Dupixent^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Dupilumab, prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydrochloridum, Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile.

Una siringa preriempita di Dupixent 200 mg/1,14 ml contiene 0,25 mg di sodio

Una siringa preriempita di Dupixent 300 mg/2 ml contiene 0,44 mg di sodio.

Una penna preriempita di Dupixent 200 mg/1,14 ml contiene 0,25 mg di sodio.

Una penna preriempita di Dupixent 300 mg/2 ml contiene 0,44 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità  

Dupixent 300 mg, soluzione iniettabile:

·ogni siringa preriempita con sistema di sicurezza contiene 300 mg di dupilumab in una soluzione da 2 ml (150 mg/ml).

·ogni penna preriempita contiene 300 mg di dupilumab in 2 ml (150 mg/ml).

Dupixent 200 mg, soluzione iniettabile:

·ogni siringa preriempita per uso singolo con sistema di sicurezza contiene 200 mg di dupilumab in una soluzione da 1,14 ml (175 mg/ml).

·ogni penna preriempita contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 ml (175 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento di bambini di età inferiore ai 2 anni, è indicata solo la siringa preriempita (vedere «Posologia/impiego» => Modo di somministrazione).

Dermatite atopica

Dupixent è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa in pazienti di età pari o superiore a 6 mesi la cui malattia non è controllata in maniera adeguata da terapie topiche su prescrizione, o quando le stesse non sono raccomandate.

Dupixent può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici.

Asma

Dupixent è indicato in pazienti adulti e nei bambini (di età pari o superiore a 6 anni) come trattamento di mantenimento aggiuntivo per l'asma severo, che rispondono ai criteri seguenti:

·numero di eosinofili ematici ≥0,15 G/litro (≥150 cellule/µl), nessun controllo completo dell'asma e almeno 1 esacerbazione severa durante i 12 mesi precedenti, malgrado un trattamento a base di corticosteroidi per via inalatoria associati a broncodilatatori ad azione prolungata;

·necessità di un trattamento permanente con corticosteroidi sistemici.

Per un'informazione dettagliata sulle popolazioni di pazienti investigate, vedere «Efficacia clinica».

Rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP)

Dupixent è indicato come terapia aggiuntiva a corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti con CRSwNP severa per i quali la terapia con corticosteroidi sistemici e/o la chirurgia non fornisce un controllo adeguato della malattia.

Prurigo nodulare (PN)

Dupixent è indicato per il trattamento della prurigo nodulare (PN) da moderata a severa negli adulti, la cui malattia non è controllata in maniera adeguata da terapie topiche su prescrizione, o quando le stesse non sono raccomandate.

Dupixent può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici.

Esofagite eosinofila

Dupixent è indicato per il trattamento dell'esofagite eosinofila (EoE) in pazienti a partire da 1 anno e con un peso non inferiore a 15 kg, non adeguatamente controllati da, intolleranti a, o che non sono candidati per la terapia farmacologica convenzionale.

Per un'informazione dettagliata sulle popolazioni di pazienti investigate, vedere «Efficacia clinica».

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Dupixent è indicato come trattamento di base aggiuntivo negli adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) caratterizzata da un livello elevato di eosinofili ematici, non controllata dalla combinazione di un corticosteroide per via inalatoria (ICS), un beta-2-agonista a lunga durata d'azione (LABA) e un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) o dalla sola associazione di un LABA e di un LAMA se l'ICS non è appropriato.

Per un'informazione dettagliata sulle popolazioni di pazienti investigate, vedere «Efficacia clinica».

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali è indicato dupilumab (vedere «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Dermatite atopica

Adulti

La dose iniziale raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti è di 600 mg somministrati per via sottocutanea (due iniezioni da 300 mg), seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane sotto forma di iniezione sottocutanea.

Bambini e adolescenti (6 fino a 17 anni)

La dose raccomandata di dupilumab per i bambini e gli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni è indicata nel dettaglio nella tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico per dupilumab somministrato per via sottocutanea in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con dermatite atopica

Bambini (6 mesi fino a 5 anni)

La dose raccomandata di dupilumab per i bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni è indicata nel dettaglio nella tabella 2.

Tabella 2: Schema posologico per dupilumab somministrato per via sottocutanea in bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con dermatite atopica

Le raccomandazioni posologiche per i bambini di peso inferiore a 7,4 kg si basano su simulazioni farmacocinetiche.

Dupilumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. È consentito l'utilizzo di inibitori topici della calcineurina, ma deve essere limitato alle aree problematiche come viso, collo, zone intertriginose e genitali.

È necessario valutare la necessità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di terapia.

Asma

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di dupilumab nei pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) è la seguente:

·per i pazienti con asma severo trattato con corticosteroidi per via inalatoria e dei broncodilatatori ad azione prolungata: una dose iniziale di 400 mg (2 iniezioni da 200 mg) seguita da una dose di 200 mg somministrata ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea;

·nei casi di asma severo trattato con corticosteroidi orali o asma severo associato a dermatite atopica da moderata a severa o a poliposi nasosinusale in base all'indicazione approvata: una dose iniziale di 600 mg (2 iniezioni da 300 mg) seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea.

Pazienti pediatrici (6 fino a 11 anni)

La dose raccomandata di dupilumab in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni è indicata nel dettaglio nella tabella 3.

Tabella 3: Schema posologico per dupilumab somministrato per via sottocutanea in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni con asma.

Per i pazienti pediatrici (6 fino a 11 anni) con asma severo e dermatite atopica da moderata a severa, conformemente all'indicazione approvata, la dose raccomandata è indicata nella tabella 4.

Tabella 4: Schema posologico per dupilumab somministrato per via sottocutanea in bambini e adolescenti dai 6 ai 11 anni con asma e dermatite atopica

I pazienti che assumono corticosteroidi orali concomitanti possono ridurre la dose di corticosteroidi quando si verificano miglioramenti clinici con dupilumab. I corticosteroidi devono essere ridotti gradualmente.

Dupilumab è indicato per il trattamento a lungo termine. La decisione di proseguire la terapia dovrebbe essere riconsiderata dal medico almeno una volta l'anno dopo aver valutato il livello di controllo dell'asma nel paziente.

Poliposi nasosinusale

La dose di dupilumab raccomandata negli adulti è una dose iniziale di 300 mg seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane.

Dupilumab è destinato al trattamento a lungo termine. L'interruzione del trattamento dovrebbe essere considerata in caso di mancata risposta dopo 24 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale possono registrare un miglioramento della malattia proseguendo il trattamento dopo 24 settimane.

Prurigo nodulare (PN)

La dose raccomandata di dupilumab per adulti è una dose iniziale di 600 mg (due iniezioni da 300 mg) seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane.

Dupilumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. Sono disponibili dati di studi clinici sulla PN per pazienti trattati fino a 24 settimane. L'interruzione del trattamento dovrebbe essere considerata in caso di mancata risposta dopo 24 settimane di trattamento della PN.

Esofagite eosinofila (EoE)

Pazienti adulti e pediatrici a partire da 1 anno e con un peso non inferiore a 15 kg

La dose raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti e per i bambini a partire da 1 anno e con un peso non inferiore a 15 kg è indicata nella tabella 5.

Tabella 5: Schema posologico per dupilumab somministrato per via sottocutanea in pazienti adulti e pediatrici con EoE a partire da 1 anno.

Dupilumab è destinato al trattamento a lungo termine. La somministrazione di dupilumab nel trattamento dell'esofagite eosinofila non è stata studiata oltre le 52 settimane.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

La dose raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti è di 300 mg somministrata ogni due settimane.

Dupilumab è destinato al trattamento a lungo termine. La somministrazione non è stata studiata oltre le 52 settimane.

Dose saltata (per tutte le indicazioni)

Se viene dimenticata una dose settimanale, somministrare la dose il prima possibile, iniziando una nuova pianificazione delle iniezioni basata su quella data.

Se viene dimenticata una dose somministrata ogni due settimane, somministrare l'iniezione entro 7 giorni dalla dose dimenticata, quindi riprendere la pianificazione originale del paziente. Se la dose dimenticata non viene somministrata entro 7 giorni, attendere la dose successiva secondo la pianificazione originale.

Se viene dimenticata una dose somministrata ogni 4 settimane, somministrare l'iniezione entro 7 giorni dalla dose dimenticata, quindi riprendere la pianificazione originale del paziente. Se la dose dimenticata non viene somministrata entro 7 giorni, somministrare la dose iniziando una nuova pianificazione basata su quella data.

Aggiustamento della dose

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Sono disponibili dati molto limitati sui pazienti con compromissione renale grave (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di dupilumab nei soggetti di età inferiore ai 6 mesi con dermatite atopica non sono state stabilite. La sicurezza e l'efficacia di dupilumab nei bambini con un peso corporeo <7,4 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di dupilumab nei bambini con asma severo di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La poliposi nasosinusale di solito non si manifesta nei bambini. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nel trattamento della poliposi nasosinusale nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere «Proprietà/effetti»). Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di dupilumab non sono state stabilite nel trattamento della prurigo nodulare nei bambini al di sotto dei 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno con esofagite eosinofila.

La BPCO non si manifesta normalmente nei bambini. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici con BPCO di età inferiore ai 18 anni (vedere «Proprietà/effetti»).

Peso corporeo

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo nei pazienti a partire dai 12 anni con asma e nei pazienti adulti con dermatite atopica, poliposi nasosinusale, prurigo nodulare o BPCO.

Per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con dermatite atopica, la dose raccomandata è di 300 mg ogni 4 settimane (da 15 kg a <30 kg), 200 mg ogni 2 settimane (da 30 kg a <60 kg) o 300 mg ogni 2 settimane (≥60 kg).

Per i pazienti di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con dermatite atopica, la dose raccomandata è di 200 mg ogni 4 settimane (da 5 kg a <15 kg) e di 300 mg ogni 4 settimane (da 15 kg a <30 kg).

Per i pazienti dai 6 agli 11 anni con asma, le dosi raccomandate sono 300 mg ogni quattro settimane (da ≥15 kg a <30 kg), 200 mg ogni due settimane o 300 mg ogni quattro settimane (da ≥30 kg a <60 kg) e 200 mg ogni due settimane (>60 kg).

Per i pazienti a partire da 1 anno con esofagite eosinofila, la dose raccomandata è di 200 mg ogni due settimane (da 15 kg a <30 kg), 300 mg ogni due settimane (da 30 kg a <40 kg) e 300 mg una volta alla settimana (≥40 kg).

Modo di somministrazione

Via sottocutanea.

Per quanto riguarda l'uso della penna preriempita: i pazienti devono essere avvisati di leggere e seguire le istruzioni per l'uso e assicurarsi di iniettare l'intero contenuto della penna preriempita. L'iniezione può durare fino a 20 secondi.

La penna preriempita di dupilumab è destinata all'uso nei pazienti adulti e pediatrici a partire dai 2 anni. La siringa preriempita di dupilumab è destinata all'uso nei pazienti adulti e pediatrici a partire dai 6 mesi. La penna preriempita di dupilumab non è destinata all'uso nei bambini sotto i 2 anni. Dupilumab deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea nella coscia o nell'addome, fatta eccezione per i 5 cm attorno all'ombelico. Se praticata da altri, è possibile fare l'iniezione anche nella parte superiore del braccio.

Per la dose iniziale (400 mg o 600 mg in base all'indicazione specifica), somministrare due iniezioni consecutive da 200 mg o da 300 mg di dupilumab (in base all'indicazione) in due diverse sedi di iniezione.

Si raccomanda di utilizzare una sede diversa per ogni iniezione. Dupilumab non deve essere iniettato in aree cutanee sensibili, danneggiate o che presentano ecchimosi o cicatrici.

Il paziente può iniettarsi da solo dupilumab oppure, se l'operatore sanitario lo ritiene appropriato, l'iniezione può essere praticata da chi assiste il paziente. È necessario fornire adeguata formazione ai pazienti e/o a chi li assiste riguardo alla preparazione e alla somministrazione di dupilumab prima del suo impiego, come riportato nel foglietto illustrativo.

Negli adolescenti (12-17 anni) si raccomanda di far somministrare Dupixent da un adulto o sotto la sua sorveglianza.

Nei bambini di età compresa fra 6 mesi e meno di 12 anni, dupilumab deve essere somministrato dalla persona che assiste il paziente.

Come per qualsiasi agente terapeutico autosomministrato, i medici devono controllare attentamente la compliance dei pazienti al trattamento. Negli studi clinici di fase 3, i pazienti che si sono iniettati il medicamento da soli hanno dimenticato circa un sesto delle dosi; è stato saltato il 17,5% delle dosi di dupilumab e il 26,2% delle dosi di placebo.

Per maggiori informazioni sulla somministrazione del medicamento, vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate sotto «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Sintomi acuti dell'asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva o peggioramento acuto della malattia

Dupilumab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti o le esacerbazioni acute dell'asma o della BPCO. Dupilumab non deve essere usato per trattare broncospasmo acuto o uno stato asmatico.

Riduzione della dose di corticosteroidi

I corticosteroidi sistemici, topici o per via inalatoria, non devono essere interrotti improvvisamente dopo aver iniziato la terapia con dupilumab. Ove necessaria, la riduzione della dose di corticosteroidi deve essere graduale ed eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. La riduzione della dose di corticosteroidi può essere associata a sintomi sistemici da astinenza e/o può rivelare condizioni precedentemente scomparse con la somministrazione sistemica di corticosteroidi.

L'uso di corticosteroidi sistemici può indurre la soppressione dei biomarcatori dell'infiammazione di tipo 2. Ciò andrebbe tenuto in considerazione per determinare il fenotipo di tipo 2 dei pazienti che assumono corticosteroidi orali (vedere «Proprietà/effetti»).

Ipersensibilità

Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica generale (immediata o ritardata), la somministrazione di dupilumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero e angioedema (vedere «Effetti indesiderati»).

Ipereosinofilia

Casi di polmonite eosinofila e casi di vasculite compatibili con la granulomatosi eosinofila con poliangioite sono stati segnalati nei pazienti. I casi riportati tendono a verificarsi in pazienti con asma o poliposi nasosinusale con comorbilità di asma, dove i pazienti sono spesso trattati con corticosteroidi orali e la comparsa di questi eventi può essere associata alla riduzione o all'interruzione della terapia con corticosteroidi orali. I pazienti in trattamento con dupilumab possono presentare grave ipereosinofilia sistemica. I medici devono essere attenti alla comparsa di lesioni cutanee da vasculite, al peggioramento dei sintomi polmonari, alle complicazioni cardiache e/o alla neuropatia nei pazienti con ipereosinofilia.

Elmintiasi

I pazienti con elmintiasi nota sono stati esclusi dagli studi clinici. Dupilumab può influenzare la risposta immunitaria all'elmintiasi inibendo la trasduzione del segnale di IL-4/IL-13. I pazienti con elmintiasi preesistente devono essere trattati prima che inizino la terapia con dupilumab. Se i pazienti contraggono l'infestazione durante il trattamento con dupilumab e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con dupilumab deve essere sospeso fino alla risoluzione dell'infestazione. Casi di enterobiasi sono stati segnalati in bambini dai 6 a 11 anni che hanno partecipato al programma di sviluppo per l'asma pediatrica (vedere «Effetti indesiderati»).

Eventi correlati alla congiuntivite e alla cheratite

Casi di congiuntivite e cheratite sono stati segnalati in pazienti affetti da dermatite atopica trattati con Dupixent. Alcuni pazienti hanno riportato disturbi visivi (ad es. visione offuscata) associati a congiuntivite o cheratite (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti e coloro che si occupano di bambini piccoli devono segnalare al loro medico la nuova comparsa o l'aggravamento dei sintomi oculari.

I pazienti, compresi i neonati e i bambini piccoli, trattati con dupilumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve dopo un trattamento standard o che sviluppano segni e sintomi suggestivi di cheratite devono, all'occorrenza, sottoporsi a un esame oftalmologico (vedere «Effetti indesiderati»).

Pazienti con asma concomitante

I pazienti trattati con dupilumab con asma concomitante non devono modificare né interrompere i trattamenti per l'asma senza consultare il medico.

I pazienti affetti da asma concomitante devono essere monitorati attentamente dopo l'interruzione di dupilumab.

Vaccinazioni

I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati durante il trattamento con dupilumab poiché la sicurezza e l'efficacia clinica non sono state stabilite. Sono state valutate le risposte immunitarie al vaccino Tdap e al vaccino meningococcico polisaccaridico. Si raccomanda di verificare che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab (vedere «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 300 mg e 200 mg, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Interazioni con i substrati del CYP

Dermatite atopica: in uno studio clinico su pazienti affetti da dermatite atopica, sono stati valutati gli effetti del dupilumab sulla farmacocinetica dei substrati del CYP. I dati raccolti da questo studio non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti del dupilumab sull'attività di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.

Asma: non si prevedono effetti di dupilumab sulla farmacocinetica dei medicamenti co-somministrati. Sulla base dell'analisi della popolazione, non sono emersi effetti sulla farmacocinetica di dupilumab nei pazienti con asma da moderato a severo.

Altre interazioni

Vaccinazioni

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia dell'uso di dupilumab concomitante a vaccini vivi. Evitare l'utilizzo di vaccini vivi in pazienti trattati con dupilumab. Si raccomanda di verificare che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vaccini inattivati: le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate nell'ambito di uno studio in cui i pazienti adulti affetti da dermatite atopica sono stati trattati una volta a settimana per 16 settimane con 300 mg di Dupixent (due volte la frequenza di dosaggio raccomandata). Dopo 12 settimane di somministrazione di dupilumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino Tdap (Adacel^®) e un vaccino meningococcico polisaccaridico (Menomune^®). Le risposte anticorpali all'anatossina tetanica e al polisaccaride meningococcico del sierogruppo C sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte umorali al vaccino contro il tetano e al vaccino meningococcico polisaccaridico erano simili nei soggetti trattati con dupilumab e quelli che avevano ricevuto il placebo. Le risposte immunitarie agli altri componenti attivi dei vaccini Adacel e Menomune non sono state valutate.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso del dupilumab nelle donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Dupilumab può essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se il dupilumab passi nel latte materno o venga assorbito per via sistemica dopo l'ingestione. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere la terapia con dupilumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di dupilumab sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchine non è stato indagato direttamente.

Effetti indesiderati

1) Dermatite atopica

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: reazioni in sede di iniezione, congiuntivite, herpes orale, altre infezioni da virus herpes simplex (fatta eccezione per l'eczema erpetico), eosinofilia e cefalea. Nel corso degli studi condotti nell'ambito del programma di sviluppo per la dermatite atopica sono stati segnalati casi rari di malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi sull'utilizzo di dupilumab negli adulti in monoterapia, la percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata dell'1,9% nel gruppo placebo, dell'1,9% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane (Q2W), dell'1,5% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta a settimana (QW).

Nello studio con corticosteroidi topici (TCS) concomitanti negli adulti, la percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 7,6% nel gruppo placebo + TCS, dell'1,8% nel gruppo dupilumab 300 mg Q2W + TCS e del 2,9% nel gruppo dupilumab 300 mg QW + TCS.

In uno studio di estensione di fase 3, multicentrico, in aperto (OLE, AD-1225) è stata valutata la sicurezza a lungo termine di dosi ripetute di dupilumab in adulti con dermatite atopica da moderata a severa, che avevano già partecipato a studi controllati con dupilumab o che erano stati selezionati per partecipare a uno studio di fase 3 (SOLO1 o SOLO2). I dati di sicurezza dell'AD-1225 tengono conto dell'esposizione a dupilumab in 2677 pazienti adulti con dermatite atopica, di cui 2254 che hanno completato almeno 52 settimane di trattamento, 1224 che hanno completato almeno 100 settimane e 561 pazienti che hanno completato almeno 148 settimane nello studio e 179 pazienti che hanno completato almeno 260 settimane. La maggior parte dei pazienti dello studio 5 (99,7%) sono stati esposti a una dose settimanale di 300 mg di dupilumab (QW). Il profilo di sicurezza a lungo termine osservato in questo studio fino a 5 anni era generalmente coerente con il profilo di sicurezza di dupilumab osservato negli studi controllati.

Elenco degli effetti indesiderati

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di determinazione della dose in pazienti affetti da dermatite atopica moderata/ severa. In questi cinque studi clinici, 1689 pazienti sono stati trattati con iniezioni sottocutanee di dupilumab, con o senza corticosteroidi topici (TCS) concomitanti. Complessivamente 305 pazienti sono stati trattati con dupilumab per almeno 1 anno.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla dermatite atopica sono presentati qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni

Comune: congiuntivite, herpes orale, altre infezioni da virus herpes simplex (fatta eccezione per l'eczema erpetico).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: cheratiti, prurito oculare, blefarite, occhio secco.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni in sede di iniezione (9,6%)

Dermatite atopica delle mani e dei piedi

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in 133 pazienti adulti e adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni con dermatite atopica delle mani e dei piedi da moderata a severa (AD-1924). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 è stato simile a quello osservato in studi su adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi con dermatite atopica da moderata a severa.

2) Asma

Riassunto del profilo di sicurezza

L'effetto indesiderato più comune è stato l'eritema in sede di iniezione. Negli studi clinici condotti nell'ambito del programma di sviluppo per l'asma, l'insorgenza di una reazione anafilattica è stata segnalata raramente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi DRI12544 e QUEST, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 4,3% nel gruppo placebo, del 3,2% nel gruppo dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane e del 6,1% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane.

Effetti indesiderati

Un totale di 2888 pazienti adulti e adolescenti con asma da moderato a severo è stato valutato in 3 studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo di una durata compresa tra 24 e 52 settimane (DRI12544, QUEST e VENTURE). Di questi, 2678 presentavano un'anamnesi di 1 o più esacerbazioni gravi nell'anno precedente l'arruolamento, nonostante l'uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria a dosaggio medio-alto, insieme a uno o più medicamenti di controllo (DRI12544 e QUEST). È stato arruolato un totale di 210 pazienti con asma dipendente da corticosteroidi orali trattati con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria associati al massimo ad altri due medicamenti (VENTURE).

La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto condotto su 2282 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, affetti da asma da moderato a severo (TRAVERSE). In questo studio, i pazienti sono stati seguiti per 96 settimane, ovvero un'esposizione cumulativa di 3169 anni-paziente a dupilumab¹. Il profilo di sicurezza di dupilumab nello studio TRAVERSE era conforme al profilo di sicurezza osservato negli studi clinici pivotali sull'asma in pazienti seguiti fino alla settimana 52.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sull'asma riportati in base alla classificazione sistemica organica e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: eritema in sede di iniezione (14,6%).

Comune: edema in sede di iniezione (4,8%), dolore in sede di iniezione (3,8%), prurito in sede di iniezione (4,7%).

3) Poliposi nasosinusale

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli eventi avversi più comuni erano reazioni ed edema in sede di iniezione.

In tutti i dati di sicurezza, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,0% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane e del 4,6% nel gruppo placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Un totale di 722 pazienti adulti con poliposi nasosinusale è stato valutato in 2 studi multicentrici randomizzati, controllati con placebo, della durata di 24 e 52 settimane (SINUS-24 e SINUS-52).

I dati di sicurezza presentati erano relativi alle prime 24 settimane di trattamento.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla poliposi nasosinusale in base alla classificazione sistemica organica e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni

Comune: congiuntivite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: ipereosinofilia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazione in sede di iniezione, edema in sede di iniezione.

Patologie gastrointestinali

Comune: gastrite, mal di denti.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

4) Prurigo nodulare

Riassunto del profilo di sicurezza

L'effetto indesiderato più comune è stato la congiuntivite, che comprende la congiuntivite allergica.

Elenco degli effetti indesiderati

Un totale di 309 pazienti adulti con prurigo nodulare (NP) sono stati valutati in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane (PRIME e PRIME2). Il pool di sicurezza comprendeva i dati dei periodi di trattamento di 24 settimane e di follow-up di 12 settimane di entrambi gli studi.

Nel pool di sicurezza, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 3% nel gruppo placebo e dello 0% nel gruppo dupilumab 300 mg Q2W.

L'elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla prurigo nodulare in base alla classificazione sistemica organica e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni

Comune: congiuntivite (4%), inclusa congiuntivite allergica.

5) Esofagite eosinofila

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono state le reazioni in sede di iniezione, tra cui gonfiore e lividi in sede di iniezione

Nei dati complessivi sulla sicurezza, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata dell'1,7% nel gruppo placebo e del 2,5% nel gruppo dupilumab 300 mg somministrati una volta a settimana.

Elenco degli effetti indesiderati

Un totale di 321 pazienti adulti e adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 17 anni) con esofagite eosinofila sono stati valutati nell'ambito di un protocollo randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico, controllato con placebo, costituito da due studi sul trattamento di 24 settimane (TREET Parte A e TREET Parte B). I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane in doppio cieco nelle parti A o B hanno avuto la possibilità di iscriversi a uno studio di estensione del trattamento attivo di 28 settimane (TREET Parte C). I dati di sicurezza presentati riguardano 239 pazienti delle parti A e B che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta a settimana (QW) o placebo.

Il profilo di sicurezza di dupilumab fino alla settimana 52 è stato generalmente coerente con il profilo di sicurezza osservato alla settimana 24.

L'elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sull'esofagite eosinofila in base alla classificazione sistemica organica e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune ( ≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (12,3%), tra cui gonfiore e lividi in sede di iniezione.

6) Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati reazioni in sede di iniezione.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 3% nel gruppo placebo e del 3% nel gruppo dupilumab 300 mg ogni 2 settimane.

Elenco degli effetti indesiderati

Un totale di 1872 pazienti adulti con BPCO sono stati valutati in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, a gruppi paralleli, controllati con placebo, per un periodo di trattamento di 52 settimane (BOREAS e NOTUS). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 300 mg di dupilumab ogni 2 settimane o placebo corrispondente.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla BPCO sono presentati qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, 1/1000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni in sede di iniezione, compreso eritema, ecchimosi, indurimento, eruzione cutanea, dolore, dermatite e prurito.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Descrizione di specifici effetti indesiderati nelle indicazioni per la dermatite atopica, l'asma, la poliposi nasosinusale, il prurigo nodulare, l'esofagite eosinofila e la BPCO:

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema e malattia da siero o reazioni simili alla malattia da siero (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Congiuntivite, cheratite ed eventi correlati

Eventi correlati a congiuntivite e cheratite si sono verificati più frequentemente in pazienti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab negli studi controllati con placebo. La congiuntivite o la cheratite erano migliorate o stavano migliorando durante il periodo di trattamento.

I tassi rispettivi di congiuntivite e di cheratite si sono mantenuti simili a 5 anni nello studio a lungo termine OLE (AD-1225).

Tra i pazienti asmatici e con BPCO, la frequenza di congiuntivite e cheratite era bassa e simile a quella di Dupixent e del placebo.

Nei pazienti con poliposi nasosinusale (PNS) e prurigo nodulare, la frequenza di congiuntivite era bassa, anche se la frequenza nel gruppo Dupixent era più alta rispetto al gruppo placebo.

Nei pazienti con esofagite eosinofila, la frequenza di congiuntivite era bassa e simile tra i gruppi dupilumab e placebo.

Nessun caso di cheratite è stato riportato durante il programma di sviluppo del trattamento della PNS, della PN o dell'esofagite eosinofila (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eczema erpetico

Negli studi di 16 settimane sull'uso di dupilumab in monoterapia nella dermatite atopica, l'eczema erpetico è stato riportato in <1% dei pazienti dei gruppi dupilumab e in <1% dei pazienti del gruppo placebo.

Nello studio di 52 settimane con dupilumab + TCS, l'eczema erpetico è stato riportato nello 0,2% dei pazienti del gruppo trattato con dupilumab + TCS e nell'1,9% del gruppo placebo + TCS.

Ipereosinofilia

Inizialmente, i pazienti trattati con dupilumab hanno presentato un maggiore incremento medio della conta eosinofila rispetto al basale che non i pazienti trattati con placebo nelle indicazioni per la dermatite atopica, l'asma, la poliposi nasosinusale e la BPCO. Le conte eosinofile sono successivamente diminuite nel corso dello studio ritornando pressoché ai livelli basali. I livelli di eosinofili hanno continuato a diminuire al di sotto di quelli al basale durante lo studio di estensione in aperto nei pazienti asmatici.

Rispetto al placebo, non si è osservato alcun aumento del numero degli eosinofili ematici per la prurigo nodulare (PRIME e PRIME2). La conta media e mediana degli eosinofili nei pazienti con esofagite eosinofila durante il trattamento dello studio è diminuita fino a raggiungere livelli prossimi o inferiori a quelli di inclusione.

Nella BPCO, l'incidenza di eosinofilia emergente dal trattamento (≥500 cellule/µl) nei pazienti con <500 cellule/µl al basale era maggiore nel gruppo trattato con dupilumab (16,2%) rispetto al gruppo placebo (8,6%); nessuno di questi casi è stato associato a sintomi clinici.

Nelle indicazioni di dermatite atopica, asma e poliposi nasale, l'incidenza di eosinofilia emergente dal trattamento (≥500 cellule/µl) era simile nei gruppi dupilumab e placebo. Nell'esofagite eosinofila, l'incidenza di eosinofilia insorta durante il trattamento (≥500 cellule/µl) era minore nel gruppo dupilumab rispetto al gruppo placebo.

L'ipereosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/µl) è stata riportata in <3% dei pazienti trattati con dupilumab e <0,5% dei pazienti trattati con placebo (studi SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 e SINUS-52, PRIME e PRIME2, TREET parti A e B, BOREAS e NOTUS).

L'ipereosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/µl) è stata riportata nell'8,4% dei pazienti trattati con dupilumab e nello 0% dei pazienti trattati con placebo nello studio AD-1539. I livelli di eosinofili sono diminuiti al di sotto di quelli al basale al termine del trattamento.

Casi di infezione polmonare eosinofila e di vasculite associati a granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) sono stati segnalati in pazienti trattati con dupilumab. I casi riportati tendono a verificarsi in pazienti con asma o poliposi nasosinusale con comorbilità di asma (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Negli studi clinici di 16 settimane che hanno valutato la monoterapia nella dermatite atopica negli adulti sono state riportate infezioni gravi nell'1,0% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% dei pazienti trattati con dupilumab nella serie di dati di sicurezza primari. Nello studio CHRONOS di 52 settimane sono state riportate infezioni gravi nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2% dei pazienti trattati con dupilumab. I tassi delle infezioni gravi si sono mantenuti stabili a 5 anni nello studio a lungo termine OLE (AD-1225).

Nella serie di dati di sicurezza di 24 settimane risultanti dagli studi clinici condotti sull'asma, sono state riportate infezioni gravi nell'1,0% dei pazienti trattati con dupilumab e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio QUEST di 52 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell'1,3% dei pazienti trattati con dupilumab e nell'1,4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella serie di dati di sicurezza di 24 settimane risultanti dagli studi clinici condotti sulla poliposi nasosinusale, sono state riportate infezioni gravi nello 0,7% dei pazienti trattati con dupilumab e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio SINUS-52 di 52 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell'1,3% dei pazienti trattati con dupilumab e nell'1,3% dei pazienti trattati con placebo.

Nella serie di dati di sicurezza risultanti dagli studi clinici sulla prurigo nodulare, non è emerso alcun aumento dell'incidenza complessiva delle infezioni con dupilumab rispetto al placebo. Nella serie di dati di sicurezza, sono state segnalate infezioni gravi nell'1,3% dei pazienti trattati con dupilumab e nell'1,3% dei pazienti trattati con placebo.

L'incidenza complessiva delle infezioni è stata maggiore nel gruppo dupilumab (32,0%) rispetto al gruppo placebo (24,8%) nella serie di dati di sicurezza a 24 settimane degli studi TREET (parti A e B) nell'esofagite eosinofila. L'incidenza complessiva delle infezioni è stata numericamente maggiore nel gruppo placebo (41,2%) rispetto al gruppo dupilumab (35,8%) dello studio EoE KIDS (Parte A). Nella serie di dati di sicurezza degli studi TREET (parti A e B) sull'esofagite eosinofila, sono state riportate infezioni gravi nello 0,5% dei pazienti trattati con dupilumab e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio EoE KIDS (Parte A) non sono state segnalate infezioni gravi. Le infezioni delle vie respiratorie superiori, che comprendevano diverse condizioni, compresi, ma non solo, COVID 19, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori, sono state numericamente maggiori con dupilumab (17,2%) rispetto al placebo (10,3%) negli studi TREET EoE (Parti A e B). Nello studio EoE KIDS (Parte A) è stata osservata una differenza numerica minore delle infezioni complessive delle vie respiratorie superiori (26,9% per dupilumab rispetto al 20,6% per il placebo).

Non è emerso alcun aumento dell'incidenza complessiva delle infezioni con dupilumab rispetto al placebo nella serie di dati di sicurezza risultanti dagli studi clinici condotti sulla BPCO. Sono state riportate infezioni gravi nel 4,9% dei pazienti trattati con dupilumab e nel 4,8% dei pazienti trattati con placebo.

Herpes zoster

Negli studi in monoterapia di 16 settimane l'herpes zoster è stato riportato in <0,1% dei pazienti dei gruppi dupilumab e in <1% dei pazienti del gruppo placebo. Nello studio di 52 settimane con dupilumab + TCS, l'herpes zoster è stato riportato nell'1% dei pazienti del gruppo dupilumab + TCS e nel 2% del gruppo placebo + TCS.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche dupilumab presenta un rischio di immunogenicità.

Circa il 5% dei pazienti con dermatite atopica con asma o poliposi nasosinusale, che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato ADA a dupilumab; circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 2% presentava anticorpi neutralizzanti. Risultati simili sono stati osservati in pazienti adulti con prurigo nodulare che hanno ricevuto 300 mg di dupilumab ogni 2 settimane per 24 settimane, soggetti pediatrici (da 6 mesi a 11 anni) con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab 200 mg ogni 2 settimane o 200 mg ogni 4 settimane o 300 mg ogni 4 settimane per 16 settimane e in pazienti (6-11 anni) con asma che hanno ricevuto dupilumab 100 mg o 200 mg ogni 2 settimane per 52 settimane.

Circa il 16% dei soggetti adolescenti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab 300 mg o 200 mg una volta ogni due settimane per 16 settimane ha sviluppato anticorpi diretti contro dupilumab; circa il 3% presentava risposte ADA persistenti e circa il 5% aveva anticorpi neutralizzanti.

Circa il 9% dei pazienti con asma che hanno ricevuto dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab. Circa il 4% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 4% presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa l'8% dei pazienti con BPCO che hanno ricevuto dupilumab 300 mg ogni 2 settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab; circa il 3% presentava risposte ADA persistenti e circa il 3% presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa l'1% dei pazienti a partire da 1 anno con esofagite eosinofila che ha ricevuto dupilumab 300 mg una volta a settimana (≥40 kg), 300 mg una volta ogni due settimane (≥30 kg) o 200 mg ogni 2 settimane (da ≥15 kg a <30 kg) per 52 settimane ha sviluppato anticorpi diretti contro dupilumab; le risposte ADA non erano persistenti né neutralizzanti. Indipendentemente dall'età o dalla popolazione, fino al 4% dei pazienti con dermatite atopica nel gruppo placebo era positivo agli anticorpi diretti contro dupilumab; circa il 2% presentava risposte ADA persistenti e fino all'1% aveva anticorpi neutralizzanti. Meno dell'1,5% dei pazienti trattati con Dupixent hanno sviluppato titoli di anticorpi elevati.

Nei soggetti che hanno ricevuto Dupixent, lo sviluppo di titoli di anticorpi elevati diretti contro dupilumab è stato associato a concentrazioni sieriche più basse di dupilumab. Alcuni soggetti con titoli anticorpali elevati non avevano livelli di dupilumab rilevabili nel siero.

Due soggetti adulti con dermatite atopica che hanno presentato risposte ADA con titoli di anticorpi elevati hanno sviluppato una malattia da siero o reazioni simili alla malattia da siero durante il trattamento con dupilumab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-commercializzazione

I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con l'uso di Dupixent dopo l'omologazione. Gli effetti indesiderati sono segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è sconosciuta (non può essere stimata sula base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

·Angioedema

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

·Eruzione cutanea al viso

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

·Artralgia.

Patologie dell'occhio

·Cheratite e cheratite ulcerosa.

Popolazione pediatrica

Dermatite atopica

Adolescenti con dermatite atopica

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio condotto su 250 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a severa, di cui 166 trattati con dupilumab (AD-1526). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 era simile al profilo di sicurezza degli studi condotti in adulti con dermatite atopica.

La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a severa (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 nello studio AD-1526. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab osservato negli adolescenti era coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica.

Bambini (da 6 a 11 anni) con dermatite atopica

La sicurezza di dupilumab in combinazione con corticosteroidi topici (TCS) è stata valutata in uno studio su 367 soggetti di 6-11 anni con dermatite atopica severa (AD-1652). Il profilo di sicurezza di dupilumab + TCS in questi pazienti è stato simile a quello degli studi su adulti e adolescenti con dermatite atopica fino alla settimana 16.

La sicurezza a lungo termine di dupilumab + TCS è stata valutata in uno studio esteso in aperto su 368 soggetti di 6-11 anni con dermatite atopica (AD-1434). Dei pazienti che hanno partecipato a questo studio, 110 (29,9%) avevano una dermatite atopica moderata e 72 (19,6%) una dermatite atopica severa al momento dell'inclusione nello studio AD-1434. Il profilo di sicurezza di dupilumab + TCS nei soggetti seguiti fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato fino alla settimana 16 in AD-1652. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab + TCS osservato nei soggetti pediatrici era simile a quello degli studi su adulti e adolescenti con dermatite atopica.

Bambini (da 6 mesi a 5 anni) con dermatite atopica

La sicurezza di dupilumab in combinazione con corticosteroidi topici (TCS) è stata valutata in uno studio su 161 pazienti di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con dermatite atopica da moderata a severa (AD-1539). Il profilo di sicurezza di dupilumab + TCS in questi pazienti fino alla settimana 16 è stato simile a quello osservato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con dermatite atopica.

La sicurezza a lungo termine di Dupixent in combinazione con corticosteroidi topici (TCS) è stata valutata in uno studio di estensione in aperto su 180 soggetti di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con dermatite atopica (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab + TCS nei soggetti seguiti fino alla settimana 52 è risultato simile al profilo di sicurezza osservato fino alla settimana 16.

Asma

Pazienti pediatrici (6-11 anni)

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in 405 pazienti dai 6 agli 11 anni di età con asma da moderato a severo (VOYAGE). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza degli studi condotti negli adulti e negli adolescenti con asma da moderato a severo, con ulteriori effetti indesiderati di enterobiasi ed eosinofilia. Una enterobiasi è stata segnalata nell'1,8% (5 pazienti) dei gruppi dupilumab e nessuna nel gruppo placebo, Tutti i casi di enterobiasi erano da leggeri a moderati e i pazienti si sono ristabiliti con un trattamento antielmintico senza interruzione del trattamento con dupilumab.

Una eosinofilia (eosinofili ematici ≥3000 cellule/µl o considerati dallo sperimentatore come evento indesiderato) è stata segnalata nel 6,6% dei gruppi dupilumab e nello 0,7% del gruppo placebo.

La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (EXCURSION) in bambini di età compresa dai 6 agli 11 anni con asma da moderato a severo che avevano precedentemente partecipato allo studio VOYAGE. Dei 365 pazienti che hanno partecipato allo studio EXCURSION, 350 hanno completato 52 settimane di trattamento e 228 pazienti hanno completato una durata cumulativa del trattamento di 104 settimane (VOYAGE e EXCURSION). Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab in EXCURSION è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nello studio pivotale condotto sull'asma (VOYAGE) per 52 settimane di trattamento.

Esofagite eosinofila

Pazienti pediatrici (1-11 anni)

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio condotto su 101 pazienti di età compresa tra 1 e 11 anni affetti da EoE (EoE KIDS Parte A). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti fino alla settimana 16 era simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con EoE.

I pazienti che hanno completato la Parte A hanno avuto la possibilità di partecipare a un periodo di estensione del trattamento attivo di 36 settimane (EoE-KIDS Parte B). Il profilo di sicurezza di dupilumab fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16. Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione (compresi eritemi in sede di iniezione) nel 24,3% dei pazienti pediatrici con EoE trattati con dupilumab. Nella Parte B, è stata segnalata un'elmintiasi in un soggetto trattato con dupilumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dupilumab. In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per individuare eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e somministrare immediatamente l'appropriato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D11AH05

Meccanismo d'azione

Il dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano ricombinante che inibisce la trasduzione del segnale dell'interleuchina 4 (IL-4) e dell'interleuchina 13 (IL-13). Il dupilumab inibisce la trasduzione del segnale IL-4 attraverso il recettore di tipo 1 (IL-4Rα/γc), ed entrambe le trasduzioni di segnale IL-4 e IL-13 attraverso il recettore di tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 e IL-13 sono citochine di malattie infiammatorie di tipo 2 come la dermatite atopica e l'asma. Il blocco della via IL-4/IL-13 con dupilumab riduce molti dei mediatori dell'infiammazione di tipo 2.

Dupilumab normalizza il profilo di espressione dell'RNA delle biopsie esofagee, compresi i geni correlati all'infiammazione di tipo 2, agli eosinofili e ad altre vie biologiche coinvolte nell'esofagite eosinofila (come la proliferazione cellulare, la funzione di barriera, la fibrosi e il rimodellamento).

Farmacodinamica

Negli studi clinici condotti sulla dermatite atopica, il trattamento con dupilumab è stato associato a una diminuzione rispetto al basale delle concentrazioni dei biomarcatori immunitari di tipo 2, quali il tasso di timo-chemochina attivazione-regolata (TARC/CCL17), le IgE totali sieriche e le IgE sieriche allergene specifiche. Durante il trattamento con dupilumab è stata osservata una riduzione della lattato deidrogenasi (LDH) negli adulti e adolescenti con dermatite atopica.

Il trattamento è accompagnato da un aumento del tasso di IgG4 dovuto alla presenza di dupilumab. Gli effetti di una esposizione a un anticorpo monoclonale IgG4 a lungo termine non sono stati indagati in maniera conclusiva.

Negli studi clinici sull'asma, il trattamento con dupilumab ha ridotto significativamente la frazione di monossido di azoto nell'aria espirata (FeNO) e le concentrazioni circolanti di eotassina-3, IgE totali, IgE allergene-specifica, TARC e periostina nei soggetti con asma rispetto al placebo. Queste riduzioni nei biomarcatori infiammatori di tipo 2 erano paragonabili nei regimi da 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane. Questi marcatori risultavano vicini alla soppressione massima dopo 2 settimane di trattamento, fatta eccezione per le IgE, che sono scese più lentamente. Questi effetti sono stati costanti per l'intera durata del trattamento.

Nei pazienti con BPCO, il trattamento con dupilumab ha portato a una diminuzione dei biomarcatori di tipo 2, in particolare il FeNO e le IgE totali, rispetto al placebo. Una diminuzione del FeNO è stata osservata a partire dalla settimana 4. Questi effetti sui biomarcatori di tipo 2 sono stati costanti per l'intera durata del trattamento con dupilumab.

Efficacia clinica

1) Dermatite atopica

Efficacia e sicurezza clinica nella dermatite atopica nell'adulto

L'efficacia e la sicurezza di dupilumab come monoterapia e in combinazione con corticosteroidi topici sono state valutate in tre studi clinici pivotali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) condotti su 2119 pazienti di età pari o superiore a 18 anni, affetti da dermatite atopica (AD) moderata/severa definita dalla valutazione generale dello sperimentatore (Investigator's Global Assessment, IGA) con un punteggio ≥3, dall'indice di gravità dell'eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) con un punteggio ≥16 e da un coinvolgimento della superficie corporea di almeno il 10%. I pazienti eleggibili arruolati nei tre studi avevano presentato in precedenza una risposta inadeguata alla terapia topica.

In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno ricevuto 1) una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg una volta ogni due settimane (Q2W); 2) una dose iniziale di 600 mg di dupilumab il giorno 1, seguita da 300 mg una volta alla settimana (QW); o 3) un placebo equivalente. Dupilumab è stato somministrato tramite iniezione sottocutanea (s. c.) in tutti gli studi. I pazienti che avevano necessità di controllare sintomi intollerabili della dermatite atopica potevano far uso di un trattamento di salvataggio (che includeva steroidi topici ad elevato potenziale o immunosoppressori sistemici) somministrati a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento di salvataggio sono stati considerati non responder.

Nello Studio SOLO 1 sono stati arruolati 671 pazienti (224 con placebo, 224 con dupilumab 300 mg Q2W e 223 con dupilumab 300 mg QW) per un periodo di trattamento di 16 settimane.

Nello Studio SOLO 2 sono stati arruolati 708 pazienti (236 con placebo, 233 con dupilumab 300 mg Q2W e 239 con dupilumab 300 mg QW per un periodo di trattamento di 16 settimane.

Nello Studio CHRONOS sono stati arruolati 740 pazienti (315 con placebo + TCS, 106 con dupilumab 300 mg Q2W + TCS e 319 con dupilumab 300 mg QW + TCS) per un periodo di trattamento di 52 settimane. I pazienti hanno ricevuto dupilumab o placebo con TCS concomitanti iniziando al basale con un regime terapeutico standardizzato. Ai pazienti è stato anche permesso di usare inibitori topici della calcineurina.

Endpoint primari

In tutti e tre gli studi pivotali, gli endpoint co-primari sono stati la percentuale dei pazienti con IGA 0 o 1 («scomparsa» o «quasi scomparsa») con una riduzione di ≥2 punti su una scala IGA 0-4 e la percentuale dei pazienti con un miglioramento di almeno il 75% dell'EASI (EASI-75) dal basale alla settimana 16. Altri risultati valutati includevano la percentuale dei pazienti con miglioramento di almeno il 50% e del 90% nell'EASI (EASI-50 ed EASI-90, rispettivamente), la riduzione del prurito misurata in base a una scala numerica (SN) di valutazione del massimo prurito (peak pruritus Numerical Rating Scale, [NRS]) e la percentuale di variazione nella scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) dal basale alla settimana 16. Gli endpoint secondari aggiuntivi includevano la variazione media dal basale alla settimana 16 dei punteggi di valutazione dell'eczema orientata al paziente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), dell'indice della qualità della vita in dermatologia (Dermatology Life Quality Index, DLQI) e dell'indice relativo ad ansia e depressione (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). Nello studio CHRONOS, l'efficacia è stata anche valutata alla settimana 52.

Caratteristiche al basale

Negli studi in monoterapia (SOLO 1 e SOLO 2) in tutti i gruppi di trattamento, l'età media era pari a 38,3 anni, il peso medio era di 76,9 kg, il 42,1% era costituito da donne, il 68,1% da bianchi, il 21,8% da asiatici e il 6,8% da neri. In questi studi, il 51,6% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3 (AD moderata), il 48,3% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 4 (AD severa) e il 32,4% dei pazienti aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Al basale, il punteggio medio EASI era pari a 33,0, la NRS di prurito medio settimanale era 7,4, il punteggio medio SCORAD era 67,8, il punteggio medio POEM era 20,5, il DLQI medio era 15,0 e il punteggio medio totale HADS era 13,3.

Nello studio con TCS concomitanti (CHRONOS), in tutti i gruppi di trattamento, l'età media era 37,1 anni, il peso medio era 74,5 kg, il 39,7% era costituito da donne, il 66,2% da bianchi, il 27,2% da asiatici e il 4,6% da neri. In questo studio, il 53,1% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3, il 46,9% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 4 e il 33,6% dei pazienti aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Al basale, il punteggio medio EASI era 32,5, la NRS di prurito medio settimanale era 7,3, il punteggio medio SCORAD era 66,4, il punteggio medio POEM era 20,1, il DLQI medio era 14,5 e il punteggio medio totale HADS era 12,7.

Risposta clinica: studi in monoterapia della durata di 16 settimane (SOLO 1 e SOLO 2)

Negli studi SOLO 1 e SOLO 2, dal basale alla settimana 16, una percentuale maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab ha ottenuto una risposta IGA 0 o 1, EASI-75 e/o un miglioramento di >4 punti sulla scala del prurito NRS rispetto ai pazienti con placebo (vedere tabella 6).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto a quelli con placebo (definito come miglioramento ≥4 punti sin dalla settimana 2; p <0,01) e la percentuale dei pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento. Il miglioramento nella scala del prurito NRS si è verificato insieme al miglioramento dei segni obiettivi della dermatite atopica.

La figura 1 e la figura 2 mostrano rispettivamente la variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI e della NRS fino alla settimana 16.

Tabella 6: Risultati di efficacia di dupilumab in monoterapia alla settimana 16

^a Il set completo dell'analisi (full analysis set, FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

^b Responder è stato definito un paziente con IGA 0 o 1 («scomparsa» o «quasi scomparsa») con una riduzione di >2 punti su una scala IGA 0-4.

^c I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

^d Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con dupilumab ha registrato un miglioramento nella scala del prurito NRS di ≥4 punti rispetto al placebo alla settimana 2 (p <0,01).

^e p <0,0001

Figura 1 – Variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI negli studi SOLO 1^a e SOLO2^a (FAS)^b

Figura 2 – Variazione percentuale media rispetto al basale della NRS negli studi SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

LS = minimi quadrati

^a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

^b Il set completo di analisi (Full Analysis Set - FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e trattamento di base, inclusi immunosoppressori) negli studi SOLO 1 e SOLO 2 sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva in studio.

Risposta clinica: studio con TCS concomitanti della durata di 52 settimane (CHRONOS)

Nello studio CHRONOS, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab 300 mg Q2W + TCS ha ottenuto una risposta IGA 0 o 1, EASI-75 e/o un miglioramento di >4 punti nella scala del prurito NRS rispetto al basale alla settimana 16 e alla settimana 52 rispetto ai pazienti con placebo + TCS (vedere tabella 7).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab + TCS ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto ai pazienti con placebo + TCS (definito come miglioramento di >4 punti sin dalla settimana 2; p <0,05) e la percentuale dei pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento. Il miglioramento nella scala del prurito NRS si è verificato insieme al miglioramento dei segni obiettivi della dermatite atopica.

La figura 3 e la figura 4 mostrano rispettivamente la variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI e della NRS fino alla settimana 52 nello studio CHRONOS.

Tabella 7: Risultati di efficacia di dupilumab con TCS concomitanti^a alla settimana 16 e alla settimana 52 nello studio CHRONOS

^a Tutti i pazienti sono stati in terapia di base topica con corticosteroidi ed era loro permesso l'utilizzo di inibitori topici della calcineurina.

^b Il set completo di analisi (Full Analysis Set - FAS) include tutti i pazienti randomizzati. Il FAS alla settimana 52 include tutti i pazienti randomizzati almeno un anno prima del cut-off dell'analisi primaria.

^c Responder è stato definito un paziente con IGA 0 o 1 («scomparsa» o «quasi scomparsa») con una riduzione di ≥2 punti su una scala IGA 0-4.

^d I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

^e Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con dupilumab ha registrato un miglioramento nella scala del prurito NRS di ≥4 punti rispetto ai pazienti con placebo alla settimana 2 (p <0,05).

^f p <0,0001

Figura 3 – Variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI nello studio CHRONOS^a (FAS settimana 52)^b

CHRONOS

Figura 4 – Variazione percentuale media rispetto al basale della NRS nello studio CHRONOS^a (FAS settimana 52)^b

CHRONOS

LS = Least Squares [minimi quadrati]

^a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

^b Il FAS alla settimana 52 include tutti pazienti randomizzati almeno un anno prima del cut-off dell'analisi primaria.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e trattamento di base, inclusi immunosoppressori) nello studio CHRONOS sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva in studio.

Risposta clinica in pazienti per i quali un trattamento con ciclosporine non consente di controllare efficacemente la malattia, non è tollerato o non è indicato (studio CAFE)

Lo studio CAFE ha valutato l'efficacia di dupilumab rispetto al placebo per un periodo di trattamento di 16 settimane, somministrato con TCS concomitanti in pazienti adulti affetti da dermatite atopica severa che non sono adeguatamente controllati con ciclosporina orale, che sono intolleranti alla ciclosporina orale, oppure nei soggetti in cui la ciclosporina orale è attualmente controindicata o non raccomandata dal punto di vista medico.

Sono stati arruolati complessivamente 325 pazienti, di cui 210 erano stati precedentemente esposti alla ciclosporina e 115 non lo erano mai stati perché il trattamento con ciclosporina non era raccomandato dal punto di vista medico. L'età media dei pazienti era pari a 38,4 anni, il 38,8% era costituito da donne. Il punteggio EASI medio al basale era 33,1, il BSA medio era 55,7, la NRS di prurito settimanale medio al basale era 6,4, il punteggio SCORAD medio al basale era 67,2 e il DLQI medio al basale era 13,8.

L'endpoint primario era la percentuale dei pazienti con EASI-75 alla settimana 16.

Gli endpoint primari e secondari alla settimana 16 per lo studio CAFE sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8: Risultati degli endpoint primari e secondari dello studio CAFE

Nel sottogruppo di pazienti dello studio CHRONOS di 52 settimane considerato simile alla popolazione dello studio CAFE, ha raggiunto l'EASI-75 alla settimana 16 il 69,6% dei pazienti trattati con dupilumab 300 mg Q2W rispetto al 18,0% dei pazienti trattati con placebo, e alla settimana 52 il 52,4% dei pazienti trattati con dupilumab 300 mg Q2W, rispetto al 18,6% dei pazienti trattati con placebo. In tale sottogruppo, la percentuale media di variazione della scala NRS del prurito al basale è stata, alla settimana 16, -51,4% nel gruppo con dupilumab 300 mg Q2W contro -30,2% con placebo e, alla settimana 52, -54,8% nel gruppo con dupilumab 300 mg Q2W contro -30,9% con placebo.

Mantenimento e durata della risposta (studio SOLO CONTINUE)

Per valutare il mantenimento e la durata della risposta, i soggetti trattati con dupilumab per 16 settimane negli studi SOLO 1 e SOLO 2, che hanno ottenuto un IGA 0 o 1 oppure EASI-75, sono stati di nuovo randomizzati nello studio SOLO CONTINUE per ulteriori 36 settimane di trattamento con dupilumab o placebo, per un periodo di trattamento cumulativo di 52 settimane. Gli endpoint sono stati valutati alle settimane 51 o 52.

Gli endpoint co-primari erano la differenza fra il basale (settimana 0) e la settimana 36 nella percentuale di variazione della scala EASI rispetto ai valori basali degli studi SOLO 1 e SOLO 2 e la percentuale dei pazienti con EASI-75 alla settimana 36 nei pazienti con EASI-75 al basale.

I pazienti che hanno continuato con lo stesso regime di dose che avevano ricevuto negli studi SOLO 1 e SOLO 2 (300 mg Q2W o 300 mg QW) hanno mostrato un effetto ottimale nel mantenere la risposta clinica, mentre l'efficacia per gli altri regimi posologici è diminuita in maniera dose-dipendente.

Gli endpoint primari e secondari per lo studio SOLO CONTINUE di 52 settimane sono riassunti nella tabella 9.

Tabella 9: Risultati degli endpoint primari e secondari per lo studio SOLO CONTINUE

^† p <0,05; ^*p <0,01; ^***p ≤0,0001

Nello studio SOLO CONTINUE si è osservata la tendenza a una maggiore produzione di anticorpi anti-medicamento (ADA) in corso di trattamento, che aumentava all'aumentare dell'intervallo di dose.

ADA emergenti nel corso del trattamento: QW: 1,2%; Q2W: 4,3%; Q4W: 6,0%; Q8W: 11,7%. Risposte di tipo AMA con durata superiore alle 12 settimane: QW: 0,0%; Q2W: 1,4%; Q4W: 0,0%; Q8W: 2,6%.

Qualità della vita / esiti riferiti dal paziente

Negli studi SOLO1 e SOLO2, dupilumab ha fatto registrare un significativo miglioramento dei sintomi della dermatite atopica (AD), della qualità della vita relativa alla salute, dell'ansia e della depressione, come misurato rispettivamente dai punteggi totali POEM, DLQI e HADS rispetto al placebo.

Nello studio CHRONOS, dupilumab ha migliorato significativamente i sintomi legati alla AD e alla qualità della vita relativa alla salute, come misurato rispettivamente dai punteggi totali POEM e DLQI alla settimana 16 rispetto a placebo.

Negli studi SOLO1 e SOLO2, le variazioni medie (± DS) dei minimi quadrati dei punteggi totali POEM, DLQI e HADS tra il basale e la settimana 16 erano significativamente più elevate nei pazienti che avevano ricevuto dupilumab rispetto al gruppo placebo (p<0,0001 per tutti i valori messi a confronto, tranne HADS in SOLO2, p<0,001), vedere tabella 10.

Nello studio CHRONOS, le variazioni medie (± DS) dei minimi quadrati dei punteggi totali POEM e DLQI tra il basale e la settimana 16 erano significativamente più elevate nei pazienti che avevano ricevuto dupilumab rispetto al gruppo placebo (p<0,0001) per tutti i valori messi a confronto), vedere tabella 10.

Tabella 10: Risultati degli ulteriori endpoint secondari con dupilumab con o senza TCS alla settimana 16

LS = Least Squares [minimi quadrati]; SE = errore standard

^a p <0,0001

Efficacia e sicurezza clinica negli adolescenti con dermatite atopica

L'efficacia e la sicurezza di dupilumab in monoterapia nei pazienti adolescenti è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1526) in 251 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica (AD) da moderata a severa, definita dalla valutazione generale dello sperimentatore (Investigator's Global Assessment, IGA) con un punteggio ≥3 nella valutazione complessiva delle lesioni da AD su una scala di gravità da 0 a 4, dall'indice di gravità dell'eczema (EASI) con un punteggio di ≥16 su una scala da 0 a 72 e da un coinvolgimento minimo della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ≥10%. I pazienti eleggibili arruolati in questo studio avevano dimostrato una risposta inadeguata alla terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto:

1.una dose iniziale di 400 mg di dupilumab (due iniezioni da 200 mg) il giorno 1, seguita da 200 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale <60 kg o una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale ≥60 kg;

2.una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg ogni 4 settimane indipendentemente dal peso corporeo al basale; o

3.un placebo.

Dupilumab è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea (SC). Ai pazienti che avevano necessità di controllare sintomi intollerabili era consentito far uso di un «trattamento di salvataggio» a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il «trattamento di salvataggio» sono stati considerati non responder.

In questo studio, l'età media era pari a 14,5 anni, il peso medio era di 59,4 kg, il 41,0% erano donne, il 62,5% erano bianchi, il 15,1% erano asiatici e il 12,0% erano neri. Al basale, il 46,2% dei pazienti aveva un punteggio IGA di 3 (AD moderata), il 53,8% dei pazienti aveva un punteggio IGA di 4 (AD severa), il coinvolgimento BSA medio era 56,5% e il 42,4% dei pazienti aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Inoltre, al basale, l'indice medio di gravità dell'eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) era 35,5, la media settimanale al basale della scala numerica di valutazione del prurito (Numerical Rating Scale, NRS) era 7,6, il punteggio medio al basale della scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) era 70,3, il punteggio medio al basale della valutazione dell'eczema orientata al paziente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) era 21,0 e il punteggio medio al basale dell'indice della qualità della vita nella dermatologia infantile (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) era 13,6. Globalmente, il 92,0% di pazienti aveva almeno una comorbilità allergica; il 65,6% aveva rinite allergica, il 53,6% aveva asma e il 60,8% aveva allergie alimentari.

Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti con IGA 0 o 1 con un miglioramento di almeno 2 punti e la percentuale di pazienti con un miglioramento di EASI-75 (miglioramento di almeno il 75% nell'EASI) alla settimana 16 rispetto al basale. Altri risultati valutati includevano la percentuale di pazienti con EASI-50 ed EASI-90 (rispettivamente, miglioramento minimo del 50% o del 90% nell'EASI dal basale), riduzione del prurito misurata dalla scala numerica di valutazione del massimo prurito (Numerical Rating Scale, NRS) e la percentuale di variazione nella scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) alla settimana 16 rispetto al basale. Ulteriori endpoint secondari includevano la variazione media alla settimana 16 rispetto al basale nei punteggi POEM e CDLQI.

Risposta clinica

I risultati di efficacia alla settimana 16 per lo studio sulla dermatite atopica negli adolescenti sono presentati nella tabella 11.

Tabella 11: Risultati di efficacia di dupilumab nello studio sulla dermatite atopica negli adolescenti alla settimana 16 (FAS)

^a Il set completo di analisi (FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

^b Il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 («guarito» o «quasi guarito») con una riduzione ≥2 punti su una scala IGA 0-4.

^c I pazienti che hanno ricevuto un «trattamento di salvataggio» o con dati mancanti sono stati considerati non responder (58,8% e 20,7% nel braccio placebo e nel braccio Dupixent, rispettivamente).

Tutti i valori p <0,0001.

Una percentuale maggiore di pazienti randomizzati con placebo ha ricevuto un trattamento di salvataggio (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici o immunosoppressori sistemici non steroidei) rispetto al gruppo trattato con dupilumab (58,8% e 20,7%, rispettivamente).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a dupilumab ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto a placebo (definito come miglioramento >4 punti sin dalla settimana 4; p <0,001 nominale) e la percentuale di pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento (cfr. figura 5 sottostante). Il miglioramento del prurito sulla scala NRS si è verificato in concomitanza con il miglioramento di segni obiettivi di dermatite atopica.

Figura 5: Percentuale di pazienti adolescenti con miglioramento ≥4 punti nella scala del prurito NRS nello studio AD-1526^a (FAS)^b

^a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un «trattamento di salvataggio» o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

^b Il set completo di analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

Alla settimana 16, il gruppo trattato con dupilumab ha registrato rispetto al gruppo placebo un significativo miglioramento dei sintomi riferiti dal paziente e dell'impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute misurato dai punteggi totali POEM, SCORAD e CDLQI.

L'efficacia a lungo termine di dupilumab in pazienti adolescenti con AD da moderata a severa che avevano partecipato a sperimentazioni cliniche precedenti di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). I dati di efficacia scaturiti da questo studio suggeriscono che il beneficio clinico ottenuto alla settimana 16 è stato mantenuto fino alla settimana 52.

Efficacia clinica e sicurezza nei bambini (6-11 anni) con dermatite atopica

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di dupilumab con TCS in soggetti pediatrici è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1652) in 367 soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni, con dermatite atopica definita da un punteggio IGA di 4 (scala 0-4), un punteggio EASI ≥21 (scala 0-72) e una BSA minima di ≥15%. I soggetti ammissibili arruolati in questo studio avevano precedentemente avuto una risposta inadeguata ai medicamenti topici. L'inclusione è stata stratificata in base al peso iniziale (<30 kg; ≥30 kg).

I soggetti nel gruppo dupilumab Q4W + TCS hanno ricevuto una dose iniziale di 600 mg il giorno 1, seguita da 300 mg Q4W dalla settimana 4 alla settimana 12, indipendentemente dal peso. I soggetti nel gruppo dupilumab Q2W + TCS con un peso basale <30 kg hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg il giorno 1, seguita da 100 mg Q2W dalla settimana 2 alla settimana 14, e i soggetti con un peso basale ≥30 kg hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg il giorno 1 seguita da 200 mg Q2W dalla settimana 2 alla settimana 14. I soggetti sono stati autorizzati a ricevere un trattamento di salvataggio a discrezione dello sperimentatore. I soggetti che hanno ricevuto il trattamento di salvataggio sono stati considerati non responder.

Nello studio AD-1652, l'età media era di 8,5 anni, il peso mediano era di 29,8 kg, il 50% dei soggetti era femmina, il 69,2% era bianco, il 16,7% nero e il 7,6% asiatico. Al basale, il coinvolgimento medio della BSA era del 57,6%, e il 16,9% aveva precedentemente ricevuto immunosoppressori sistemici non steroidei. Inoltre, al basale, il punteggio medio EASI era 37,9 e il punteggio medio settimanale della peggiore sensazione di prurito giornaliero era 7,8 su una scala da 0 a 10, il punteggio medio SCORAD all'inizio dello studio era 73,6, il punteggio POEM all'inizio dello studio era 20,9 e il CDLQI medio all'inizio dello studio era 15,1. Nel complesso, il 91,7% dei soggetti aveva almeno una condizione allergica in comorbilità; il 64,4% aveva allergie alimentari, il 62,7% aveva altre allergie, il 60,2% aveva rinite allergica e il 46,7% erano asmatici.

L'endpoint primario era la proporzione di soggetti con un IGA 0 (chiaro) o 1 (quasi chiaro) alla settimana 16. Altri risultati valutati sono stati la proporzione di soggetti con EASI-75 o EASI-90 (almeno il 75% o il 90% di miglioramento dell'EASI dal basale, rispettivamente), la variazione percentuale del punteggio EASI dall'inizio dello studio alla settimana 16, e la riduzione del prurito misurata dal punteggio del prurito NRS (miglioramento ≥4 punti). Ulteriori endpoint secondari includevano la variazione media alla settimana 16 rispetto al basale nei punteggi POEM e CDLQI.

La tabella 12 mostra i risultati per range di peso base per gli schemi posologici approvati.

Tabella 12: Risultati di efficacia di Dupixent con TCS concomitante in AD-1652 alla settimana 16 (popolazione «FAS»)^a

^a Il set completo dell'analisi (Full Analysis Set, FAS) comprende tutti i soggetti randomizzati

^b Il soggetto responder è stato definito come un soggetto con un IGA 0 o 1 ('chiaro' o 'quasi chiaro').

^c I pazienti che hanno ricevuto un «trattamento di salvataggio» o con dati mancanti sono stati considerati come non responder.

^d Il giorno 1, i soggetti hanno ricevuto 600 mg di dupilumab.

^e Il giorno 1, i soggetti hanno ricevuto 200 mg (peso basale <30 kg) o 400 mg (peso basale ≥30 kg) di Dupixent.

Una proporzione maggiore di soggetti randomizzati a dupilumab + TCS ha ottenuto un miglioramento nel punteggio NRS del prurito rispetto al placebo + TCS (miglioramento di ≥4 punti alla settimana 16). Vedere la figura 6.

Figura 6: Percentuale di soggetti pediatrici con un miglioramento del punteggio NRS del prurito ≥4 punti alla settimana 16 in AD-1652^a (FAS)^b

^a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i soggetti che hanno ricevuto un «trattamento di salvataggio» o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

^b Il set completo dell'analisi Full Analysis Set, FAS) comprende tutti i soggetti randomizzati.

Alla settimana 16, il gruppo trattato con dupilumab ha registrato, rispetto al gruppo placebo, un significativo miglioramento dei sintomi riferiti dal paziente e dell'impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute misurato dai punteggi totali POEM, SCORAD e CDLQI.

L'efficacia a lungo termine di dupilumab + TCS in pazienti pediatrici con dermatite atopica che avevano partecipato a precedenti studi clinici di dupilumab + TCS è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). In questo studio, i dati non controllati disponibili alla settimana 52 per 45 pazienti hanno mostrato che la percentuale di pazienti con miglioramenti clinicamente rilevanti nei punteggi IGA o EASI è stata mantenuta nel tempo.

Efficacia clinica e sicurezza nei bambini (da 6 mesi a 5 anni) con dermatite atopica

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di dupilumab con TCS in soggetti pediatrici è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1539) su 162 soggetti di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con dermatite atopica da moderata a severa, definita da un punteggio IGA ≥3 (scala 0-4), un punteggio EASI ≥16 (scala 0-72) e una BSA minima ≥10. I soggetti idonei arruolati in questo studio avevano precedentemente avuto una risposta inadeguata ai medicamenti topici. L'inclusione è stata stratificata in base al peso basale (da ≥5 a <15 kg e da ≥15 a <30 kg).

I soggetti nel gruppo dupilumab Q4W + TCS con un peso basale da ≥5 a <15 kg hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg il giorno 1, seguita da 200 mg Q4W dalla settimana 4 alla settimana 12, mentre i soggetti con un peso basale da ≥15 a <30 kg hanno ricevuto una dose iniziale di 300 mg il giorno 1, seguita da 300 mg Q4W dalla settimana 4 alla settimana 12. I soggetti sono stati autorizzati a ricevere un trattamento di salvataggio a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento di salvataggio sono stati considerati non responder.

Nello studio AD-1539, l'età media era di 3,8 anni, il peso mediano era di 16,5 kg, il 38,9% dei soggetti era di sesso femminile, il 68,5% erano bianchi, il 18,5% erano neri e il 6,2% erano asiatici. Al basale, il punteggio medio dell'EASI era di 34,1 e il 22,8% aveva un punteggio IGA di 3 e il 77,2% un punteggio IGA di 4.

L'endpoint primario era la percentuale di soggetti con un IGA 0 (chiaro) o 1 (quasi chiaro) alla settimana 16, e gli endpoint secondari principali includevano la percentuale di soggetti con un EASI-75 (miglioramento di almeno il 75% dell'EASI rispetto al basale).

Risposta clinica

I risultati di efficacia alla settimana 16 per AD-1539 sono presentati nella tabella 13.

Tabella 13: Risultati di efficacia alla settimana 16 di Dupixent con TCS concomitante in AD-1539 (popolazione FAS)^a in soggetti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con dermatite atopica da moderata a severa

^a Il set completo dell'analisi (Full Analysis Set, FAS) comprende tutti i soggetti randomizzati.

^b Il soggetto responder è stato definito come un soggetto con un IGA 0 o 1 («chiaro» o «quasi chiaro»).

^c I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio (62,8% e 19% nei gruppi placebo e Dupixent, rispettivamente) o con dati mancanti sono stati considerati come non responder.

^d Il giorno 1, i soggetti hanno ricevuto Dupixent 200 mg (da 5 a <15 kg) o 300 mg (da 15 a <30 kg).

^e Valori p<0,0001

*Risultato riferito dalla persona che assiste il paziente

Una proporzione maggiore di soggetti randomizzati a dupilumab + TCS ha ottenuto un miglioramento nel punteggio NRS del prurito rispetto al placebo + TCS (miglioramento di ≥4 punti alla settimana 3, valore nominale p<0,005) e la percentuale di pazienti che hanno risposto al punteggio del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante il trattamento (vedere figura 7).

Figura 7: Percentuale di soggetti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con un miglioramento ≥4 punti del punteggio NRS del prurito alla settimana 16 in AD-1539 (FAS)^b

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine di dupilumab + TCS nei pazienti pediatrici con dermatite atopica da moderata a severa che hanno partecipato a precedenti studi clinici su dupilumab + TCS sono state valutate in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). In questo studio, i dati di efficacia hanno dimostrato che i miglioramenti clinici ottenuti alla settimana 16 sono stati mantenuti fino alla settimana 52. Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 nello studio AD-1539.

Dermatite atopica delle mani e dei piedi

L'efficacia e la sicurezza di dupilumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo (AD-1924) della durata di 16 settimane su 106 pazienti adulti e 27 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 e i 17 anni con dermatite atopica da moderata o severa delle mani e dei piedi, definita da un punteggio IGA (mani e piedi) ≥3 (su una scala da 0 a 4) e da un punteggio di intensità massima del prurito ≥4 (su una scala da 0 a 10) sulla scala numerica di valutazione (NRS) del prurito massimo delle mani e dei piedi. I pazienti eleggibili avevano precedentemente avuto una risposta inadeguata o un'intolleranza al trattamento topico per la dermatite atopica delle mani e dei piedi.

All'inizio dello studio, il 38% dei pazienti erano maschi, l'80% erano bianchi, il 72% dei soggetti aveva un punteggio IGA (mani e piedi) di 3 al basale (dermatite atopica moderata delle mani e dei piedi) e il 28% dei pazienti aveva un punteggio IGA (mani e piedi) di 4 al basale (dermatite atopica severa delle mani e dei piedi). Il punteggio NRS del prurito medio settimanale delle mani e dei piedi era di 7,1 al basale.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con un punteggio IGA delle mani e dei piedi pari a 0 («chiaro») o 1 («quasi chiaro») alla settimana 16. Il principale endpoint secondario era la riduzione del prurito, misurata in base al punteggio NRS del prurito massimo delle mani e dei piedi (miglioramento ≥4 punti). Altri esiti riferiti dai pazienti includevano la valutazione del punteggio NRS del dolore cutaneo alle mani e ai piedi (0-10), il punteggio NRS della qualità del sonno (0-10), il punteggio della qualità della vita del questionario sull'eczema della mano (0-117) (QoLHEQ) e il punteggio della produttività lavorativa e della compromissione delle attività (WPAI) (0-100%).

La percentuale di pazienti con un IGA (mani e piedi) da 0 («chiaro») a 1 («quasi chiaro») alla settimana 16 era del 40,3% per dupilumab e del 16,7% per il placebo (differenza di trattamento 23,6%; IC al 95%: 8,84; 38,42; valore di p = 0,0030). La percentuale di pazienti con un miglioramento (riduzione) del punteggio NRS del prurito medio settimanale delle mani e dei piedi ≥4 alla settimana 16 è stata del 52,2% per dupilumab e del 13,6% per il placebo (differenza di trattamento 38,6%; IC al 95%: 24,06; 53,15; valore di p = 0,0001).

Tra il basale e la settimana 16 sono stati osservati maggiori miglioramenti del punteggio NRS del dolore cutaneo delle mani e dei piedi, del punteggio NRS della qualità del sonno, del punteggio QoLHEQ e del punteggio WPAI relativo alla perdita di produttività lavorativa e alla compromissione delle attività nel gruppo dupilumab rispetto al gruppo placebo (variazione media dei LS di dupilumab rispetto al placebo): -4,66 vs -1,93 (p <0,0001); 0,88 vs -0,00 (p <0,05); -40,28 vs -16,18 (p <0,0001); -38,57% vs -22,83% (valore di p nominale <0,001) e -36,39% vs -21,26% (valore di p nominale <0,001) rispettivamente).

2) Asma

Efficacia e sicurezza clinica negli adulti e negli adolescenti con asma

Il programma di sviluppo per l'asma includeva tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (DRI12544, QUEST e VENTURE) di durata compresa tra 24 e 52 settimane, che ha coinvolto un totale di 2888 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni.

I pazienti sono stati arruolati senza un livello minimo necessario al basale di eosinofili ematici o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2 (ad es. FeNO o IgE).

Negli studi DRI12544 e QUEST, le analisi di sottogruppi prespecificati includevano eosinofili ematici ≥150 e ≥300 cellule/µl.

DRI12544 era uno studio di dose-ranging di 24 settimane che includeva 776 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Dupilumab è stato valutato rispetto al placebo in pazienti adulti con asma da moderato a severo che assumevano un corticosteroide per via inalatoria a un dosaggio medio- alto e un beta-agonista ad azione prolungata. L'endpoint primario era la variazione del FEV1 (litri) rispetto al basale alla settimana 12 in soggetti che presentavano un livello di eosinofili al basale ≥300 cellule/µl. È stato anche determinato il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione asmatica severa durante il periodo di trattamento controllato con placebo di 24 settimane. I risultati sono stati valutati nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello minimo basale di eosinofili) e nei sottogruppi in base alla conta degli eosinofili ematici al basale.

QUEST era uno studio di conferma di 52 settimane che includeva 1902 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni. Dupilumab rispetto al placebo è stato valutato in 107 pazienti adolescenti e 1795 adulti con asma persistente che assumono corticosteroidi per via inalatoria a un dosaggio da medio ad alto e un secondo medicamento di controllo. Anche i pazienti che avevano bisogno di un terzo trattamento di base potevano essere arruolati in questo studio. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 200 mg (N=631) o 300 mg (N=633) di dupilumab una volta ogni due settimane, (oppure 200 mg [N=317] o 300 mg [N=321] nel placebo corrispondente) dopo una dose iniziale di, rispettivamente, 400 mg, 600 mg o placebo. Gli endpoint primari erano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione severa durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane e la variazione rispetto al basale del FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello basale minimo di eosinofili).

Tra gli endpoint secondari figuravano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione severa e il FEV1 nei sottogruppi in base al livello di esosinofili ematici.

VENTURE era uno studio di riduzione dei corticosteroidi orali di 24 settimane su 210 pazienti con asma, indipendentemente dai tassi di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, che richiedevano corticosteroidi per via orale una volta al giorno in aggiunta all'uso regolare di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria associati a un'altra terapia di base. Dopo l'ottimizzazione della dose di corticosteroidi orali (OCS) durante il periodo di screening, i pazienti hanno ricevuto 300 mg di dupilumab (n=103) o di placebo (n=107) una volta ogni due settimane per 24 settimane dopo una dose iniziale di 600 mg o di placebo. Il trattamento di base iniziale è stato mantenuto per tutta la durata dello studio. La dose di OCS è stata abbassata ogni 4 settimane durante la fase di riduzione graduale degli stessi (settimana 4-20), pur mantenendo il controllo dell'asma. L'endpoint primario era la riduzione percentuale della dose di corticosteroidi orali valutata nella popolazione complessiva, corrispondente alla differenza tra la dose di corticosteroidi orali dalla settimana 20 alla 24, tenendo sotto controllo l'asma, con una dose ottimizzata in precedenza nella popolazione generale (indipendentemente dal numero minimo di eosinofili ematici al basale). Gli endpoint secondari addizionali comprendevano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione severa durante il periodo di trattamento e il tasso di responder nei punteggi ACQ-5 e AQLQ(S).

I dati demografici e le caratteristiche dell'asma al basale di questi 3 studi sono forniti nella tabella 14 di seguito.

Tabella 14: Dati demografici e caratteristiche dell'asma al basale negli studi sull'asma

ICS = corticosteroide per via inalatoria; FEV1 = Volume espiratorio massimo in 1 secondo;

ACQ-5 = Questionario di controllo dell'asma, versione a 5 elementi; AQLQ = Questionario sulla qualità della vita con l'asma; AD = dermatite atopica; NP = poliposi nasale; AR = rinite allergica; FeNO = frazione espiratoria dell'ossido nitrico; EOS = eosinofili ematici

^a La popolazione per gli studi clinici sull'asma con dupilumab includeva dosaggi medi e alti di ICS. La dose media di ICS è stata definita come pari a 500 µg di fluticasone o equivalente al giorno.

Esacerbazioni

Gli studi DRI12544 e QUEST hanno valutato la frequenza delle esacerbazioni gravi dell'asma definite come peggioramento della condizione asmatica che richiedeva l'utilizzo di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni, ospedalizzazione o visita al pronto soccorso per asma che necessita la somministrazione di corticosteroidi sistemici.

Nella popolazione di analisi primaria (soggetti con percentuale di eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/µl nello studio DRI12544 e la popolazione complessiva dello studio QUEST) i soggetti che hanno ricevuto Dupixent 200 mg o 300 mg una volta ogni due settimane hanno registrato riduzioni significative nel tasso di esacerbazioni asmatiche gravi rispetto al placebo. Nella popolazione complessiva dello studio QUEST, la percentuale di esacerbazioni gravi era di 0,46 e 0,52 per Dupixent 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane rispetto alle percentuali del placebo di 0,87 e 0,97.

Il rapporto delle percentuali di esacerbazioni gravi rispetto a placebo era di 0,52 (IC al 95%, 0,41, 0,66) e 0,54 (IC al 95%: 0,43, 0,68) per Dupixent 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane rispettivamente. I risultati nei soggetti con conta di eosinofili ematici al basale ≥150 cellule/µl e ≥300 cellule/µl negli studi DRI12544 e QUEST sono presentati nella tabella 15.

I tassi di risposta da parte degli eosinofili ematici al basale nello studio QUEST sono illustrati nella figura 8. Le analisi dei sottogruppi predefiniti degli studi DRI12544 e QUEST hanno mostrato la presenza di riduzioni maggiori delle esacerbazioni gravi nei soggetti con livelli di eosinofili ematici al basale più elevati. Nello studio QUEST, le riduzioni delle esacerbazioni erano significative nel sottogruppo dei soggetti con eosinofili ematici al basale ≥150 cellules/µl. Nei soggetti la cui conta di eosinofili ematici era <150 cellule/μl, si sono osservate percentuali di esacerbazioni gravi analoghe tra Dupixent e placebo.

Nello studio QUEST, il rapporto delle percentuali di esacerbazioni che richiedevano ospedalizzazioni e/o visite al pronto soccorso rispetto al placebo era di 0,53 (IC al 95%: 0,28, 1,03) e di 0,74 (IC al 95%: 0,32, 1,70) con Dupixent 200 mg o 300 mg una volta ogni due settimane rispettivamente.

Tabella 15: Tasso di esacerbazioni gravi negli studi DRI12544 e QUEST

Figura 8 – Rischio relativo nel tasso annualizzato di eventi di esacerbazioni gravi attraverso la conta degli eosinofili ematici al basale (cellule/μl) nello studio QUEST

Il tempo alla prima esacerbazione è stato più lungo per i soggetti che ricevevano Dupixent rispetto a placebo nello studio QUEST (figura 9).

Figura 9 – Curva di incidenza di Kaplan Meier per il tempo alla prima esacerbazione severa in soggetti con eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/μl (QUEST)^a

^a Al momento della chiusura del database, tutti i pazienti non avevano terminato la settimana 52.

Funzionalità polmonare

Sono stati osservati incrementi clinicamente significativi nel FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST nelle popolazioni primarie analizzate (soggetti con un tasso di eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/μl nello studio DRI12544 e la popolazione complessiva nello studio QUEST). Nella popolazione complessiva dello studio QUEST, la variazione media del FEV1 LS rispetto al basale era di 0,32 L (21%) e 0,34% L (23%) per Dupixent 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane, rispetto alla media del gruppo placebo di 0,18 L (12%) e 0,21 L (14%).

La differenza media di trattamento rispetto al placebo era di 0,14 L (IC al 95%: 0,08, 0,19) e di 0,13 L (IC al 95%: 0,08, 0,18) per Dupixent 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane rispettivamente. I risultati nei soggetti con tasso di eosinofili ematici al basale ≥150 cellule/μl e ≥300 cellule/μl negli studi DRI12544 e QUEST sono presentati nella tabella 16. I miglioramenti del FEV1 dovuti agli eosinofili ematici al basale nello studio QUEST sono illustrati nella figura 10. L'analisi dei sottogruppi degli studi DRI12544 e QUEST ha dimostrato un miglioramento maggiore nei soggetti con eosinofili ematici al basale più elevati.

Tabella 16: Variazione media rispetto al basale del FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST

^a Valore p <0,0001, ^b Valore p = 0,0004, ^c Valore p = 0,0008, ^d Valore p = 0,0063, ^e Valore p <0,0001

Figura 10 – Differenza media di variazione dei LS rispetto al basale vs placebo alla settimana 12 nel FEV1 pre-broncodilatatore in base alla conta di eosinofili ematici al basale (cellule/μl) nello studio QUEST

Le variazioni medie del FEV1 nel tempo, nello studio QUEST, sono illustrate nella figura 11.

Figura 11 – Variazione media dal basale nel FEV1 pre-broncodilatatore (L) nel tempo, nei soggetti con eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/μl (QUEST)

Endpoint secondari aggiuntivi

Qualità della vita/Esiti riferiti dal paziente nell'asma

ACQ-5 e AQLQ (S) sono stati valutati nello studio QUEST a 52 settimane. Il tasso di responder è stato definito come un miglioramento nel punteggio di almeno 0,5 (scala di intervallo 0-6 per ACQ-5 e 1-7 per AQLQ (S)).

·Il tasso di responder ACQ-5 per Dupilumab 200 mg e 300 mg una volta ogni due settimane nella popolazione complessiva era del 69% vs 62% placebo (odds ratio 1,37; IC 95%: 1,01 1,86) e del 69% vs 63% placebo (odds ratio 1,28 IC 95%: 0,94 1,73), rispettivamente; e i tassi di responder AQLQ (S) erano, nell'ordine, del 62% vs 54% placebo (odds ratio 1,61; IC 95%; 1,17, 2,21) e del 62% vs 57% placebo (odds ratio 1,33; IC 95%: 0,98, 1,81)

·Il tasso di responder ACQ-5 per Dupilumab 200 mg e 300 mg una volta ogni due settimane in soggetti con eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/µl era del 75% vs 67% placebo (odds ratio: 1,46; IC 95%: 0,90, 2,35) e del 71% vs 64% placebo (odds ratio: 1,39; IC al 95%: 0,88, 2,19), rispettivamente; e i tassi di responder AQLQ (S) erano del 71% vs 55% placebo (odds ratio: 2,02; 95% IC: 1,24, 3,32) e del 65% vs 55% placebo (odds ratio: 1,79; IC 95%: 1,13, 2,85) rispettivamente.

Studio di riduzione dei corticosteroidi orali (VENTURE)

VENTURE ha valutato l'effetto di dupilumab sulla riduzione dell'uso di corticosteroidi orali di mantenimento. La dose media al basale di corticosteroidi orali era di 12 mg nel gruppo placebo e di 11 mg nel gruppo che ha ricevuto dupilumab. L'endpoint primario era la percentuale di riduzione rispetto al basale della dose finale di corticosteroidi orali alla settimana 24, mantenendo il controllo dell'asma.

Rispetto al placebo, i soggetti che hanno ricevuto dupilumab hanno ottenuto riduzioni maggiori della dose giornaliera di corticosteroidi orali, riuscendo a tenere l'asma sotto controllo. La percentuale media di riduzione della dose giornaliera di corticosteroidi orali rispetto al basale era del 70% (mediana 100%) nei soggetti che ricevevano dupilumab (IC al 95%: 60%, 80%) rispetto al 42% (mediana 50%) nei soggetti che ricevevano il placebo (IC 95%): 33%, 51%). Riduzioni pari o superiori al 50% della dose di corticosteroidi orali sono state osservate in 82 soggetti (80%) che ricevevano dupilumab contro 57 (53%) nel gruppo placebo. La proporzione di soggetti con dose finale media inferiore a 5 mg alla settimana 24 era del 72% nel gruppo dupilumab e del 37% nel gruppo placebo (odds ratio 4,48 IC 95%: 2,39, 8,39). Un totale di 54 (52%) soggetti che hanno ricevuto dupilumab rispetto a 31 (29%) soggetti nel gruppo placebo hanno esibito una riduzione del 100% della dose di corticosteroidi orali.

In questo studio di 24 settimane, le esacerbazioni dell'asma (definite come aumento temporaneo della dose di corticosteroidi orali per almeno 3 giorni) si sono attenuate nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (tasso annualizzato 0,65 e 1,60 rispettivamente per i gruppi dupilumab e placebo; il rapporto tra tassi dello 0,41 [IC al 95%: 0,26, 0,63]) e il miglioramento del FEV1 pre-broncodilatatore dal basale alla settimana 24 sono risultati maggiori nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (differenza della media dei LS per dupilumab rispetto al placebo pari a 0,22 L [IC al 95%: da 0,09 a 0,34 L]). Gli effetti sulla funzionalità polmonare e sulla riduzione degli steroidi orali e delle esacerbazioni erano simili, indipendentemente dai livelli basali di eosinofili ematici. Inoltre, in VENTURE sono stati valutati anche ACQ-5 e AQLQ (S), che hanno evidenziato miglioramenti simili a quelli dello studio QUEST.

Studio di estensione a lungo termine (TRAVERSE)

La sicurezza a lungo termine di dupilumab in 2193 adulti e 89 adolescenti con asma da moderato a severo, inclusi 185 adulti con asma dipendente da corticosteroidi orali, che avevano partecipato a precedenti studi clinici su dupilumab (DRI12544, QUEST e VENTURE), è stata valutata nello studio di estensione in aperto (TRAVERSE) (vedere «Effetti indesiderati»). L'efficacia, misurata come endpoint secondario, era simile ai risultati osservati negli studi clinici registrativi ed è stata mantenuta fino a 96 settimane. Negli adulti con asma dipendente da corticosteroidi orali, è stata osservata una riduzione sostenuta delle esacerbazioni e un miglioramento della funzione polmonare fino a 96 settimane, nonostante la diminuzione o l'interruzione della dose di corticosteroidi orali.

Efficacia e sicurezza clinica nei bambini (6-11 anni) con asma

L'efficacia e la sicurezza di dupilumab nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane (VOYAGE), condotto su 408 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni con asma da moderato a severo e che hanno ricevuto un corticosteroide per via inalatoria (ICS) a dose media o elevata e un secondo medicamento di controllo o un ICS a dosi elevate in monoterapia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere rispettivamente dupilumab (N=273) o il placebo corrispondente (N=135) ogni due settimane in base al peso corporeo ≤30 kg o >30 kg.

L'endpoint primario era il tasso annualizzato di esacerbazioni gravi durante il periodo di 52 settimane controllato con placebo, mentre l'endpoint secondario era la variazione rispetto al basale del FEV1 pre-broncodilatatore in percentuale prevista alla settimana 12. Gli altri endpoint secondari comprendevano la variazione media in rapporto al basale e i tassi di risposta ai punteggi ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA.

I dati demografici e le caratteristiche al basale nello studio VOYAGE sono illustrati nella tabella 17.

Tabella 17: Dati demografici e caratteristiche al basale nello studio VOYAGE

Le esacerbazioni erano definite come peggioramento della condizione asmatica che richiedeva l'utilizzo di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni, ospedalizzazione o visita al pronto soccorso per asma che necessitava la somministrazione di corticosteroidi sistemici. Dupilumab ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di eventi di esacerbazioni gravi dell'asma durante il periodo di trattamento di 52 settimane rispetto al placebo nella popolazione con infiammazione di tipo 2 (conta degli eosinofili ematici ≥150 cellule/µl o FeNo ≥20 ppb) e nella popolazione definita da eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/µl. I risultati di analisi dei sottogruppi sull'efficacia di dupilumab basate sugli eosinofili ematici al basale o sul tasso di FeNo al basale erano simili ai risultati degli studi clinici condotti su pazienti adolescenti (12-17 anni) e su pazienti adulti (vedere qui di seguito). Nei pazienti con eosinofili ematici al basale <150 cellule/µl e un tasso di FeNO <20 ppb, il tasso annualizzato di eventi di esacerbazioni gravi dell'asma osservato era simile tra dupilumab e placebo. I risultati di efficacia di VOYAGE sono illustrati nella tabella 18.

Tabella 18: Tasso di esacerbazioni gravi, variazione media del FEV1 rispetto al basale

Sono stati osservati miglioramenti significativi del tasso di FEV1 pre-broncodilatatore previsto alla settimana 12.

Sono stati osservati miglioramenti significativi del tasso di FEV1 previsto a partire dalla settimana 2, che si sono mantenuti costanti fino alla settimana 52 (VOYAGE).

I miglioramenti del tasso di FEV1 previsto nel tempo nello studio VOYAGE sono indicati nella figura 12.

Figura 12: Variazione media del tasso previsto del FEV1 pre-broncodilatatore (litri) rispetto al basale nel tempo in VOYAGE (eosinofili ematici al basale ≥150 cellule/µl o FeNo ≥20 ppb, eosinofili al basale ≥300 cellule/µl)

Sono stati osservati miglioramenti per ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA alla settimana 24, che si sono mantenuti costanti fino alla settimana 52. I tassi di risposta nelle popolazioni con tassi di eosinofili ematici di ≥150 cellule/µl o un FeNO ≥20 ppb e con tassi di eosinofili ematici di ≥150 cellule/µl erano più elevati per ACQ-7-IA e PAQLQ(S)-IA rispetto al placebo alla settimana 24. Il tasso di risposta era definito come un miglioramento di ≥0,5 sulla scala (da 0-6 per ACQ-7-IA e da1-7 per PAQLQ(S)-IA). Nel sottogruppo di pazienti con eosinofili ematici ≥300 cellule/µl al basale, DUPIXENT presentava una proporzione maggiore di pazienti con risposta ACQ-7-IA (80,6% vs 64,3% del gruppo placebo) con un odds ratio (OR) di 2,79 (IC al 95%: 1,43, 5,44) e una risposta PAQLQ(S)-IA (72,8% vs 63,0% per il gruppo placebo) con un OR di 1,84 (IC 95%: 0,92, 3,65) alla settimana 24.

Studio di estensione a lungo termine (EXCURSION)

L'efficacia di dupilumab, misurata come endpoint secondario, è stata valutata in 365 pazienti pediatrici con asma (di età compresa tra i 6 e gli 11 anni) nello studio di estensione a lungo termine (EXCURSION). È stata osservata una riduzione stabile delle esacerbazioni che hanno richiesto ospedalizzazioni e/o visite al pronto soccorso e una riduzione dell'esposizione ai corticosteroidi sistemici orali. Sono stati osservati miglioramenti stabili della funzionalità polmonare per diversi parametri, tra cui FEV1 previsto in percentuale, FVC previsto in percentuale, rapporto FEV1/FVC e FEF 25-75% previsto in percentuale. Inoltre, il 75% dei pazienti ha raggiunto e/o mantenuto una funzionalità polmonare normale con un FEV1 pre-broncodilatatore in percentuale del valore previsto >80% alla fine dello studio EXCURSION. L'efficacia è stata mantenuta per una durata cumulativa del trattamento fino a 104 settimane (VOYAGE ed EXCURSION).

3) Efficacia clinica nella poliposi nasosinusale

Il programma di sviluppo per la poliposi nasosinusale ha incluso due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrici, controllati con placebo (SINUS-24 e SINUS52) in 724 pazienti di età pari o superiore a 18 anni in trattamento di base con corticosteroidi per uso nasale. Questi studi hanno incluso pazienti con poliposi nasosinusale severa nonostante un precedente intervento chirurgico seno nasale o trattamento a base di corticosteroidi sistemici negli ultimi 2 anni oppure pazienti non idonei a ricevere tale trattamento. Durante gli studi, a discrezione dello sperimentatore, è stato consentito il trattamento di salvataggio/al bisogno con corticosteroidi sistemici o intervento chirurgico.

In SINUS-24, un totale di 276 pazienti è stato randomizzato a ricevere dupilumab 300 mg (N=143) o placebo (N=133) a settimane alterne per 24 settimane. Nello studio SINUS-52, 448 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 300 mg di dupilumab (N=150) a settimane alterne per 52 settimane o 300 mg di dupilumab (N=145) a settimane alterne fino alla settimana 24 seguiti da dupilumab 300 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52 o placebo (N=153). Tutti i pazienti presentavano evidenza di opacizzazione sinusale sulla scansione TC dei seni paranasali Lund MacKay (LMK) e il 73-90% dei pazienti presentava opacizzazione di tutti i seni paranasali. I pazienti sono stati stratificati in base alle anamnesi di precedente intervento chirurgico e comorbilità di asma/malattia respiratoria esarcerbata dai farmaci anti-infiammatori non steroidei.

Gli endpoint di efficacia co-primari erano la variazione dal basale alla settimana 24 nel punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali, secondo la classificazione effettuata da lettori centrali in cieco, e la variazione dal basale alla settimana 24 nel punteggio di congestione/ostruzione nasale media nell'arco di 28 giorni, come determinato dai pazienti utilizzando un diario giornaliero. Per il punteggio endoscopico, i polipi su ciascun lato del naso sono stati classificati su una scala categorica (0 = nessun polipo; 1 = polipi piccoli nel meato medio che non raggiungono il bordo inferiore del turbinato medio; 2 = polipi che raggiungono il bordo inferiore del turbinato medio; 3 = polipi grandi che raggiungono il bordo inferiore del turbinato inferiore o polipi mediali rispetto al turbinato medio; 4 = polipi grandi che causano la completa ostruzione della cavità nasale inferiore). Il punteggio totale era la somma dei punteggi destro e sinistro. La congestione nasale è stata valutata quotidianamente dai soggetti su una scala di gravità categorica da 0 a 3 (0 = nessun sintomo; 1 = sintomi lievi; 2 = sintomi moderati; 3 = sintomi gravi).

In entrambi gli studi, gli endpoint chiave secondari alla settimana 24 includevano la variazione rispetto al basale di: punteggio della scansione TC del seno paranasale LMK, punteggio dei sintomi totali (TSS), test di identificazione degli odori della University of Pennsylvania (UPSIT), perdita giornaliera dell'olfatto e questionario a 22 voci per la valutazione dei sintomi naso-sinusali (SNOT-22). Nel pool dei due studi sono stati valutati la riduzione della percentuale di pazienti in trattamento di salvataggio con corticosteroidi sistemici e/o chirurgia seno nasale nonché il miglioramento del FEV1 nel sottogruppo dell'asma. Ulteriori endpoint secondari includevano il questionario sul controllo dell'asma a 6 voci (ACQ-6) nel sottogruppo dell'asma concomitante.

I dati demografici e le caratteristiche al basale di questi 2 studi sono forniti nella tabella 19.

Tabella 19: Dati demografici e caratteristiche al basale degli studi sulla PNS

^a Punteggi più alti indicano una maggiore gravità della malattia a eccezione del test UPSIT dove punteggi più alti indicano una minore gravità della malattia; DS = deviazione standard; NPS = punteggio dei polipi nasali; UPSIT = test di identificazione dell'olfatto della University of Pennsylvania; SNOT-22 = questionario a 22 voci per la valutazione dei sintomi naso-sinusali; VAS = scala analogica visiva; FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; ACQ-6 = questionario sul controllo dell'asma a 6 voci.

Risposta clinica (SINUS-24 e SINUS-52)

I risultati per gli endpoint primario e secondario negli studi cardine sulla poliposi nasosinusale sono presentati nella tabella 20.

Tabella 20: Risultati degli endpoint primario e secondario negli studi sulla poliposi nasosinusale

Una riduzione del punteggio indica un miglioramento, a eccezione del test UPSIT, dove un aumento indica un miglioramento.

Il punteggio totale dei sintomi è un punteggio composito di gravità costituito dalla somma dei punteggi dei sintomi quotidiani della NC, della perdita dell'olfatto e della rinorrea anteriore/posteriore.

NC = congestione nasale, NPS = punteggio dei polipi nasali; LMK = punteggio totale della scansione TC LundMAckay; UPSIT = test di identificazione dell'olfatto della University of Pennsylvania; SNOT-22 = questionario a 22 voci per la valutazione dei sintomi naso-sinusali; TSS = punteggio totale dei sintomi; VAS = scala analogica visiva per la rinosinusite (tutti i valori p <0,0001, nominali per VAS)

I risultati dello studio SINUS-52 alla settimana 52 sono presentati nella tabella 21.

Tabella 21: Risultati dell'efficacia alla settimana 52 nello studio SINUS-52