Zykadia^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi: ceritinib.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: silice colloidale anidra, L-idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol, talco, lacca di alluminio indaco carminio (E132).

1 compressa rivestita con film contiene 0.05 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 150 mg di ceritinib sotto forma di base libera.

Compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore blu chiaro, con bordi smussati, senza scanalatura, con impresso «NVR» su un lato e «ZY1» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zykadia è indicato per la terapia di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), localizzato, in stadio avanzato o metastatico.

Posologia/Impiego

Popolazione target generale

La dose raccomandata di Zykadia è di 450 mg una volta al giorno da assumere ogni giorno alla stessa ora con un pasto.

La dose massima raccomandata è di 450 mg una volta al giorno, da assumere per via orale durante i pasti (cfr. «Proprietà/effetti»).

Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente trae beneficio dalla terapia da un punto di vista clinico.

Aggiustamento della dose

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, in alcuni casi è necessario sospendere temporaneamente l'assunzione e/o ridurre il dosaggio della terapia con Zykadia. Se a causa di effetti indesiderati non elencati nella Tabella 1, è necessaria una riduzione della dose di Zykadia, questa deve avvenire con decrementi di 150 mg al giorno. In caso di effetti indesiderati, occorre considerare il ricorso a un trattamento precoce con misure di supporto standard. I pazienti che non tollerano una dose giornaliera da 150 mg assunta insieme ai pasti devono interrompere il trattamento con Zykadia.

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni relative alla sospensione dell'assunzione, alla riduzione del dosaggio e all'interruzione del trattamento con Zykadia per la gestione di determinati effetti indesiderati (EI) da medicamento.

Per informazioni sul monitoraggio dei pazienti trattati con Zykadia, consultare la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella 1: Raccomandazioni sull'aggiustamento della dose di Zykadia e sulla gestione di effetti indesiderati da medicamento

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati. Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi, il trattamento non è raccomandato poiché non sono disponibili dati sulla somministrazione di Zykadia in questa popolazione di pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C), la dose di Zykadia deve essere ridotta di circa un terzo. Questa verrà arrotondata al multiplo più vicino del livello di dosaggio di 150 mg.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child-Pugh A) e moderati (classe Child-Pugh B), non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

I dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di Zykadia in pazienti della fascia di età dai 65 anni in su non suggeriscono la necessità un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull'efficacia di Zykadia in bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

Zykadia deve essere somministrato una volta al giorno sempre alla stessa ora con un pasto (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»), che può essere uno spuntino leggero oppure un pasto completo. Zykadia non deve essere masticato né frantumato. Zykadia deve essere ingerito intero e con acqua.

Se il paziente dimentica una dose, non deve assumere la dose dimenticata se la dose successiva programmata deve essere assunta dopo meno di 12 ore. Se la dose successiva programmata è prevista dopo più di 12 ore, può assumere la dose dimenticata.

Qualora durante il trattamento si manifestasse vomito, il paziente non deve assumere una dose supplementare per compensare quella persa, ma proseguire con la dose programmata successiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità

Prima di iniziare il trattamento e, in seguito, con cadenza mensile, occorre sottoporre i pazienti a test di laboratorio della funzione epatica (compresi ALT, AST e bilirubina totale). In presenza di un aumento delle transaminasi, è necessario eseguire controlli frequenti delle transaminasi epatiche e della bilirubina totale secondo indicazione clinica (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»). Nel 25% dei pazienti trattati con Zykadia sono stati osservati aumenti di ALT fino al grado 3 o 4 (5 volte > ULN). In meno dell'1% dei pazienti coinvolti negli studi clinici, si è verificato un aumento concomitante di ALT/AST superiore a tre volte il limite ULN e della bilirubina totale superiore a due volte il limite ULN con fosfatasi alcalina nella norma, che possono essere segni di potenziali danni al fegato farmaco-indotti. La maggior parte dei casi era controllabile mediante sospensione transitoria della somministrazione oppure mediante riduzione della dose. In pochi casi è stato necessario interrompere definitivamente il trattamento con Zykadia. Nell'1.1% dei pazienti trattati con Zykadia durante gli studi clinici si sono verificati casi di epatotossicità.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Durante il trattamento con Zykadia negli studi clinici, si sono verificati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite gravi, anche potenzialmente fatali, compresi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi di malattia polmonare interstiziale/polmonite grave potenzialmente fatale è migliorata o si è risolta in seguito a una sospensione temporanea di Zykadia.

I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Vanno escluse altre possibili cause di ILD/polmonite e, nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento, la somministrazione di Zykadia deve essere interrotta definitivamente (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Ceritinib comporta prolungamenti dell'intervallo QTc dipendenti dalla concentrazione. Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con Zykadia sono stati osservati prolungamenti del QTc, i quali possono causare un aumento del rischio di tachiaritmie ventricolari (ad es. a torsione di punta) o morte improvvisa.

Evitare l'impiego di Zykadia nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o anomalie elettrolitiche e nei pazienti trattati con medicamenti che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda di eseguire il monitoraggio periodico mediante ECG e di controllare regolarmente l'equilibrio elettrolitico (ad es. potassio). In caso di vomito, diarrea, disidratazione o riduzione della funzionalità renale, è necessario bilanciare l'equilibrio elettrolitico secondo indicazione clinica. In caso di pazienti con prolungamento del QTc superiore a 500 ms o in caso di alterazione superiore a 60 ms rispetto al basale e in presenza concomitante di torsione di punta o di tachicardia ventricolare polimorfa oppure di segni o sintomi di aritmia grave, è necessario interrompere definitivamente il trattamento con Zykadia. Nei pazienti con prolungamento del QTc superiore a 500 ms in almeno 2 ECG separati, l'impiego di Zykadia deve essere interrotto fino al rientro dell'intervallo QTc al valore basale o a un valore inferiore a 481 ms. Successivamente, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta di 150 mg (cfr. “Posologia/impiego”, «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Bradicardia

Nei pazienti trattati con Zykadia durante gli studi clinici, sono stati osservati casi di bradicardia asintomatica (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, è necessario evitare per quanto possibile l'impiego di Zykadia in combinazione con altri principi attivi con nota azione bradicardica (ad es. betabloccanti, calcioantagonisti non-diidropiridinici, clonidina e digossina). Devono essere eseguiti controlli periodici della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. In caso di bradicardia sintomatica ma non potenzialmente fatale, il trattamento con Zykadia deve essere interrotto fino alla ricomparsa di una bradicardia asintomatica o fino all'aumento di almeno 60 battiti al minuto della frequenza cardiaca. Inoltre, occorre valutare l'impiego di medicamenti concomitanti ed eventualmente aggiustare la dose di Zykadia. In caso di bradicardia potenzialmente fatale, è necessario interrompere definitivamente l'impiego di Zykadia se non si assumono medicamenti rilevanti in concomitanza. Diversamente, in caso di bradicardia potenzialmente fatale associata a un trattamento concomitante noto per causare bradicardia o ipotensione, l'impiego di Zykadia deve essere interrotto fino alla ricomparsa di una bradicardia asintomatica o fino all'aumento di almeno 60 battiti al minuto della frequenza cardiaca. Se è possibile aggiustare o interrompere il medicamento concomitante, proseguire il trattamento con Zykadia effettuando controlli frequenti, fino alla ricomparsa di una bradicardia asintomatica o fino all'aumento di almeno 60 battiti al minuto della frequenza cardiaca, riducendo la dose di un livello di dosaggio (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati gastrointestinali

In uno studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND-8) si sono verificati diarrea, nausea o vomito nel 76.9% dei 108 pazienti trattati con la dose raccomandata di 450 mg di Zykadia assunta con un pasto. La maggior parte degli eventi era di grado 1 (52.8%) o di grado 2 (22.2%), rispettivamente. In due pazienti (1.9%) si sono verificati eventi di grado 3 (diarrea e vomito). In nove pazienti (8.3%), si è resa necessaria un'interruzione del trattamento con il medicamento dello studio a causa di diarrea o nausea. In un paziente (0.9%), si è reso necessario un adeguamento della dose a causa di vomito. L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati gastrointestinali sono state maggiori nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno (diarrea 76%, nausea 50%, vomito 56%; un evento di grado 3/4 è stato riportato nel 12% dei pazienti) rispetto alla dose di 450 mg assunta con un pasto (diarrea 56%, nausea 45%, vomito 35%; un evento di grado 3/4 è stato riportato nell'1.1% dei pazienti).

In nessun paziente si è resa necessaria una riduzione della dose di Zykadia a causa di diarrea, nausea o vomito (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati e trattati secondo quanto previsto dallo standard di trattamento, incluso il ricorso a medicamenti antidiarroici o antiemetici o a fluidoterapia. È possibile optare per l'interruzione del trattamento e la riduzione della dose secondo necessità (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Se durante il trattamento si verifica vomito, il paziente non deve assumere un'altra dose ma deve proseguire con la dose programmata successiva.

Valori glicemici anomali

Nel 58.1% dei pazienti trattati con Zykadia durante gli studi clinici, sono stati rilevati valori glicemici anomali (più alti), l'11.6% dei quali era di grado 3/4. La frequenza di aumento dei valori glicemici ematici, in base ai dati di laboratorio, è risultata simile fra i pazienti trattati con ceritinib e quelli trattati con chemioterapia.

Il rischio di iperglicemia era più alto nei pazienti con diabete mellito e/o assunzione concomitante di steroidi. I valori di glicemia a digiuno (siero) devono essere monitorati nei pazienti prima dell'inizio del trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica. La terapia con medicamenti anti-iperglicemici deve essere iniziata o ottimizzata come specificato (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Valori elevati di lipasi e/o amilasi

In meno dell'1% dei pazienti trattati con Zykadia, sono stati riportati casi di pancreatite (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti a cui è stato somministrato Zykadia durante gli studi clinici, si sono verificati aumenti dei valori di lipasi e/o amilasi.

Monitorare i valori di lipasi e/o amilasi prima dell'inizio del trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica (cfr. «Posologia/impiego»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità posologica, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di ceritinib

Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose da 450 mg di ceritinib a digiuno con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/della P-gp, ha determinato un aumento medio dell'AUC_inf e della C_max di ceritinib rispettivamente di 2.9 volte e 1.2 volte rispetto a quando ceritinib viene somministrato da solo.

La somministrazione concomitante di ceritinib con potenti inibitori del CYP3A provoca un aumento della concentrazione plasmatica di ceritinib. Evitare l'impiego concomitante di potenti inibitori del CYP3A inclusi, fra gli altri, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone. In caso di impiego concomitante di moderati inibitori del CYP3A è necessario prestare cautela ed eseguire controlli accurati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). È probabile che la somministrazione di ceritinib unitamente a medicamenti che inibiscono la glicoproteina-P causi un aumento della concentrazione di ceritinib. In caso di impiego concomitante di inibitori della glicoproteina-P è necessario prestare cautela ed eseguire controlli accurati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Principi attivi che possono ridurre la concentrazione plasmatica di ceritinib

Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose da 750 mg di ceritinib a digiuno con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/della P-gp, ha determinato una riduzione media dell'AUC_inf e della C_max di ceritinib rispettivamente del 70% e del 44% rispetto a quando ceritinib viene somministrato da solo. La somministrazione concomitante di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/della P-gp provoca una diminuzione della concentrazione plasmatica di ceritinib. Evitare l'impiego concomitante di potenti induttori del CYP3A inclusi, fra gli altri, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di midazolam, un substrato del CYP3A, e di diclofenac, un substrato del CYP2C9. È stata inoltre osservata un'inibizione tempo-dipendente del CYP3A. La somministrazione concomitante di una dose singola di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) dopo aver sottoposto i pazienti a un trattamento con Zykadia di tre settimane (750 mg al giorno a digiuno) ha causato un aumento dell'AUC_inf (IC 90%) di midazolam di 5.4 volte (4.6; 6.3) rispetto a quando midazolam viene somministrato da solo.

Occorre evitare l'impiego concomitante di Zykadia con substrati che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A o con substrati del CYP3A aventi un basso indice terapeutico (ad es. astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus). Se ciò è inevitabile, è necessario prendere in considerazione una riduzione del dosaggio dei medicamenti substrati del CYP3A a basso indice terapeutico somministrati in concomitanza.

La somministrazione concomitante di una dose singola di warfarin (un substrato del CYP2C9) dopo aver sottoposto i pazienti a un trattamento con Zykadia di tre settimane (750 mg al giorno a digiuno) ha causato un aumento dell'AUC_inf (IC 90%) di S-warfarin del 54% (36%; 75%) rispetto a quando warfarin viene somministrato da solo. Occorre evitare la somministrazione concomitante di Zykadia con substrati che vengono metabolizzati principalmente dal CYP2C9 o con substrati del CYP2C9 aventi un basso indice terapeutico (fenitoina e warfarin). Se ciò è inevitabile, è necessario prendere in considerazione una riduzione del dosaggio dei medicamenti substrati del CYP2C9 a basso indice terapeutico somministrati in concomitanza. Se la somministrazione concomitante di warfarin è inevitabile, è necessario incrementare la frequenza dei controlli del rapporto internazionale normalizzato (INR), poiché l'effetto anticoagulante di warfarin può aumentare.

Secondo quanto emerge dai dati in vitro, ceritinib inibisce anche il CYP2A6 e il CYP2E1 in concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib aumenta potenzialmente le concentrazioni plasmatiche di principi attivi prevalentemente metabolizzati da questi enzimi somministrati in concomitanza. In caso di impiego concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 è necessario prestare cautela ed eseguire controlli accurati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Substrati di trasportatori

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib in concentrazioni clinicamente rilevanti non ha mostrato alcun effetto inibitorio sul trasportatore di efflusso apicale, la proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP), la glicoproteina-P (P-gp) o la proteina multi-resistenza 2 (MRP2), sul trasportatore di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, sul trasportatore di captazione renale di anioni organici OAT1 e OAT3 o sul trasportatore di captazione renale di cationi organici OCT1 o OCT2. Pertanto, sono improbabili interazioni cliniche tra medicamenti come conseguenza di un'inibizione di substrati di questi trasportatori mediata da ceritinib.

Principi attivi che influenzano il valore del pH gastrico

I principi attivi che riducono l'acidità gastrica (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono compromettere la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità poiché ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e risulta scarsamente solubile all'aumentare del pH in vitro. In uno studio sulle interazioni farmacologiche condotto su soggetti sani (N = 22), la somministrazione concomitante di una singola dose di ceritinib (750 mg) a digiuno e di una dose giornaliera di esomeprazolo da 40 mg (un inibitore della pompa protonica) per un periodo di sei giorni ha ridotto l'esposizione di ceritinib (AUC_inf e C_max ridotte rispettivamente del 76% e del 79%). Non sono stati effettuati studi dedicati per determinare l'effetto delle sostanze che inibiscono l'acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo stato di equilibrio dinamico. Prestare cautela in caso di utilizzo concomitante di sostanze che inibiscono l'acidità gastrica.

Interazioni con cibo/bevande

Zykadia deve essere assunto con un pasto. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere istruiti ad evitare il consumo di pompelmo e di succo di pompelmo, poiché essi inibiscono il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.

Gravidanza, allattamento

Alle donne in età fertile si consiglia l'utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'assunzione di Zykadia e nei 3 mesi successivi alla fine del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Zykadia in gravidanza. Studi di tossicologia riproduttiva (ad es. studi sullo sviluppo embrio-fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno evidenziato alcuna fetotossicità o teratogenicità in seguito alla somministrazione di ceritinib durante l'organogenesi; tuttavia, l'esposizione plasmatica materna è risultata inferiore a quella osservata durante gli studi clinici alla dose raccomandata per l'uomo. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Zykadia non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre superino il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se ceritinib sia escreto nel latte materno. Poiché molti principi attivi vengono escreti nel latte materno e a causa della possibilità di gravi effetti indesiderati nel neonato/lattante, tenendo conto dell'importanza del trattamento con Zykadia per la madre, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o, al contrario, interrompere l'impiego di Zykadia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito per Zykadia. Tuttavia, è necessario prestare cautela in caso di guida di veicoli o impiego di macchine in quanto i pazienti possono avvertire stanchezza o disturbi della vista durante l'assunzione di Zykadia.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati da medicamento descritti di seguito tengono conto di tutte le fonti di informazione rilevanti per la sicurezza, tra cui studi clinici, studi dopo l'introduzione sul mercato e rapporti dalla letteratura. La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento si riferisce all'esposizione a Zykadia di 925 pazienti con NSCLC ALK-positivo, in sette studi clinici, compresi due studi di fase III (studi A2301 e A2303) randomizzati, con controllo attivo.

Nel 62.2% dei pazienti si è verificata una riduzione della dose e nel 74.8% dei pazienti si è verificata l'interruzione del trattamento. Il tasso di eventi indesiderati (EI) che hanno portato all'interruzione definitiva della terapia è stato del 12.1%. Gli eventi indesiderati che hanno portato più di frequente all'interruzione del trattamento (> 0.5%) sono stati polmonite (0.6%) e insufficienza respiratoria (0.6%).

Gli EI da medicamento con incidenza ≥10% nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno erano diarrea, nausea, vomito, valori epatici anomali, stanchezza, dolore addominale, appetito ridotto, peso diminuito, stipsi, aumento della creatinina ematica, eruzione cutanea, anemia e disturbi esofagei.

Gli EI da medicamento di grado 3/4 con incidenza ≥5% nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno erano valori epatici anomali, iperglicemia, nausea, diarrea, stanchezza, vomito.

Nello studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND-8), il profilo di sicurezza di Zykadia sia nei pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK-positivo precedentemente trattati che in quelli non trattati, alla dose raccomandata di 450 mg assunta con un pasto (N = 108), è risultato complessivamente coerente rispetto a quello dei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg a digiuno (N = 110), ad eccezione di una riduzione degli effetti indesiderati gastrointestinali. L'incidenza e la gravità degli effetti collaterali gastrointestinali erano più elevate nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 450 mg assunta con un pasto, il 24.1% aveva almeno un effetto indesiderato che ha richiesto una riduzione della dose e il 55.6% aveva almeno un effetto indesiderato che ha richiesto l'interruzione del trattamento.

La frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito) sottoelencati si basa sull'assunzione di una dose di 450 mg una volta al giorno con un pasto (N = 108).

Gli EI da medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi. All'interno di ciascuna classe, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato da medicamento viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non è definibile sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (15%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (40%), peso diminuito (28%)

Comune: iperglicemia, ipofosfatemia

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista^k

Patologie cardiache

Comune: prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma, pericardite^f, bradicardia^c

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite^g

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (59%), nausea (43%), vomito (38%), dolore addominale^a (46%), stipsi (24%), disturbi esofagei^d (14%)

Comune: aumento della lipasi, aumento dell'amilasi

Non comune: pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto comune: valori epatici anomali (61%)^l

Comune: test della funzionalità epatica anomalo^m, epatotossicità^b

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea^h (20%)

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatinina ematica (22%)

Comune: insufficienza della funzione renaleⁱ, disturbi della funzionalità renale^j

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza^e (48%)

^a Dolore addominale comprende i termini preferenziali: dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, fastidio epigastrico.

^b Epatotossicità comprende i termini preferenziali: danno epatico da medicamento, epatite colestatica, danno epatocellulare, epatotossicità.

^c Bradicardia comprende i termini preferenziali: bradicardia e bradicardia sinusale.

^d Malattia dell'esofago comprende i termini preferenziali: dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia.

^e Stanchezza comprende i termini preferenziali: stanchezza e astenia.

^f Pericardite comprende i termini preferenziali: effusione pericardica e pericardite.

^g Polmonite comprende i termini preferenziali: malattia polmonare interstiziale (ILD) e polmonite.

^h Eruzione cutanea comprende i termini preferenziali: eruzione cutanea, dermatite acneiforme, esantema maculopapulare.

ⁱ Insufficienza della funzione renale comprende i termini preferenziali: lesione renale acuta e insufficienza della funzione renale.

^j Disturbi della funzionalità renale comprende i termini preferenziali: azotemia e disturbi della funzionalità renale.

^k Disturbi della vista comprende i termini preferenziali: compromissione della visione, visione annebbiata, fotopsia, mosche volanti, riduzione dell'acuità visiva, disturbi dell'accomodazione, presbiopia.

^l Valori epatici anomali comprende i termini preferenziali: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento delle transaminasi, aumento degli enzimi epatici, aumento dei valori del test della funzionalità epatica, scostamenti dei valori del test della funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell'aspartato aminotransferasi.

^M Test della funzionalità epatica anomalo comprende i termini preferenziali: funzionalità epatica anomala e iperbilirubinemia.

Gruppi di pazienti speciali

In sette studi clinici, 168 su 925 pazienti trattati con Zykadia (18.2%) avevano almeno 65 anni di età. Il profilo di sicurezza dei pazienti nella fascia d'età dai 65 anni in su era simile a quello dei pazienti nella fascia d'età inferiore ai 65 anni, seppur sulla base di dati limitati (cfr. «Posologia/impiego»).

Posologia eccessiva

Sono stati riportati solo casi limitati di posologia eccessiva. Ad ogni modo, in caso di posologia eccessiva adottare misure di supporto generiche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01ED02

Meccanismo d'azione

Ceritinib è un inibitore orale selettivo ALK-chinasico. Ceritinib inibisce l'auto fosforilazione dell'ALK, la fosforilazione ALK-mediata di proteine di segnale a valle e la proliferazione delle cellule tumorali ALK-dipendenti sia in vitro che in vivo.

Nell'NSCLC, la traslocazione dell'ALK determina l'espressione della proteina di fusione risultante e la conseguente attivazione aberrante di ALK. Nella maggior parte dei pazienti affetti da NSCLC, l'EML4 è il partner di traslocazione per l'ALK. Questo genera una proteina di fusione EML4-ALK contenente il dominio della proteina chinasi dell'ALK in fusione con la parte N-terminale dell'EML4. Ceritinib è risultato efficace contro l'attività chinasica dell'EML4-ALK in una linea di cellule NSCLC (H2228), con conseguente inibizione della proliferazione cellulare in vitro e regressione dei tumori in xenotrapianti H2228 nel topo e nel ratto.

Farmacodinamica

In un pannello di chinasi di 36 enzimi, ceritinib ha inibito solo altre 2 chinasi, con una potenza circa 50 volte più debole dell'ALK. Per tutte le altre chinasi del pannello è stata riscontrata una potenza oltre 500 volte più debole dell'ALK, suggerendo un grado elevato di selettività.

Efficacia clinica

Studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND-8)

L'efficacia di Zykadia da 450 mg assunto con un pasto è stata valutata nello studio multicentrico di ottimizzazione della dose in aperto A2112 (ASCEND-8). In totale, sono stati randomizzati 147 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo, localmente avanzato o metastatico non trattati in precedenza per ricevere Zykadia da 450 mg una volta al giorno con un pasto (N = 73) o Zykadia da 750 mg una volta al giorno a digiuno (N = 74). Con VENTANA IHC sono stati rilevati risultati ALK-positivi. Un importante endpoint di efficacia secondario è stato il tasso di risposta complessivo (ORR) secondo RECIST 1.1 dopo la valutazione del Blinded Independent Review Committee (BIRC; Comitato di revisione indipendente in cieco).

Le caratteristiche della popolazione di pazienti precedentemente non trattati, affetti da NSCLC ALK-positivo, localmente avanzato o metastatico, nei bracci di trattamento con Zykadia da 450 mg con un pasto e con Zykadia da 750 mg a digiuno sono riassunte nella Tabella 2:

Tabella 2: ASCEND-8 (studio A2112) – Riassunto delle caratteristiche demografiche di pazienti precedentemente non trattati, affetti da NSCLC ALK-positivo, localmente avanzato o metastatico, nei bracci di trattamento con Zykadia da 450 mg con un pasto e con Zykadia da 750 mg a digiuno

NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK-positivo, non precedentemente trattato - Studio A2301 (ASCEND-4) di fase III randomizzato

Nello studio A2301 di fase III, in aperto, randomizzato, multicentrico e globale sono state dimostrate l'efficacia e la sicurezza di Zykadia per il trattamento di pazienti con NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK-positivo con istologia non squamosa (con o senza metastasi cerebrali), che non avevano ancora ricevuto una terapia antitumorale sistemica (inclusi gli inibitori dell'ALK) ad eccezione della terapia neoadiuvante o adiuvante.

In totale, 376 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 (stratificati secondo la scala di valutazione del performance status dell'OMS, precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e la presenza o l'assenza di metastasi cerebrali durante lo screening) a ricevere ceritinib (750 mg a digiuno) o una chemioterapia (sulla base della scelta dello sperimentatore: pemetrexed 500 mg/m² più cisplatino 75 mg/m² o carboplatino [AUC 5–6] somministrato ogni 21 giorni). I pazienti che avevano completato quattro cicli di chemioterapia senza progressione di malattia (induzione), avevano ricevuto successivamente pemetrexed (500 mg/m²) come monoterapia di mantenimento ogni 21 giorni. 189 pazienti sono stati randomizzati al braccio di ceritinib e 187 pazienti sono stati randomizzati al braccio della chemioterapia.

Dopo una progressione iniziale, i pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento di studio assegnato se, secondo la valutazione dello sperimentatore, continuavano a dimostrare un beneficio clinico. I pazienti randomizzati al braccio della chemioterapia sono stati ulteriormente trattati con ceritinib alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST e confermata dal comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). Dei 145 pazienti (72.4%) che hanno interrotto il trattamento nel braccio della chemioterapia, centocinque (105) pazienti hanno successivamente ricevuto un inibitore dell'ALK come terapia antitumorale primaria. Di questi, 81 pazienti hanno ricevuto ceritinib. La durata mediana del follow-up è stata di 19.7 mesi (dalla randomizzazione alla data di cut-off).

Con una riduzione del rischio stimata al 45% nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia, è stato raggiunto l'obiettivo primario dello studio ossia un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS come valutato dal BIRC (HR: 0.55 con IC 95%: 0.42; 0.73, p < 0.001). La PFS mediana era di 16.6 mesi (IC 95%: 12.6; 27.2) nel braccio di ceritinib e di 8.1 mesi (IC 95%: 5.8; 11.1) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente.

I benefici sono stati confermati mediante l'analisi del tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) e del tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, valutato dal BIRC, era pari al 72.5% (IC 95%: 65.5; 78.7) nel braccio di ceritinib ed era pari al 26.7% (IC 95%: 20.5; 33.7) nel braccio della chemioterapia, laddove la durata della risposta (Duration of Response, DOR), valutata dal BIRC, era in media di 23.9 mesi (IC 95%: 16.6; NV) e di 11.1 mesi (IC 95%: 7.8; 16.4), rispettivamente.

Al momento dell'analisi primaria, i dati di sopravvivenza globale non erano ancora attendibili poiché si erano verificati 107 decessi (corrispondenti solamente a circa il 42.3% degli eventi necessari per l'analisi finale della OS). Nel braccio di ceritinib, i decessi sono stati inferiori (48 eventi, 25.4%) rispetto al braccio della chemioterapia (59 eventi, 31.6%); questo indica un beneficio per il braccio di ceritinib (HR: 0.73 con IC 95%: 0.50; 1.08, test dei ranghi logaritmici stratificato monolaterale: p = 0.056; non statisticamente rilevante). La OS mediana non era valutabile nel braccio di ceritinib e nel braccio della chemioterapia era pari a 26.2 mesi (IC 95%: 22.8; NV). Il tasso stimato di OS (IC 95%) dopo 24 mesi era pari al 70.6% (62.2; 77.5) nel braccio di ceritinib e al 58.2% (47.6; 67.5) nel braccio della chemioterapia.

Nell'analisi finale della OS, 113 (59.8%) pazienti del gruppo ceritinib e 122 (65.2%) del gruppo chemioterapia sono deceduti. La OS mediana è stata di 62.9 mesi (IC 95%: 44.2; 77.6) e 40.7 mesi (IC 95%: 28.5; 54.5) rispettivamente nel gruppo ceritinib e nel gruppo chemioterapia. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di mortalità del 24% nel gruppo ceritinib rispetto al gruppo chemioterapia (HR 0.76; IC 95%: 0.59; 0.99; valore p = 0.020).

Nel corso dello studio A2301, 44 pazienti con metastasi cerebrali al basale e con almeno un esame radiologico post-basale (22 pazienti nel braccio ceritinib e 22 pazienti nel braccio chemioterapia) sono stati valutati per la risposta intracranica da un neuro-radiologo del BIRC secondo i criteri RECIST 1.1 modificati (fino a 5 lesioni nel cervello). Pertanto, l'ORR intracranico (OIRR) nel braccio di ceritinib (72.7%, IC 95%: 49.8; 89.3) era più alto rispetto al braccio della chemioterapia (27.3%, IC 95%: 10.7; 50.2). Dei pazienti con metastasi cerebrali al basale e con almeno un esame radiologico post-basale, il 59.1% (13/22) del braccio di ceritinib e l'81.8% (18/22) del braccio della chemioterapia non hanno essenzialmente ricevuto radioterapia al cervello. In entrambi i gruppi di pazienti (con e senza metastasi cerebrali), la PFS mediana secondo il BIRC e lo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 era più lunga nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia. La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali era rispettivamente di 10.7 mesi (IC 95%: 8.1; 16.4) nel braccio di ceritinib e di 6.7 mesi (IC 95%: 4.1; 10.6) nel braccio della chemioterapia (HR = 0.70 [IC 95%: 0.44, 1.12]). La PFS mediana nei pazienti senza metastasi cerebrali era pari a 26.3 mesi (IC 95%: 15.4, 27.7) nel braccio di ceritinib e di 8.3 mesi (IC 95%: 6.0, 13.7) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente (HR = 0.48 [IC 95%: 0.33, 0.69]).

NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK-positivo, precedentemente trattato - Studio A2303 (ASCEND-5) di fase III randomizzato

Nello studio A2303 di fase III, in aperto, randomizzato, multicentrico e globale sono state dimostrate l'efficacia e la sicurezza di Zykadia per il trattamento di pazienti con NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK-positivo (con o senza metastasi cerebrali) che avevano precedentemente ricevuto una terapia a base di crizotinib.

In totale, nel corso dello studio sono stati valutati 231 pazienti. 115 pazienti sono stati assegnati al braccio di ceritinib (750 mg una volta al giorno a digiuno) mentre 116 pazienti sono stati assegnati al braccio della chemioterapia (pemetrexed o docetaxel). 73 pazienti hanno ricevuto docetaxel mentre 40 pazienti hanno ricevuto pemetrexed.

Dopo una progressione iniziale, i pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento di studio assegnato se, secondo la valutazione dello sperimentatore, continuavano a dimostrare un beneficio clinico. I pazienti randomizzati al braccio della chemioterapia sono stati ulteriormente trattati con ceritinib alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST confermata dal BIRC.

La durata mediana del follow-up è stata di 16.5 mesi (dalla randomizzazione alla data di cut-off).

Con una riduzione del rischio stimata al 51% nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia, è stato raggiunto l'obiettivo primario dello studio, ossia un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS come valutato dal BIRC (HR: 0.49 con IC 95%: 0.36; 0.67). La PFS mediana era di 5.4 mesi (IC 95%: 4.1, 6.9) nel braccio di ceritinib e di 1.6 mesi (IC 95%: 1.4; 2.8) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente.

I benefici sono stati inoltre dimostrati mediante l'analisi dei tassi ORR e DCR. Ceritinib ha inoltre migliorato l'ORR valutato dal BIRC con una risposta duratura rispetto alla chemioterapia.

L'ORR, valutato dal BIRC, era pari al 39.1% (IC 95%: 30.2; 48.7) nel braccio di ceritinib ed era pari al 6.9% (IC 95%: 3.0, 13.1) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente, laddove la mediana della DOR, valutata dal BIRC, era di 6.9 mesi (IC 95%: 5.4; 8.9) e di 8.3 mesi, rispettivamente (IC 95%: 3.5; NV).

Al momento dell'analisi, i dati di sopravvivenza globale non erano ancora attendibili, poiché si erano verificati 48 decessi nel braccio di ceritinib (41.7%) e 50 decessi nel braccio della chemioterapia (43.1%). Ciò corrisponde a circa il 50% degli eventi necessari per l'analisi finale della OS. Inoltre, 81 pazienti (69.8%) del braccio della chemioterapia hanno successivamente ricevuto un inibitore dell'ALK come terapia antineoplastica primaria dopo aver interrotto il trattamento dello studio.

Nel corso dello studio A2303, 133 pazienti con metastasi cerebrali al basale sono stati valutati per la risposta intracranica da un neuro-radiologo del BIRC (66 pazienti nel braccio di ceritinib e 67 pazienti nel braccio della chemioterapia). L'ORR intracranico (OIRR) nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale e con almeno un esame radiologico post-basale era dunque superiore nel braccio di ceritinib (35.3%, IC 95%: 14.2; 61.7) rispetto al braccio della chemioterapia (5.0%, IC 95%: 0.1; 24.9).

In entrambi i gruppi di pazienti (con e senza metastasi cerebrali) la PFS mediana secondo il BIRC e lo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 era più lunga nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia. La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali era rispettivamente di 4.4 mesi (IC 95%: 3.4, 6.2) nel braccio di ceritinib e di 1.5 mesi (IC 95%: 1.3, 1.8) nel braccio della chemioterapia, (HR = 0.54 [IC 95%: 0.36, 0.80]). La PFS mediana nei pazienti senza metastasi cerebrali era pari a 8.3 mesi (IC 95%: 4.1, 14.0) nel braccio di ceritinib e di 2.8 mesi (IC 95%: 1.4, 4.1) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente (HR = 0.41 [IC 95%: 0.24, 0.69]).

Studio a braccio singolo

L'impiego di Zykadia per il trattamento dell'NSCLC ALK-positivo è stato studiato in due studi multicentrici a braccio singolo: lo studio X2101 di fase I e lo studio A2201 di fase II.

Per entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR secondo i criteri RECIST) in base alla valutazione dello sperimentatore nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg a digiuno. Ulteriori valutazioni includevano la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione dello sperimentatore, nonché la sopravvivenza globale (OS).

Nello studio X2101, un totale di 163 pazienti con NSCLC ALK-positivo, che avevano già ricevuto un trattamento precedente con un inibitore dell'ALK, è stato trattato con Zykadia alla dose di 750 mg a digiuno.

Alla chiusura dei dati dello studio X2101, la durata mediana del follow-up era di 10.2 mesi (IC 95%: 0.1; 24.1). In questo studio, 163 pazienti con NSCLC ALK-positivo presentavano un ORR valutato dallo sperimentatore pari a 56.4% (IC 95%: 48.5; 64.2) e pari a 46.0% (IC 95%: 38.2, 54.0) valutato da un comitato indipendente. La DOR mediana dei pazienti che hanno risposto al trattamento era di 8.3 mesi (IC 95%: 6.8, 9.7) e la PFS mediana era di 6.9 mesi (IC 95%: 5.6; 8.7). La OS era di 16.7 mesi (IC 95%: 14.8; NV).

Nello studio A2201, anch'esso non controllato, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di ceritinib 750 mg a digiuno in pazienti con NSCLC ALK-positivo localizzato in stadio avanzato o metastatico. Lo studio ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1-3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib e che avevano mostrato progressione della malattia durante il trattamento con crizotinib.

Alla chiusura dei dati, la durata mediana del follow-up era di 7.4 mesi (IC 95%: 0.1; 14.0). L'ORR secondo lo sperimentatore era pari al 37.1% (IC 95%: 29.1; 45.7) mentre era pari al 34.3% (IC 95%: 26.5, 42.8) secondo un comitato indipendente. Nei pazienti responder, la durata della risposta era di 9.2 mesi (IC 95%: 5.6, NV) e la PFS mediana era di 5.7 mesi (IC 95%: 5.3; 7.4). La OS era di 14.0 mesi (IC 95%: 10.3; 14.0).

Pazienti con metastasi cerebrali

Negli studi X2101 e A2201, al basale sono state osservate metastasi cerebrali rispettivamente nel 60.1% e nel 71.4% dei pazienti trattati con crizotinib. Nei pazienti con metastasi cerebrali, l'ORR, la DOR e la PFS erano numericamente inferiori ma comunque simili a quelli riportati per i pazienti senza metastasi cerebrali in questi studi. Nello studio X2101, il tasso di risposta secondo lo sperimentatore era pari al 51.0% (IC 95%: 40.7, 61.3) nei pazienti con metastasi cerebrali e al 64.6% (IC 95%: 51.8, 76.1) nei pazienti senza metastasi cerebrali, con una DOR mediana di 6.9 (IC 95%: 5.4 8.3) mesi e 9.7 (IC 95%: 6.9, 11.0) mesi e PFS mediane di 6.9 (IC 95%: 4.9, 8.4) e 8.7 mesi (IC 95%: 5.3, 11.1) rispettivamente nei pazienti con o senza metastasi cerebrali. Nello studio A2201 il tasso di risposta era pari al 33% (IC 95%: 23.9, 43.1) nei pazienti con metastasi cerebrali e pari al 47.5% (IC 95%: 31.5, 63.9) nei pazienti senza metastasi cerebrali. Per gli studi A2201, i valori mediani di DOR e PFS non sono stati raggiunti nei pazienti senza metastasi cerebrali.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nessun dato disponibile.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di ceritinib nei pazienti sono state raggiunte approssimativamente dalle 4 alle 6 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di ceritinib non è stata determinata. In base alla percentuale di metaboliti nelle feci, l'assorbimento orale è stato stimato essere ≥25%.

L'esposizione sistemica a ceritinib è risultata aumentata con la concomitante assunzione di cibo. I valori dell'AUC_inf di ceritinib erano circa il 39% e il 64% più elevati (C_max circa il 42% e il 58% più alta) in soggetti sani che avevano assunto una singola dose di 750 mg (compressa) di ceritinib rispettivamente con un pasto a basso contenuto di grassi (contenente circa 330 Kcal e 9 g di grassi) o un pasto ad alto contenuto di grassi (contenente circa 1 000 Kcal e 58 g di grassi) rispetto all'assunzione a digiuno.

I valori AUC_inf di ceritinib in soggetti sani che assumevano una singola dose di 500 mg (capsule) di ceritinib rispettivamente con un pasto a basso contenuto di grassi (contenente circa 330 Kcal e 9 g di grassi) o un pasto ad alto contenuto di grassi (contenente circa 1 000 Kcal e 58 g di grassi) erano circa il 58% e il 73% più elevati (C_max circa il 43% e il 41% più alta) rispetto all'assunzione a digiuno.

Dopo una singola somministrazione di ceritinib a digiuno, l'esposizione plasmatica a ceritinib, come rappresentato dalla C_max e dall'AUC_last, è aumentata proporzionalmente alla dose nell'intervallo di dose da 50 a 750 mg. In contrasto con i dati di una singola dose, la concentrazione pre-dose (C_min) dopo somministrazioni giornaliere ripetute sembra aumentare in misura maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose.

In uno studio di ottimizzazione della dose condotto su Zykadia che confrontava le dosi giornaliere da 450 mg o 600 mg assunte con un pasto (circa da 100 a 500 Kcal e da 1.5 a 15 g di grassi) con la dose giornaliera da 750 mg assunta a digiuno, l'esposizione sistemica allo stato di equilibrio dinamico era simile tra il braccio con la dose da 450 mg assunta con un pasto (N = 36) e il braccio con la dose da 750 mg assunta a digiuno (N = 31), con lievi aumenti dei valori dell'AUC (IC 90%) allo stato di equilibrio dinamico del 4% (-13%, 24%) e della C_max (IC 90%) del 3% (-14%, 22%). Al contrario, l'AUC (IC 90%) allo stato di equilibrio dinamico e la C_max (IC 90%) nel braccio con la dose da 600 mg assunta con un pasto (N = 30) erano più alte rispettivamente del 24% (3%, 49%) e del 25% (4%, 49%) rispetto al braccio con la dose da 750 mg assunta a digiuno. La dose massima raccomandata di Zykadia è di 450 mg al giorno, da assumere per via orale con un pasto (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il legame di ceritinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è per il 97% circa indipendente dalla concentrazione, da 50 ng/ml a 10 000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) nei pazienti dopo una singola dose di Zykadia da 750 mg a digiuno è di 4 230 l. Inoltre, ceritinib presenta una distribuzione lievemente maggiore nella frazione di eritrociti rispetto al plasma, con un rapporto sangue-plasma in vitro di 1.35.

Studi in vitro suggeriscono che ceritinib sia un substrato della glicoproteina-P (P-gp), ma non della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP) o della proteina multi-resistenza 2 (MRP2). La permeabilità passiva apparente di ceritinib in vitro si è dimostrata bassa.

Non sono disponibili dati sul rapporto di esposizione cervello-sangue nell'uomo.

Metabolismo

Studi in vitro dimostrano che ceritinib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A.

In seguito a una somministrazione orale di ceritinib radioattivo alla dose singola di 750 mg a digiuno, ceritinib era il principale componente in circolazione del plasma umano. Sono stati trovati in circolo nel plasma a basse concentrazioni un totale di 11 metaboliti con il contributo medio per la radioattività dell'AUC ≤2.3% per ogni metabolita. Le principali vie di biotrasformazione identificate in pazienti sani includono monoossigenazione, O-dealchilazione e N-formilazione. Le vie secondarie di biotrasformazione che coinvolgono i prodotti della biotrasformazione primaria includono glucoronidazione e deidrogenazione. È stata inoltre osservata l'aggiunta di un gruppo tiolico al ceritinib O-dealchilato.

Eliminazione

In seguito a una singola dose orale di ceritinib a digiuno, la media geometrica dell'emivita terminale plasmatica apparente (T_1/2) di ceritinib era compresa, nei pazienti, tra 31 a 41 ore nell'intervallo di dose da 400 a 750 mg. Dopo l'assunzione orale della dose giornaliera di ceritinib è stato raggiunto uno stato di equilibrio dinamico (Steady-State) stabile in circa 15 giorni, con una media geometrica del tasso di accumulo della dose giornaliera di 6.2 dopo 3 settimane.

La media geometrica della clearance apparente (CL/F) di ceritinib è stata inferiore allo stato di equilibrio dinamico (33.2 l/ora) con la dose giornaliera da 750 mg rispetto alla singola dose orale di 750 mg (88.5 l/ora). Ciò suggerisce che ceritinib dimostra una farmacocinetica non lineare nel tempo, probabilmente a causa dell'autoinibizione del CYP3A indotta da ceritinib.

Ceritinib e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci. Il recupero di ceritinib immodificato nelle feci corrisponde in media al 68% della dose orale. Solo l'1.3% della dose orale somministrata è stata ritrovata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio sull'effetto di una compromissione epatica sulla farmacocinetica di ceritinib dopo l'assunzione di una dose singola (750 mg a digiuno) in pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A, N = 8), moderata (classe Child-Pugh B, N = 7) o grave (classe di Child-Pugh C, N = 7) e in otto soggetti sani con funzionalità epatica normale.

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la media geometrica dell'esposizione sistemica (AUC_inf) di ceritinib è aumentata del 18% nei soggetti con compromissione epatica lieve e del 2% nei soggetti con compromissione epatica moderata.

Nelle persone con compromissione epatica grave, la media geometrica dell'esposizione sistemica (AUC_inf) di ceritinib è aumentata del 66% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Ceritinib non è stato studiato nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità renale. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, l'eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile (1.3% dopo una singola dose orale).

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, su 546 pazienti con funzionalità renale normale (≥90 ml/min), 345 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a < 90 ml/min) e 82 pazienti con compromissione renale moderata (CLcr da 30 a < 60 ml/min), le esposizioni di ceritinib sono risultate simili nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e con funzionalità renale normale. Ciò suggerisce che non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. I pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) non sono stati inclusi negli studi clinici con Zykadia.

Polimorfismi genetici

Effetti di età, sesso e appartenenza etnica

Nelle analisi di farmacocinetica della popolazione, i parametri di età, sesso e appartenenza etnica non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ceritinib.

Elettrofisiologia cardiaca

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica suggerisce che ceritinib causa un prolungamento concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il potenziale di un prolungamento dell'intervallo QT indotto da ceritinib è stato studiato in 7 studi clinici (948 pazienti sono stati inclusi nell'analisi ECG). Un'analisi anomala categoriale dei dati degli ECG dopo la somministrazione di una dose singola e allo stato di equilibrio dinamico ha fornito informazioni sull'effetto di ceritinib sull'intervallo QT.

Un'analisi anomala categoriale dei dati degli ECG ha mostrato un nuovo QTc > 500 ms in 12 pazienti (1.3%). 58 pazienti (6.3%) presentavano un prolungamento del QTc > 60 ms rispetto al basale. L'analisi aggregata dei dati dei 7 studi clinici ha mostrato che il prolungamento previsto dell'intervallo QTc rispetto al basale con C_max media allo stato di equilibrio dinamico era inferiore a 20 msec.

I pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli studi di farmacologia di sicurezza indicano che è improbabile che ceritinib interferisca con le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. Il valore IC₅₀ per l'effetto inibitore di ceritinib sul canale del potassio hERG in vitro era 0.4 micromoli a una temperatura compresa tra 33°C e 35°C (vicino alla temperatura corporea). Uno studio in vivo su scimmie monitorate per telemetria ha mostrato un modesto prolungamento dell'intervallo QT in 1 dei 4 animali dopo aver ricevuto la dose più alta di ceritinib. Studi ECG condotti sulle scimmie dopo 4 o 13 settimane di trattamento con ceritinib non hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QT né ECG anormali.

Nei ratti, ceritinib passa attraverso la barriera ematoencefalica intatta con un rapporto di esposizione cervello-sangue (rapporto AUC_inf) pari a circa 15%.

Genotossicità

Il test di Ames con ceritinib ha rivelato che la sostanza non è un potenziale mutageno e il test di aberrazione cromosomica in colture di linfociti prelevati dal sangue periferico umano non mostrava potenzialità di causare aberrazioni cromosomiche. Il test del micronucleo con linfociti prelevati dal sangue periferico umano è risultato negativo. Un test del micronucleo in vivo nei ratti non ha rivelato effetti indesiderati a carico del midollo osseo successivamente alla somministrazione orale.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità con ceritinib.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ceritinib.

Tossicità riproduttiva

Fertilità

Studi di tossicologia riproduttiva (ovvero studi sullo sviluppo embrio-fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno indicato alcuna fetotossicità o teratogenicità in seguito alla somministrazione di ceritinib durante l'organogenesi; tuttavia, l'esposizione plasmatica materna è stata inferiore a quella osservata durante gli studi clinici alla dose raccomandata. Non sono stati condotti studi formali non clinici sui potenziali effetti di ceritinib sulla fertilità.

Studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta

Il principale evento di tossicità associata alla somministrazione di ceritinib in ratti e scimmie era l'infiammazione dei dotti biliari extraepatici, accompagnata da un aumento della conta dei neutrofili nel sangue periferico. A dosi elevate, l'infiammazione mista cellulare/neutrofilica dei dotti biliari extraepatici si è estesa al pancreas e/o al duodeno. In entrambe le specie è stata osservata tossicità gastrointestinale caratterizzata da perdita di peso corporeo, diminuzione del consumo di cibo, emesi (scimmie), diarrea e, a dosi elevate, da lesioni istopatologiche incluse erosione, infiammazione della mucosa e macrofagi schiumosi nelle cripte e nella sottomucosa duodenale. In entrambe le specie è stato anche interessato il fegato, ma solo alle dosi più elevate studiate, ed erano inclusi aumenti minimi delle transaminasi epatiche in alcuni animali e vacuolizzazione dell'epitelio del dotto biliare intraepatico. Nei ratti, ma non nelle scimmie, sono stati osservati macrofagi schiumosi alveolari (fosfolipidosi confermata); i linfonodi dei ratti e delle scimmie presentavano aggregati di macrofagi. Gli effetti sugli organi bersaglio hanno evidenziato una guarigione da parziale a completa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare i medicamenti fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperature non superiori a 30°C.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

I prodotti non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

Numero dell'omologazione

67233 (Swissmedic)

Confezioni

Zykadia compresse rivestite con film da 150 mg: 84 (43 × 21) [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Febbraio 2025