli riscontrati in individui con forme meno gravi.

Valganciclovir in pazienti positivi per HIV e CMV

I valori dell’esposizione sistemica dopo la somministrazione due volte al giorno per una settimana di ganciclovir e Valcyte in pazienti positivi per HIV e CMV sono stati:

È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nel prolungare il tempo alla progressione della retinite da CMV è correlata all’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto d’organo

I valori dell’esposizione sistemica (allo stato stazionario) a ganciclovir dopo la somministrazione orale quotidiana di ganciclovir e valganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi sono stati:

Dopo la somministrazione orale di valganciclovir secondo l’algoritmo di dosaggio basato sulla funzionalità renale, l’esposizione sistemica a ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato è stata la stessa.

Distribuzione

A causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir non è stato determinato il legame alle proteine di valganciclovir. Il volume di distribuzione di ganciclovir allo stato stazionario dopo la somministrazione endovenosa è stato di 0,680±0,161 l/kg. Con ganciclovir per via endovenosa, il volume di distribuzione è correlato al peso corporeo, con un volume di distribuzione all’equilibrio compreso tra 0,54 e 0,87 l/kg. Ganciclovir passa nel liquido cerebrospinale. Il legame alle proteine plasmatiche con concentrazioni di ganciclovir di 0,5 e 51 µg/ml è stato dell’1-2%.

Metabolismo

Valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir; non sono stati rilevati altri metaboliti. Ganciclovir è scarsamente metabolizzato. Nessuno dei metaboliti di ganciclovir radiomarcato somministrato per via orale (dose singola di 1000 mg) rappresentava più dell’1-2% della radioattività rinvenuta nelle feci o nelle urine.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di valganciclovir per via orale, la sostanza viene rapidamente idrolizzata a ganciclovir. Ganciclovir è eliminato dalla circolazione sistemica mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Nei pazienti con funzionalità renale normale, ganciclovir somministrato per via e.v. è stato rinvenuto entro 24 ore per più del 90% immodificato nelle urine. Nei pazienti con funzionalità renale normale, le concentrazioni plasmatiche di valganciclovir sono diminuite dopo il raggiungimento del picco con un’emivita compresa tra 0,4 ore e 2,0 ore. In questi pazienti, le concentrazioni di ganciclovir sono diminuite con un’emivita compresa tra 3,5 e 4,5 ore, analoga a quella osservata dopo la somministrazione diretta di ganciclovir per via e.v.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica trattati con valganciclovir, né sono disponibili dati di PK di popolazione in questo gruppo di pazienti.

Pazienti stabili dopo trapianto di fegato

La farmacocinetica di ganciclovir derivato da valganciclovir in pazienti stabili dopo trapianto di fegato è stata analizzata in uno studio cross-over in aperto in quattro parti (n=28). La biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir dopo una dose singola di 900 mg di valganciclovir assunta con un pasto è stata di circa il 60%. L’AUC_0-24 di ganciclovir era paragonabile a quella ottenuta con 5 mg/kg di ganciclovir per via endovenosa in pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola orale di 900 mg di valganciclovir è stata valutata in 24 persone con compromissione renale ma senza altre patologie.

La clearance di ganciclovir da valganciclovir è diminuita al ridursi della funzionalità renale, con un corrispondente prolungamento dell’emivita terminale.

Pertanto, nei pazienti con funzionalità renale ridotta è necessario un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio di fase I per la valutazione della farmacocinetica è stata esaminata l’esposizione sistemica a ganciclovir allo stato stazionario in pazienti con o senza fibrosi cistica sottoposti a trapianto di polmone (N=31), che hanno ricevuto 900 mg di Valcyte al giorno per la profilassi post-trapianto. Lo studio non ha mostrato un’esposizione inferiore nei 16 pazienti con FC esaminati rispetto ai 15 pazienti senza FC. L’esposizione a ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di polmone era paragonabile alle concentrazioni che si sono dimostrate efficaci nel prevenire la malattia da CMV in soggetti sottoposti a trapianto di altri organi solidi. Lo studio tuttavia non permette di escludere completamente la possibilità che in determinati pazienti con FC l’esposizione a ganciclovir possa essere inferiore e il rischio di resistenza a ganciclovir più elevato (specialmente nei pazienti con insufficienza pancreatica avanzata).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di valganciclovir o ganciclovir in adulti di età superiore a 65 anni. Tuttavia, visto che valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, che ganciclovir viene escreto prevalentemente per via renale e che la clearance renale diminuisce con l’età, è probabile che nei pazienti anziani si abbia una riduzione della clearance corporea totale di ganciclovir e un prolungamento dell’emivita di ganciclovir (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Dati preclinici

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, quindi gli effetti osservati con ganciclovir sono riferibili anche a valganciclovir. La tossicità di valganciclovir osservata negli studi preclinici ha rispecchiato quella di ganciclovir ed è stata indotta da concentrazioni di ganciclovir equivalenti o inferiori alla dose iniziale somministrata negli esseri umani.

Le manifestazioni tossiche sono state gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili e mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.

Altri studi preclinici hanno mostrato che ganciclovir è mutageno, cancerogeno, teratogeno ed embriotossico e compromette la fertilità femminile e maschile. Sulla base di studi sperimentali sugli animali, in cui esposizioni sistemiche a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici hanno indotto aspermia, si ritiene probabile che ganciclovir (e valganciclovir) possano causare un’inibizione transitoria o permanente della spermatogenesi umana.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse rivestite con film non devono essere spezzate o frantumate. Poiché Valcyte è potenzialmente teratogeno e cancerogeno nell’uomo, si raccomanda cautela nella manipolazione delle compresse rivestite con film spezzate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Si deve evitare il contatto diretto delle compresse rivestite con film spezzate o frantumate con la pelle e le mucose e l’inalazione di componenti in polvere. In caso di contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare accuratamente con acqua sterile o, se non disponibile, con acqua pulita.

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere smaltiti correttamente.

Numero dell’omologazione

55905 (Swissmedic)

Confezioni

Valcyte 450 mg compresse rivestite con film: 60 compresse rivestite con film [A]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Giugno 2021