Cabaser®
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Cabergolinum.
Sostanze ausiliarie
Compresse da 1 mg: leucinum, lactosum (75.40 mg).
Compresse da 2 mg: leucinum, lactosum (150.80 mg).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse da 1 mg: 1 compressa contiene 1 mg di cabergolinum. La compressa è concava su un lato e può essere spezzata a metà.
Compresse da 2 mg: 1 compressa contiene 2 mg di cabergolinum. La compressa è concava su un lato e può essere spezzata a metà.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Quando si prende in considerazione il trattamento con un agonista dopaminergico, la cabergolina è indicata come trattamento di seconda scelta o terapia di «seconda linea» in pazienti che non tollerano o non rispondono a un'alternativa terapeutica, come ad es. un medicamento non ergotaminico, sia in monoterapia che come terapia adiuvante in aggiunta a levodopa più un inibitore della dopa-decarbossilasi per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson.
Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico specialista. Il beneficio derivante da un trattamento continuato deve essere verificato periodicamente tenendo conto del rischio di reazioni fibrotiche e di valvulopatia (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Posologia/Impiego
Cabaser deve sempre essere assunto a un pasto.
Cabaser è destinato al trattamento a lungo termine.
Cabaser deve essere somministrato come dose singola giornaliera.
Adulti e pazienti anziani
Raccomandazione generale
La diversa sensibilità individuale del paziente richiede un lento incremento del dosaggio.
Monoterapia
Iniziare con dosi iniziali basse da 0.5 mg al giorno e aumentare lentamente fino al raggiungimento di una risposta terapeutica. Le compresse di Cabaser 1 mg possono essere spezzate in due metà. La dose terapeutica raccomandata è di 2-3 mg/giorno. Nell'intervallo di dose superiore sembra esserci un rischio aumentato di effetti indesiderati (soprattutto per le valvulopatie) (cfr. «Effetti indesiderati/Esperienze relative al periodo post-marketing»).
Terapia combinata
La terapia dei pazienti in trattamento con altri agonisti dopaminergici deve iniziare con 1 mg. Se già somministrata, la dose di levodopa può essere gradualmente ridotta mentre viene aumentata la dose di Cabaser, fino al raggiungimento di un equilibrio ottimale tra i due medicamenti.
L'aumento della dose giornaliera da 1 mg deve avvenire a intervalli di 2 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale.
Nella terapia combinata con cabergolina e levodopa/carbidopa, la dose terapeutica raccomandata di Cabaser è di 2-3 mg/giorno. Nell'intervallo di dose superiore sembra esserci un rischio aumentato di effetti indesiderati (soprattutto per le valvulopatie) (cfr. «Effetti indesiderati/Esperienze relative al periodo post-marketing»).
Bambini e adolescenti
Cfr. le controindicazioni.
Controindicazioni
·Ipersensibilità alla cabergolina, ad altri alcaloidi dell'ergot o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
·Bambini e adolescenti: l'uso di Cabaser nei bambini e negli adolescenti non è stato studiato.
·Grave insufficienza epatica e colestasi.
·Un trattamento concomitante con eritromicina, ketoconazolo o altri medicamenti che vengono degradati dal citocromo P450 può potenzialmente portare a livelli eccessivi di cabergolina. Una combinazione di questo tipo è pertanto controindicata (cfr. «Interazioni»).
·Anamnesi di malattie fibrotiche polmonari, pericardiche e/o retroperitoneali.
·Reperto anatomico di valvulopatia a carico di qualsiasi valvola (ad es. ispessimento dei lembi valvolari, insufficienza valvolare, alterazione valvolare mista con insufficienza e stenosi all'ecocardiogramma).
Avvertenze e misure precauzionali
Cabaser deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti che soffrono delle seguenti patologie: gravi patologie cardiovascolari, sindrome di Raynaud, ulcera gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ipotensione. Poiché dopo la somministrazione di Cabaser può verificarsi un abbassamento sintomatico della pressione arteriosa, l'assunzione di altri agenti antipertensivi deve essere precedentemente chiarita. Dopo l'assunzione di Cabaser, l'impiego di macchine e la guida di veicoli possono risultare problematici (cfr. più avanti). Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con anamnesi di stati psicotici.
Fibrosi e valvulopatia
Dopo l'uso prolungato di derivati ergotaminici come la cabergolina, sono comparse malattie infiammatorie fibrotiche e sierose come pleurite, versamento pleurico, ispessimento della pleura, fibrosi polmonare, pericardite, versamento pericardico, valvulopatia a carico di una o più valvole (valvola aortica, mitralica e tricuspide) o fibrosi retroperitoneale. In alcuni casi, i sintomi o le manifestazioni della valvulopatia sono migliorati dopo l'interruzione della cabergolina.
Un ampio studio di coorte retrospettivo, europeo, ha confermato un rischio aumentato di rigurgiti valvolari (odds ratio 3.66, IC 95% 1.83-7.35) durante il trattamento con agonisti dopaminergici. Il rischio è risultato ulteriormente e significativamente aumentato nei pazienti precedentemente trattati con pergolide per un periodo di tempo prolungato e poi passati a cabergolina. In ogni caso, gli odds ratio corrispondenti si basano su un numero ristretto di casi.
In alcuni casi è stato osservato un aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES). Pertanto, nel caso di un aumento inspiegabilmente elevato della velocità di sedimentazione si raccomanda una radiografia del torace.
Anche la misurazione della creatinina sierica può rivelarsi utile nella diagnosi delle malattie fibrotiche.
La valvulopatia è stata associata a dosi cumulative. Pertanto, i pazienti devono essere trattati con la dose efficace più bassa possibile.
Prima dell'avvio del trattamento
Tutti i pazienti devono sottoporsi a una valutazione cardiovascolare comprendente un ecocardiogramma o un esame ecografico del cuore per stabilire la potenziale presenza di una valvulopatia asintomatica. Prima di iniziare il trattamento può essere opportuno effettuare le seguenti valutazioni: VES o altri marcatori di infiammazione, funzionalità polmonare/radiografia del torace, funzionalità renale. In caso di diagnosi di valvulopatia fibrotica, il paziente non deve essere trattato con cabergolina (cfr. «Controindicazioni»).
Durante il trattamento
Le malattie fibrotiche possono avere un esordio insidioso, pertanto i pazienti devono essere periodicamente valutati per eventuali manifestazioni di una fibrosi progressiva. Per questo motivo, durante il trattamento si deve prestare attenzione soprattutto ai seguenti segni e sintomi:
·Patologie pleuropolmonari come dispnea, respiro affannoso, tosse persistente o dolore toracico.
·Insufficienza renale o stenosi uretrale/stenosi dei vasi sanguigni addominali, che possono accompagnarsi a dolore nella zona lombare e ad edemi degli arti inferiori, nonché ad un eventuale aumento della circonferenza addominale o a tensione dolorosa della parete addominale, che possono indicare la presenza di fibrosi retroperitoneale.
·Insufficienza cardiaca, poiché casi di fibrosi valvolare e pericardica si sono spesso manifestati come insufficienza cardiaca. Qualora si presentino questi sintomi, deve essere esclusa una fibrosi valvolare (e la pericardite costrittiva).
Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e diagnostico per il riconoscimento precoce di una valvulopatia o fibrosi valvolare. Il primo ecocardiogramma deve essere effettuato entro 3-6 mesi dall'inizio del trattamento, dopodiché la frequenza del monitoraggio ecocardiografico deve essere stabilita tramite un'appropriata valutazione clinica individuale, prestando particolare attenzione ai sintomi oggettivi e soggettivi sopra menzionati; tuttavia, un ecocardiogramma deve essere effettuato almeno ogni 6-12 mesi.
La cabergolina deve essere interrotta nel caso in cui un ecocardiogramma riveli l'insorgenza di un nuovo rigurgito valvolare o un suo peggioramento, un'insufficienza valvolare o un ispessimento dei lembi valvolari (cfr. «Controindicazioni»). La necessità di ulteriori valutazioni cliniche (ad es. esame obiettivo, attenta auscultazione cardiaca, radiografia, ecocardiogramma, TC) deve essere stabilita su base individuale.
Insufficienza epatica
La cinetica della cabergolina in pazienti con insufficienza epatica comune è stata esaminata solo in uno studio a dose singola con 1 mg di cabergolina. All'aumentare dell'insufficienza epatica si deve tener conto di un'aumentata esposizione alla cabergolina, motivo per cui la dose deve essere aggiustata e devono essere effettuate regolari prove della funzionalità epatica.
Disturbi di personalità e del comportamento
Sono stati segnalati disturbi del controllo degli impulsi (incapacità di resistere agli impulsi), anomalie comportamentali di tipo dipendente e anche comportamenti simili a quelli osservati nei disturbi ossessivo-compulsivi in pazienti trattati con principi attivi dopaminergici, incluso Cabaser. Sono stati segnalati ad es. dipendenza patologica dal gioco d'azzardo e aumento della libido, inclusa ipersessualità. Questi sintomi si sono manifestati soprattutto a dosaggi elevati e sono stati generalmente reversibili con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS)
Durante il trattamento con medicamenti dopaminergici, inclusa la cabergolina, in alcuni pazienti è stata osservata una sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS). Trattasi di una dipendenza patologica che porta a un uso eccessivo del medicamento. Prima di iniziare il trattamento, pazienti e badanti devono essere avvertiti del potenziale rischio di sviluppo di una DDS (cfr. anche «Effetti indesiderati»).
Sonnolenza/attacchi di sonno
Nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson, la cabergolina è stata associata a sonnolenza e ad attacchi di sonno improvviso. Sono stati osservati attacchi di sonno improvviso durante le attività quotidiane, in qualche caso senza che il paziente ne fosse consapevole e senza segni premonitori, in particolare anche senza precedente sonnolenza. Pertanto, i pazienti devono essere debitamente informati e incoraggiati a prestare particolare attenzione nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine durante il trattamento con Cabaser. I pazienti che hanno già manifestato sonnolenza e/o attacchi di sonno non devono condurre veicoli o utilizzare macchine fino a quando il problema della sonnolenza recidivante o degli attacchi di sonno non sarà risolto con certezza. Deve essere considerata una riduzione della dose o un'interruzione della terapia (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).
L'influsso dell'alcol sulla tollerabilità di Cabaser finora non è stato chiarito.
Le compresse di Cabaser contengono lattosio. Pertanto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Cabaser.
Interazioni
Non sono state osservate interazioni con L-dopa o selegilina. La somministrazione concomitante di altri medicamenti antiparkinson (agonisti non-dopaminergici) non è stata associata ad alcuna interazione misurabile in grado di alterare l'efficacia e la sicurezza di Cabaser.
Non sono disponibili informazioni su una possibile interazione tra Cabaser e altri alcaloidi dell'ergot. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di questi medicamenti con Cabaser.
Poiché Cabaser determina una stimolazione diretta dei recettori dopaminergici, non deve essere somministrato in concomitanza con antagonisti dopaminergici come ad es. fenotianizine, butirrofenone, tioxanteni e metoclopramide, poiché questi possono ridurne l'effetto terapeutico.
Un trattamento concomitante con antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina), ketokonazolo o con altri medicamenti degradati dal citocromo P450 può potenzialmente portare a livelli eccessivi di cabergolina nonché ad un aumento degli effetti indesiderati. Una combinazione di questo tipo è pertanto controindicata (cfr. «Controindicazioni»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli studi condotti nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun effetto teratogeno. Non sono disponibili studi clinici controllati nell'uomo, pertanto Cabaser deve essere usato con cautela durante la gravidanza.
Allattamento
Dato l'effetto farmacologico della cabergolina è prevedibile una compromissione dell'allattamento. Poiché non si hanno informazioni circa il passaggio della cabergolina nel latte materno e gli effetti sul bambino allattato, si sconsiglia di allattare (cfr. «Farmacocinetica/Distribuzione»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Questo medicamento può alterare la capacità di reazione al punto da compromettere la capacità di condurre veicoli, di impiegare macchine o di lavorare senza un supporto sicuro, soprattutto nei primi giorni dopo l'assunzione.
Ai pazienti che durante il trattamento con Cabaser hanno manifestato sonnolenza e/o attacchi di sonno improvvisi deve essere sconsigliato di condurre veicoli o esercitare altre attività (ad es. l'impiego di macchine) in cui una riduzione dell'attenzione potrebbe costituire un rischio per se stessi e per le altre persone. I pazienti devono essere informati di questo problema e astenersi da tali attività fino a quando il problema della sonnolenza recidivante o degli attacchi di sonno non sarà risolto con certezza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati elencati secondo la Classificazione sistemica organica e, dove possibile, in ordine di frequenza. A riguardo, le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Nei pazienti con malattia di nuova insorgenza
Su circa 200 pazienti con una malattia di nuova insorgenza che hanno partecipato a studi clinici e hanno ricevuto Cabaser, il 79% ha segnalato almeno un effetto collaterale. Gli effetti collaterali sono stati perlopiù temporanei e di gravità lieve o moderata.
Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso (SNC)
Nel 51% dei pazienti, gli effetti collaterali hanno colpito il sistema nervoso centrale.
Molto comune: disturbi del sonno (sonnolenza 18%, insonnia 11%), capogiri (27%), depressione (13%).
Comune: discinesie (4%), allucinazioni (4%).
Patologie cardiovascolari
Effetti collaterali cardiovascolari sono stati segnalati nel 30% dei pazienti.
Molto comune: ipotensione posturale (10%).
Comune: aritmie cardiache (4.8%), palpitazioni (4.3%), angina pectoris (1.4%).
Patologie gastrointestinali
Disturbi gastrointestinali sono stati segnalati nel 53% dei pazienti.
Molto comune: nausea (30%), stipsi (22%), bocca secca (10%).
Comune: gastrite (7%), vomito (5%), dispepsia (2%).
Patologie generali
Molto comune: edemi periferici (14%).
Comune: edemi non specificati (2%).
Terapia combinata con levodopa
Negli studi clinici, circa 1'070 pazienti con malattia di Parkinson hanno ricevuto Cabaser come terapia combinata insieme a L-dopa; il 74% di questi pazienti ha sviluppato un effetto indesiderato, perlopiù di grado da lieve a moderato. Talvolta sono stati temporanei e hanno richiesto l'interruzione del trattamento nel 15% dei casi.
Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso (SNC)
51% dei casi.
Molto comune: discinesie e/o ipercinesie (17%).
Comune: allucinazioni (9%) e/o stati confusionali (5%).
I disturbi del SNC sono stati più frequenti nei pazienti di età superiore ai 65 anni che nei pazienti di età inferiore ai 65 anni (allucinazioni: 12% contro 7%, stati confusionali senza allucinazioni: 6% contro 2%).
Patologie cardiovascolari
27% dei casi.
Molto comune: capogiri e/o ipotensione e/o sincopi (22%).
Un abbassamento clinicamente rilevante della pressione arteriosa in posizione distesa e/o eretta è stato osservato in meno del 20% dei pazienti. Questo effetto si è manifestato principalmente nelle prime settimane di trattamento. Non sono state osservate alterazioni del polso o dell'ECG.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
13% dei casi.
Comune: versamenti pleurici sintomatici/fibrosi (meno del 2%).
Patologie gastrointestinali:
33% dei casi.
Molto comune: nausea e/o vomito, dispepsia e/o gastrite (20%). Le patologie gastrointestinali sono state più comuni nelle donne rispetto agli uomini (27% contro 16%).
Altri effetti collaterali, prevedibili sulla base della classe farmacologica, sono angina pectoris (1%), infarti miocardici (singoli casi) ed eritromelalgia (0.4%). Nel 6% dei casi si sono verificati edemi periferici.
Esami diagnostici
Alterazioni dei valori standard di laboratorio: ematologia: in meno dell'1.5% dei pazienti trattati, nel corso del trattamento è stata riscontrata una riduzione clinicamente significativa dei valori di emoglobina, ematocrito e conta eritrocitaria. Tuttavia, questi reperti sono risultati perlopiù reversibili, persino senza aggiustamento della dose.
Nel corso del trattamento si è verificato un aumento clinicamente significativo della creatinina e della SGPT rispettivamente nello 0.3% e nell'1.2% dei casi. Lo stesso vale per i trigliceridi, aumentati nel 6.8% dei casi trattati.
Esperienze relative al periodo post-marketing
Nei pazienti che hanno assunto cabergolina sono state riportate malattie infiammatorie fibrotiche e sierose come pleurite, versamento pleurico, ispessimento della pleura, fibrosi polmonare, pericardite, versamento pericardico, valvulopatia e fibrosi retroperitoneale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'incidenza delle valvulopatie durante il trattamento con cabergolina non è nota; sulla base di recenti studi sulla prevalenza del rigurgito valvolare (il marcatore ecocardiografico più sensibile di insufficienza valvolare), la prevalenza di un rigurgito potenzialmente ascrivibile alla cabergolina potrebbe essere nell'ordine di grandezza del 20% o più e pertanto deve essere classificata come molto comune. La prevalenza delle valvulopatie (incluso il rigurgito) e di altri disturbi fibrotici (ad es. pericardite e versamento pleurico) è maggiore che per gli agonisti dopaminergici non-ergolinici. Il rischio di valvulopatie sembra particolarmente elevato a dosaggi superiori a 3 mg al giorno e/o in caso di una durata d'uso superiore a 6 mesi. Le informazioni sulla reversibilità di queste reazioni sono disponibili solo in misura limitata.
Oltre agli effetti indesiderati osservati negli studi clinici, nella fase post-marketing sono stati riportati i seguenti eventi:
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazione da ipersensibilità.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: leucopenia, piastrinopenia.
Disturbi psichiatrici
Non nota: idee deliranti, delirium, aggressività, disturbo psicotico. Durante il trattamento con Cabaser possono comparire disturbi del controllo degli impulsi, anomalie comportamentali di tipo dipendente e comportamenti simili a quelli osservati nei disturbi ossessivo-compulsivi. Sono stati segnalati ad es. dipendenza patologica dal gioco d'azzardo e aumento della libido, inclusa ipersessualità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sindrome da disregolazione dopaminergica: la sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è una dipendenza patologica che è stata osservata in alcuni pazienti trattati con medicamenti dopaminergici, inclusa la cabergolina. I pazienti colpiti mostrano un abuso compulsivo di medicamenti dopaminergici utilizzando dosi più elevate di quelle necessarie per un controllo adeguato dei sintomi motori della malattia di Parkinson. In alcuni casi, questo può portare a gravi discinesie (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie del sistema nervoso
Non nota: cefalea, attacchi di sonno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).
Patologie cardiache
Non nota: pericardite, valvulopatia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie vascolari
Non nota: ipertensione. In quanto derivato ergotaminico, Cabaser può avere un effetto vasocostrittore. Sono stati riportati vasospasmi nelle dita di mani e piedi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: dispnea, fibrosi polmonare, tosse, pleurite, polmonite, disturbo della funzionalità respiratoria, insufficienza respiratoria.
Patologie gastrointestinali
Non nota: emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica.
Patologie epatobiliari
Non nota: disturbo della funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: eruzione cutanea, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: crampi alle gambe.
Patologie generali
Non nota: fibrosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), astenia, spossatezza.
Esami diagnostici
Non nota: aumento della creatininfosfochinasi, prove della funzionalità epatica anormali.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Non vi sono esperienze di sovradosaggio di Cabaser nel trattamento della malattia di Parkinson; probabilmente, un sovradosaggio porta a un'iperstimolazione dei recettori dopaminergici che può causare nausea, vomito, disturbi gastrici, ipotensione, stati confusionali/psicosi o allucinazioni.
Trattamento
A causa della proprietà emetizzante di Cabaser, il principio attivo non assorbito deve essere eliminato e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto a sostegno della pressione arteriosa.
Inoltre può essere consigliabile la somministrazione di antagonisti dopaminergici.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N04BC06
Meccanismo d'azione
Cabaser è un derivato ergolinico ad azione dopaminergica con la caratteristica di stimolare il recettore D2 dopaminergico in modo duraturo.
Farmacodinamica
Poiché la sostanza agisce attraverso i recettori D2 dopaminergici delle cellule lattotrope dell'ipofisi, dopo la somministrazione orale di 3-25 µg/kg si verifica nel ratto una riduzione della secrezione di prolattina. Lo stesso è stato osservato in vitro a una concentrazione pari a 45 pg/ml. Inoltre, Cabaser esercita un effetto dopaminergico centrale attraverso la stimolazione del recettore D2 a dosi più alte di quelle che riducono i livelli di prolattina. Ciò porta a un miglioramento del deficit motorio nei modelli animali della malattia di Parkinson. Le dosi orali giornaliere necessarie a tal fine sono pari a 1-2.5 mg/kg nel ratto, le dosi sottocutanee sono di 0.5-1 mg/kg nella scimmia.
Un effetto farmacodinamico non correlato all'effetto terapeutico è l'abbassamento della pressione arteriosa. L'azione ipotensiva di Cabaser generalmente si manifesta nelle prime 6 ore dopo l'assunzione ed è dose-dipendente sia per quanto riguarda l'abbassamento massimo della pressione arteriosa sia per quanto riguarda la frequenza.
Gli studi clinici controllati su pazienti con malattia di Parkinson trattati con levodopa/carbidopa hanno mostrato che la somministrazione singola giornaliera di cabergolina a dosi intermedie da 4 mg dopo precedente titolazione (fino a 5-6 mg/giorno nei vari studi) determina una riduzione delle fluttuazioni giornaliere della motilità. La somministrazione di cabergolina in aggiunta a levodopa/carbidopa ha migliorato il deficit motorio e ha consentito di ridurre il dosaggio di carbidopa/levodopa.
Efficacia clinica
Nessuna indicazione.
Farmacocinetica
Il profilo farmacocinetico e metabolico della cabergolina è stato esaminato in volontari sani di entrambi i sessi, in pazienti iperprolattinemici e in pazienti con malattia di Parkinson.
La farmacocinetica della cabergolina sembra essere indipendente dalla dose tanto nei volontari sani (dosi da 0.5-1.5 mg/giorno) quanto nei malati di Parkinson (stato di equilibrio nel plasma con dosi giornaliere fino a 7 mg/giorno).
Assorbimento
Dopo somministrazione orale della sostanza radiomarcata, l'assorbimento dal tratto gastrointestinale avviene nell'arco di 0.5-4 ore, con ampie variazioni intersoggettive nei livelli plasmatici che presumibilmente possono essere spiegate dal riassorbimento enteroepatico. Il cibo non sembra influire sull'assorbimento e sulla biodisponibilità assoluta.
La biodisponibilità assoluta Fabs nel topo e nel ratto è risultata rispettivamente del 30% e del 63%. Poiché la cabergolina è stata somministrata solo per via orale nell'uomo, non sono disponibili informazioni per quanto riguarda la biodisponibilità assoluta.
Distribuzione
La cabergolina attraversa la barriera ematoencefalica, con un legame ai recettori dopaminergici nel corpo striato all'apparenza significativamente più forte che in ogni altra regione dopaminergica. Nel ratto, la cabergolina attraversa la barriera placentare; nell'uomo, non sono disponibili studi al riguardo. Nelle femmine di ratto, la cabergolina e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte. Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda l'uomo.
Il legame con le proteine plasmatiche è risultato differente tra le singole specie: nella valutazione in vitro, a concentrazioni da 0.1-10 ng/ml sono emersi i seguenti valori:
Topo: 74-76%
Ratto: 69-71%
Coniglio: 51-52%
Scimmia: 63-67%
Uomo: 41-42%
Sulla base dell'emivita di eliminazione plasmatica, lo stato stazionario dovrebbe essere raggiunto entro 4 settimane, come mostrato dai livelli plasmatici massimi medi della cabergolina dopo una dose singola (37±8 pg/ml) e dopo 4 settimane di dosi multiple orali (101±43 pg/ml).
Metabolismo
Poiché nei primi tempi dopo l'avvenuta assunzione i livelli plasmatici della cabergolina sono molto bassi, si può supporre che la cabergolina, come altri derivati ergotaminici (lisuride, terguride) subisca un marcato effetto di primo passaggio.
A causa di difficoltà metodologiche, le informazioni sul metabolismo sono limitate. Secondo i modelli metabolici ottenuti da studi tossicologici nell'uomo e sugli animali, è tuttavia probabile che la principale via di biotrasformazione della cabergolina sia l'idrolisi e in misura minore l'ossidazione.
Sono stati identificati diversi metaboliti nelle urine, il più importante dei quali è la 6-allil-8-β-carbossi-ergolina, in quantità pari al 4-6% della dose somministrata. Gli altri metaboliti rappresentano meno del 3% della dose. Tutti i metaboliti sono stati giudicati nettamente meno efficaci rispetto alla cabergolina.
Eliminazione
Come dimostrato dai risultati degli studi sugli animali, nei quali una parte importante della radioattività della dose di cabergolina radiomarcata somministrata per via orale è stata eliminata con la bile, si deve supporre che l'eliminazione della cabergolina e dei suoi metaboliti attraverso la bile rappresenti una via di eliminazione fondamentale. Nell'uomo, l'eliminazione della dose radiomarcata (3H-cabergolina/14C-cabergolina) avviene nel corso di 10 giorni principalmente per via fecale (55/72%), in misura per via renale (18/20%) sotto forma di metaboliti. Il 2-3% della dose di cabergolina somministrata è stata eliminata in forma immodificata. L'emivita stimata sulla base dell'eliminazione urinaria è risultata di 63-68 ore nei volontari sani e di 79-115 ore nei pazienti con iperprolattinemia.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
In caso di grave insufficienza epatica (punteggio maggiore di 10 secondo la classificazione Child-Pugh, punteggio massimo 12) si deve prevedere un aumento della AUC tale da richiedere un aggiustamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disturbi della funzionalità renale
L'insufficienza renale non influisce sull'eliminazione della cabergolina. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose.
Dati preclinici
Quasi tutti i reperti di una serie di studi sulla tossicità acuta e cronica sono conseguenze dell'effetto dopaminergico centrale della cabergolina o dell'inibizione persistente della prolattina in specie con una fisiologia ormonale specifica diversa da quella dell'uomo. Non sono emerse evidenze di un potenziale teratogeno, genotossico o cancerogeno. Negli organi riproduttivi di topi e ratti si sono manifestati tumori specie-specifici riconducibili al rapporto elevato di estrogeno/progestinico che, nei roditori, è frutto dell'effetto inibitorio della prolattina esercitato dalla cabergolina.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), nella confezione originale al riparo dalla luce e dall'umidità.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
53362 (Swissmedic)
Confezioni
Compresse da 1 mg: 20 [B]
Compresse da 2 mg: 20 [B]
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Novembre 2020.
LLD V007