Reagila^®

Composizione

Principi attivi

Cariprazina (come cariprazina cloridrato)

Sostanze ausiliarie

Reagila 1,5 mg capsule rigide: amido pregelatinizzato (mais), magnesio stearato, titanio diossido (E 171), gelatina, inchiostro nero (contiene ossido di ferro nero (E 172), gomma lacca (E 904), acqua depurata, glicole propilenico, potassio idrossido).

Reagila 3 mg capsule rigide: amido pregelatinizzato (mais), magnesio stearato, rosso allura AC (E 129) 0,0003 mg, blu brillante FCF (E 133), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, inchiostro nero (contiene ossido di ferro nero (E 172), gomma lacca (E 904), acqua depurata, glicole propilenico, potassio idrossido).

Reagila 4,5 mg capsule rigide: amido pregelatinizzato (mais), magnesio stearato, rosso allura AC (E 129) 0,0008 mg, blu brillante FCF (E 133), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, inchiostro bianco (contiene gomma lacca (E 904), titanio diossido (E 171), glicole propilenico, simeticone).

Reagila 6 mg capsule rigide: amido pregelatinizzato (mais), magnesio stearato, blu brillante FCF (E 133), rosso allura AC (E 129) 0,0096 mg, titanio diossido (E 171), gelatina, inchiostro nero (contiene ossido di ferro nero (E 172), gomma lacca (E 904), acqua depurata, glicole propilenico, potassio idrossido).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide:

Reagila 1,5 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 1,5 mg di cariprazina (cloridrato).

Reagila 3 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 3 mg di cariprazina (cloridrato).

Reagila 4,5 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 4,5 mg di cariprazina (cloridrato).

Reagila 6 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 6 mg di cariprazina (cloridrato).

Aspetto delle capsule:

1,5 mg: parte superiore bianca opaca e parte inferiore bianca opaca con impresso «GR 1.5».

3 mg: parte superiore verde opaca e parte inferiore bianca opaca con impresso «GR 3».

4,5 mg: parte superiore verde opaca e parte inferiore verde opaca con impresso «GR 4.5».

6 mg: parte superiore viola opaca e parte inferiore bianca opaca con impresso «GR 6».

Indicazioni/possibilità d’impiego

Reagila è un antipsicotico atipico indicato per il trattamento della schizofrenia in pazienti adulti.

Posologia/impiego

Schizofrenia

La dose iniziale raccomandata di cariprazina è di 1,5 mg una volta al giorno.

Se necessario, successivamente la dose può essere aumentata lentamente in incrementi di 1,5 mg fino ad una dose massima di 6 mg/giorno. Va mantenuta la dose minima efficace secondo il giudizio clinico del medico curante. A causa della lunga emivita di Reagila e dei suoi metaboliti attivi, le variazioni della dose non si rifletteranno completamente nel plasma per diverse settimane. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di effetti indesiderati e per la risposta al trattamento per diverse settimane dopo l’inizio del trattamento con Reagila e dopo ogni variazione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Passaggio da altri antipsicotici a Reagila

Quando si passa da un altro antipsicotico a Reagila, si deve considerare una titolazione incrociata graduale, con graduale interruzione del trattamento precedente mentre si inizia il trattamento con Reagila.

Passaggio da Reagila ad un altro antipsicotico

Quando si passa da Reagila ad un altro antipsicotico, non è necessaria alcuna titolazione incrociata graduale; il trattamento con il nuovo antipsicotico va iniziato alla dose più bassa mentre si interrompe la terapia con Reagila. Occorre considerare che la concentrazione plasmatica di cariprazina e dei suoi metaboliti attivi si riduce del 50 % in circa 1 settimana (vedere «Farmacocinetica»).

Dimenticanza dell’assunzione

Se il paziente dimentica una dose, la deve assumere il prima possibile. Tuttavia, se è quasi ora della dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta secondo lo schema posologico regolare. Si sconsiglia di assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (punteggio Child-Pugh 5–9). La sicurezza e l’efficacia di Reagila nei pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh 10–15) non sono state studiate. L’utilizzo di Reagila non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min e < 89 mL/min). La sicurezza e l’efficacia di Reagila non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 mL/min). L’utilizzo di Reagila non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I dati disponibili per i pazienti anziani di età ≥ 65 anni trattati con cariprazina non sono sufficienti per determinare se la risposta al trattamento è diversa rispetto ai pazienti più giovani. La scelta della dose per i pazienti anziani deve essere compiuta con grande cautela.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Reagila nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Reagila è per uso orale, da assumere una volta al giorno alla stessa ora, con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la «Composizione».

Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (vedere «Interazioni»).

Somministrazione concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4 (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Comportamento suicidario

La possibilità di comportamento suicidario (idea suicida, tentato suicidio e suicidio riuscito) è insita nelle malattie psicotiche e, in generale, viene segnalata subito dopo l’inizio o il cambiamento di una terapia antipsicotica. La terapia antipsicotica deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti ad alto rischio.

Acatisia, irrequietezza

Acatisia e irrequietezza sono effetti collaterali comuni degli antipsicotici. L’acatisia è un disturbo del movimento caratterizzato da sensazione di irrequietezza interiore e da necessità impellente di essere costantemente in movimento, oltre che da azioni come dondolarsi mentre si è in piedi o seduti, sollevare i piedi come se si stesse camminando sul posto e accavallare o scavallare le gambe da seduti. Poiché cariprazina provoca acatisia e irrequietezza, si raccomanda cautela nella somministrazione in pazienti predisposti ad acatisia o che già ne presentano i sintomi. L’acatisia si sviluppa precocemente nel trattamento. Per questo motivo è importante un attento monitoraggio nella prima fase della terapia. La prevenzione prevede un lento aumento della titolazione; le misure di trattamento includono una lenta riduzione della titolazione di Reagila o medicamenti anti-EPS. La dose può essere modificata in base alla risposta e alla tollerabilità individuali (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva

La discinesia tardiva è una sindrome che consiste in movimenti potenzialmente irreversibili, ritmici, involontari, principalmente della lingua e/o del viso, che possono svilupparsi nei pazienti trattati con antipsicotici. In caso di insorgenza di segni e sintomi di discinesia tardiva in un paziente trattato con Reagila, occorre considerare la sospensione della terapia.

Malattia di Parkinson

Se prescritti a pazienti con malattia di Parkinson, i medicamenti antipsicotici possono aggravare la malattia sottostante e peggiorare i sintomi della malattia di Parkinson. I medici devono quindi ponderare rischi e benefici nel prescrivere Reagila a pazienti con malattia di Parkinson.

Sintomi oculari/cataratta

Negli studi preclinici condotti su cariprazina sono state osservate nel cane opacità lenticolari/cataratta. Negli studi clinici condotti su cariprazina, anche nell’uomo sono state rilevate variazioni lenticolari e numerosi casi di cataratta (vedere «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»). Non è tuttavia stata stabilita una relazione causale tra uso di cariprazina e tali casi. I pazienti che sviluppano sintomi potenzialmente correlati alla cataratta devono essere sottoposti a esame oftalmologico e a rivalutazione dell’opportunità di proseguire il trattamento.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

Un complesso di sintomi potenzialmente fatale denominato sindrome neurolettica maligna (SNM) è stato correlato all’assunzione di antipsicotici. Le manifestazioni cliniche della SNM sono febbre, rigidità muscolare, livelli elevati di creatinfosfochinasi sierica, alterazioni dello stato di coscienza e segni di instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione ed aritmie cardiache). Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o manifesta febbre alta inspiegabile senza altre manifestazioni cliniche di SNM, cariprazina deve essere interrotta immediatamente.

Crisi convulsive e convulsioni

Reagila deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o di condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.

Pazienti anziani con demenza

Reagila non è stato studiato in pazienti anziani con demenza e il trattamento di pazienti anziani con demenza non è consigliato a causa di un aumentato rischio di mortalità globale.

Rischio di ictus

Un rischio circa 3 volte maggiore di effetti collaterali cerebrovascolari è stato osservato in studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti su una popolazione con demenza trattata con antipsicotici atipici. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Non è possibile escludere un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Reagila deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

Malattie cardiovascolari

Variazioni della pressione arteriosa

Reagila può causare ipotensione ortostatica e ipertensione (vedere «Effetti indesiderati»). Reagila deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota predisponente a variazioni della pressione arteriosa. La pressione arteriosa deve essere monitorata.

Alterazioni all’ECG

Nei pazienti trattati con antipsicotici può prodursi un prolungamento dell’intervallo QT.

In uno studio clinico volto a valutare il prolungamento dell’intervallo QT non è stato rilevato nessun prolungamento dell’intervallo QT con Reagila rispetto al placebo (vedere «Proprietà/effetti»). Negli studi clinici, sono stati riferiti solo alcuni casi di prolungamento, non grave, dell’intervallo QT con cariprazina (vedere «Effetti indesiderati»). Per questo motivo Reagila deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota o in pazienti con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti trattati con medicamenti che potrebbero causare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere «Proprietà/effetti»).

Tromboembolia venosa (TEV)

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa in associazione con medicamenti antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con Reagila e devono essere adottate misure preventive.

Iperglicemia e diabete mellito

Devono essere monitorati i livelli sierici di glucosio dei pazienti con diagnosi conclamata di diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito (ad es. obesità, anamnesi familiare di diabete), che stanno iniziando il trattamento con antipsicotici atipici. Negli studi clinici, durante il trattamento con Reagila sono stati segnalati effetti indesiderati legati al glucosio (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l’assunzione di Reagila e per almeno 10 settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Aumento ponderale

È stato osservato un aumento ponderale durante l’uso di antipsicotici atipici, tra cui Reagila. Il peso dei pazienti deve essere monitorato regolarmente (vedere «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di cariprazina con induttori moderati del CYP3A4 può comportare un aumento dell’esposizione a cariprazina totale. Si raccomanda di monitorare la risposta individuale e la tollerabilità e, se necessario, di ridurre (temporaneamente) la dose di cariprazina per tenere conto del possibile aumento dell’esposizione (vedere «Interazioni»).

Colorante azoico contenuto in Reagila 3 mg, 4,5 mg e 6 mg capsule rigide

Le capsule rigide Reagila da 3 mg, 4,5 mg e 6 mg contengono il colorante azoico rosso allura AC (E 129). Rosso allura AC (E 129) può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di cariprazina

Il metabolismo di Reagila (cariprazina) e dei suoi principali metaboliti attivi, desmetil cariprazina (DCAR) e didesmetil cariprazina (DDCAR), è mediato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2D6.

Cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi non sono substrati della P-glicoproteina (P-gp), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3 o della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Questo suggerisce che è improbabile un’interazione tra cariprazina e gli inibitori di P-gp, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP.

Inibitori del CYP3A4

Ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento pari a due volte l’esposizione plasmatica a cariprazina totale (somma di cariprazina e dei suoi metaboliti attivi) nel corso di una co-somministrazione di breve durata (4 giorni), considerando le frazioni non legate o le frazioni non legate + legate.

A causa della lunga emivita dei metaboliti attivi di cariprazina, si deve prevedere un ulteriore aumento dell’esposizione plasmatica a cariprazina totale in caso di co-somministrazione più lunga. Per questo motivo è controindicata la co-somministrazione di cariprazina con inibitori forti del CYP3A4 (ad es., boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) (vedere «Controindicazioni»).

Eritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore moderato del CYP3A4, ha causato in media un aumento di 1,4 volte (intervallo 1,03-2,32 volte) dell’esposizione plasmatica a cariprazina totale dopo 3 settimane di co-somministrazione. Durante la co-somministrazione di cariprazina con un inibitore moderato del CYP3A4 (ad es. eritromicina, fluconazolo, diltiazem, verapamil) si raccomanda pertanto di monitorare la risposta individuale e la tollerabilità e, se necessario, di ridurre (temporaneamente) la dose di cariprazina per tenere conto del possibile aumento dell’esposizione. A causa della lunga emivita di cariprazina e dei suoi metaboliti attivi, l’inizio o l’interruzione di un trattamento con un inibitore moderato del CYP3A4 o una variazione della dose si rifletteranno completamente sui livelli plasmatici del medicamento solo dopo diverse settimane. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di effetti collaterali e per la risposta al trattamento per diverse settimane dopo l’inizio o l’interruzione di un medicamento che interagisce con cariprazina o dopo ogni variazione della dose di cariprazina. Il consumo di succo di pompelmo deve essere evitato.

Induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di cariprazina con induttori forti e moderati del CYP3A4 può comportare una significativa riduzione dell’esposizione a cariprazina totale. Per questo motivo è controindicata la co-somministrazione di cariprazina e induttori del CYP3A4 forti o moderati (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) (vedere «Controindicazioni»).

Inibitori del CYP2D6

Le vie mediate da CYP2D6 svolgono un ruolo minore nel metabolismo di cariprazina, in quanto la via principale è mediata da CYP3A4. Si ritiene pertanto improbabile che gli inibitori del CYP2D6 abbiano un effetto clinicamente rilevante sul metabolismo di cariprazina.

Influsso di cariprazina sulla farmacocinetica di altre sostanze

In vitro, cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi non hanno mostrato alcuna induzione degli enzimi CYP1A2 e CYP2B6, né alcuna inibizione di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Non è invece possibile escludere un’induzione del CYP3A4 da parte di cariprazina.

In vitro, cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi non hanno mostrato alcuna inibizione delle proteine di trasporto OATP1B1, OATP1B3, BCRP, del trasportatore cationico organico 2 (OCT2) e dei trasportatori anionici organici 1 e 3 (OAT1 e OAT3). DCAR e DDCAR non hanno mostrato alcuna inibizione della proteina di trasporto P-gp, anche se cariprazina è un inibitore della P-gp nell’intestino.

Substrati della P-glicoproteina (P-gp)

Alla sua concentrazione intestinale massima teorica, cariprazina è un inibitore della P-gp in vitro. Le conseguenze cliniche di questo effetto non sono pienamente comprese; tuttavia l’uso di substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico, come dabigatran e digossina, potrebbe richiedere un monitoraggio supplementare e un aggiustamento della dose.

Contraccettivi ormonali

In uno studio sulle interazioni tra medicamenti, un trattamento di 28 giorni con cariprazina a una posologia di 6 mg al giorno non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Interazioni farmacodinamiche

A causa dell’effetto primario sul sistema nervoso centrale da parte di cariprazina, Reagila deve essere usato con cautela in associazione con altri medicamenti ad azione centrale e alcol.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante il trattamento con Reagila. Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Reagila e per almeno 10 settimane dall’assunzione dell’ultima dose.

Gravidanza

A tutt’oggi non sono disponibili, o sono disponibili in numero estremamente limitato, esperienze sull’uso di cariprazina in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

L’uso di Reagila non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci. Dopo l’interruzione del trattamento con cariprazina, si raccomanda di proseguire la contraccezione per almeno 10 settimane a causa della lenta eliminazione delle frazioni attive.

I neonati esposti agli antipsicotici (compreso Reagila) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza, che possono variare in termini di gravità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, dispnea o disturbi alimentari. Tali complicanze erano di diversa gravità. Mentre in alcuni casi i sintomi sono stati auto-limitanti, in altri casi i neonati hanno richiesto assistenza in un’unità di terapia intensiva e ospedalizzazione prolungata. Si raccomanda pertanto l’attento monitoraggio dei neonati.

Allattamento

Non è noto se Reagila (cariprazina) o i suoi principali metaboliti attivi siano escreti nel latte materno umano. Cariprazina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di femmine di ratto durante l’allattamento (vedere «Dati preclinici»). Il rischio per il neonato/bambino non può essere escluso. durante il trattamento con Reagila l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

L’effetto di Reagila sulla fertilità nell’uomo non è stato studiato. In studi condotti sui ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile, mentre sono stati segnalati indici di fertilità inferiori nelle femmine (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Reagila ha un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione nell’uso di macchinari pericolosi, inclusi i veicoli a motore, fino a quando non siano certi che la terapia con Reagila non eserciti su di loro alcun effetto negativo.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati del medicamento più comunemente segnalati con Reagila nell’intervallo di dosaggio (1,5–6 mg) sono stati acatisia (19 %) e parkinsonismo (17,5 %). La maggior parte degli eventi sono stati di gravità da lieve a moderata.

Gli effetti indesiderati del medicamento risultanti da dati aggregati acquisiti da studi condotti su cariprazina nel trattamento della schizofrenia sono riportati secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA e per termine preferito (preferred term).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥ 1/10)

«comune» (≥ 1/100, < 1/10)

«non comune» (≥ 1/1000, < 1/100)

«raro» (≥ 1/10 000, < 1/1000)

«molto raro» (< 1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Schizofrenia

Il profilo di sicurezza di cariprazina è stato esaminato in circa 2000 pazienti schizofrenici trattati con cariprazina a una posologia terapeutica compresa tra 1,5 mg e 6 mg sulla base di vari studi clinici a breve e lungo termine.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, eosinofilia

Raro: neutropenia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità

Patologie endocrine

Non comune: ormone tireostimolante ematico diminuito

Raro: ipotiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale, appetito ridotto, appetito aumentato, dislipidemia

Non comune: sodio ematico anormale, glucosio ematico aumentato, diabete mellito

Disturbi psichiatrici

Comune: disturbi del sonno¹, ansia

Non comune: comportamento suicidario, delirio, depressione, libido diminuita, libido aumentata, disfunzione erettile

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: acatisia², parkinsonismo³

Comune: sedazione, capogiro, distonia⁴, malattie extrapiramidali e disturbi del movimento⁵

Non comune: letargia, disestesia, discinesia⁶, discinesia tardiva

Raro: crisi convulsive/convulsioni, amnesia, afasia

Frequenza non nota: sindrome neurolettica maligna

Patologie dell’occhio

Comune: visione offuscata

Non comune: irritazione oculare, pressione intraoculare aumentata, disturbo dell’accomodazione, acuità visiva ridotta

Raro: fotofobia, cataratta

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine

Patologie cardiache

Comune: tachiaritmia

Non comune: malattie del sistema di conduzione, bradiaritmia, prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, onda T anormale all’ECG

Patologie vascolari

Comune: ipertensione

Non comune: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: singhiozzo

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, stipsi, vomito

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo

Raro: disfagia

Patologie epatobiliari

Non comune: bilirubina ematica aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata

Raro: rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria, pollachiuria

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Frequenza non nota: sindrome di astinenza da sostanza di abuso del neonato (vedere «Gravidanza, allattamento»)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza

Non comune: sete

¹Disturbi del sonno: insonnia, sogni anormali/incubo, alterazioni del ritmo circadiano del sonno, dissonnia, ipersonnia, insonnia iniziale, insonnia intermedia, incubo, disturbi del sonno, sonnambulismo, insonnia terminale

²Acatisia: acatisia, iperattività psicomotoria, irrequietezza

³Parkinsonismo: acinesia, bradicinesia, bradifrenia, rigidità a ruota dentata, malattia extrapiramidale, alterazione dell’andatura, ipocinesia, rigidità articolare, tremore, ipomimia facciale, rigidità muscolare, rigidità muscoloscheletrica, rigidità nucale, parkinsonismo

⁴Distonia: blefarospasmo, distonia, tensione muscolare, distonia oromandibolare, torcicollo, trisma

⁵Altre malattie extrapiramidali e disturbi del movimento: disturbo dell’equilibrio, bruxismo, sbavamento, disartria, andatura deviante, riflesso glabellare anormale, iporiflessia, disturbo del movimento, sindrome delle gambe senza riposo, ipersecrezione salivare, disturbo del movimento della lingua

⁶Discinesia: coreoatetosi, discinesia, smorfie, crisi oculogira, lingua protrusa

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Opacità lenticolare/cataratta

In studi preclinici è stata osservata insorgenza di cataratta durante il trattamento con Reagila (vedere «Dati preclinici»). Per questo motivo, negli studi clinici i pazienti sono stati attentamente monitorati per l’insorgenza di cataratta attraverso esami con lampada a fessura e sono stati esclusi i pazienti con cataratta preesistente. Durante il programma di sviluppo clinico di Reagila, sono stati segnalati 16/6850 casi di cataratta, corrispondenti a un’incidenza dello 0,2 % su un periodo di 23 mesi. Tali casi erano caratterizzati da opacità lenticolari minori senza compromissione della visione. Alcuni di questi pazienti presentavano ulteriori fattori confondenti.

Sintomi extrapiramidali (EPS)

In studi aggregati sulla schizofrenia nell’intervallo di dosaggio terapeutico, l’incidenza di eventi correlati a EPS è stata pari al 30,5 %. I casi di acatisia hanno rappresentato il 44,4 % di tutti gli EPS. La maggior parte dei casi di sintomi extrapiramidali era di gravità da lieve a moderata e tali casi sono stati trattati con medicamenti anti-EPS comuni. Il tasso di interruzione dovuto a effetti indesiderati del medicamento correlati a sintomi extrapiramidali è stato limitato.

Tromboembolia venosa (TEV)

Durante il trattamento con antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa, compresi casi di embolia polmonare e di trombosi venosa profonda, con frequenza sconosciuta.

Transaminasi epatiche elevate

Transaminasi epatiche (ALT, AST) elevate sono comunemente osservate durante il trattamento con antipsicotici. Negli studi clinici condotti su cariprazina, l’incidenza di effetti indesiderati del medicamento correlati ad aumento dei valori di ALT e AST è stata del 2,2 %, dell’1,6 % e dello 0,4 % dei pazienti trattati rispettivamente con cariprazina, risperidone e placebo. Nessuno dei pazienti trattati con cariprazina ha presentato danno epatico.

Prolungamento dell’intervallo QT

In uno studio clinico volto a valutare il prolungamento dell’intervallo QT non è stato rilevato nessun prolungamento dell’intervallo QT con Reagila rispetto al placebo (vedere «Proprietà/effetti»). In altri clinici sono stati riferiti solo alcuni casi di prolungamento, non grave, dell’intervallo QT con Reagila. Durante la fase di trattamento in aperto a lungo termine, 3 pazienti (0,4 %) hanno presentato un QTcB > 500 ms, uno dei quali aveva anche un QTcF > 500 ms. Un prolungamento > 60 ms rispetto al basale è stato osservato in 7 pazienti (1 %) per QTcB e in 2 pazienti (0,3 %) per QTcF. Nello studio sul mantenimento dell’effetto a lungo termine, durante la fase in aperto, un prolungamento > 60 ms rispetto al basale è stato osservato in 12 pazienti (1,6 %) per QTcB e in 4 pazienti (0,5 %) per QTcF. Nella fase di trattamento in doppio cieco, un prolungamento del QTcB > 60 ms rispetto al basale è stato osservato in 3 pazienti trattati con Reagila (3,1 %) e in 2 pazienti trattati con placebo (2 %).

Anomalie metaboliche

Livelli sierici di glucosio

Negli studi sulla schizofrenia a breve e lungo termine controllati con placebo, non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di variazione media del glucosio sierico a digiuno dal basale all’endpoint (change from baseline to endpoint — CfBE) tra i pazienti trattati con cariprazina e quelli trattati con placebo. Nello studio a lungo termine sul mantenimento dell’effetto, il 4,3 % dei pazienti nel gruppo placebo e l’8,6 % dei pazienti nel gruppo cariprazina avevano valori di glucosio a digiuno di potenziale significato clinico (potentially clinical significant, PCS; definiti come 1,2 volte il limite superiore della norma).

Nello studio sui sintomi negativi, il valore CfBE era comparabile nei gruppi di cariprazina e risperidone: i valori di glucosio a digiuno di potenziale significato clinico erano pari al 9,6 % per risperidone e al 4,5 % per cariprazina.

Livelli lipidici sierici

In studi sulla schizofrenia controllati con placebo della durata di 6 settimane, la variazione media e i passaggi marcati dal basale all’endpoint riferiti a colesterolo e trigliceridi erano comparabili nei pazienti trattati con cariprazina e con placebo. Nello studio sul mantenimento dell’effetto a lungo termine, per i parametri lipidici non è stata misurata nessuna differenza clinicamente significativa della variazione media dal basale all’endpoint tra cariprazina e placebo.

Peso corporeo

Negli studi a breve termine è stato osservato un aumento medio nel peso corporeo lievemente maggiore nel gruppo cariprazina (1 kg) rispetto al gruppo placebo (0,3 kg).

Nello studio sul mantenimento dell’effetto a lungo termine non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente rilevante in termini di variazione di peso corporeo dal basale alla fine del trattamento (0,9 kg per il placebo e 1,1 kg per cariprazina). Nel complesso, nello studio aggregato a lungo termine la variazione media del peso corporeo dal basale alla fine del trattamento è stata di 1,7 kg dopo 26 settimane e di 1 kg dopo 54 settimane.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In un solo paziente è stato segnalato un caso di posologia eccessiva acuta accidentale (48 mg/giorno). Il paziente ha manifestato ipotensione ortostatica e sedazione e si è completamente ripreso il giorno stesso.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi su misure di supporto, tra cui il mantenimento della pervietà delle vie aeree, l’ossigenazione e la ventilazione, nonché il trattamento dei sintomi. Occorre avviare immediatamente un monitoraggio delle funzioni cardiovascolari, tra cui il monitoraggio elettrocardiografico continuo, per individuare possibili aritmie. In presenza di sintomi extrapiramidali gravi, devono essere somministrati medicamenti anticolinergici. Dal momento che cariprazina presenta un forte legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi sia utile nel trattamento del sovradosaggio. Un attento controllo medico e il monitoraggio devono proseguire fino alla ripresa del paziente.

Non esiste un antidoto specifico per cariprazina.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N05AX15

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di cariprazina non è completamente noto. Tuttavia l’effetto terapeutico di cariprazina potrebbe essere mediato attraverso una combinazione di attività agonista parziale ai recettori della dopamina D_3, D₂ (valori Ki di 0,085–0,3 nM e 0,49–0,71 nM) e della serotonina-5-HT_1A (valori Ki di 1,4–2,6 nM) e di attività antagonista ai recettori della serotonina-5-HT_2B, della serotonina-5-HT_2A e dell’istamina-H₁ (valori Ki di 0,58–1,1 nM, 18,8 nM e 23,3 nM). Cariprazina presenta bassa affinità per i recettori della serotonina-5-HT_2C e α1 adrenergici (valori Ki di 134 nM e 155 nM). Cariprazina non presenta alcuna affinità apprezzabile per i recettori colinergici muscarinici (IC₅₀ > 1000 nM). I due principali metaboliti attivi, desmetil cariprazina e didesmetil cariprazina, hanno profili di legame recettoriale in vitro e di attività funzionale simili alla sostanza originaria.

Farmacodinamica

Studi preclinici in vivo hanno dimostrato che cariprazina, a dosi farmacologicamente efficaci, occupa i recettori D₃ in misura simile ai recettori D₂.

In pazienti con schizofrenia trattati con cariprazina per 15 giorni entro l’intervallo di dosaggio terapeutico, è stata osservata un’occupazione dose-dipendente dei recettori cerebrali D₃ e D₂ (con occupazione preferenziale nelle regioni con più alta espressione di D₃).

Gli effetti di cariprazina sull’intervallo QT sono stati studiati in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. In 129 pazienti sono stati valutati ECG Holter della durata di dodici ore al basale (baseline) e allo stato stazionario (steady state). Nessun prolungamento dell’intervallo QT è stato rilevato a seguito di dosi superiori a quelle terapeutiche (9 mg/giorno o 18 mg/giorno). Nessun paziente trattato con cariprazina ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc ≥ 60 ms rispetto al basale, né alcun paziente dello studio ha mostrato un intervallo del QTc > 500 ms.

Efficacia clinica

Schizofrenia

L’efficacia di cariprazina è stata dimostrata a dosi comprese tra 1,5 e 9 mg/giorno, con un’efficacia maggiore alle dosi più elevate rispetto ai gruppi di dosaggio inferiori. È stato osservato un aumento dose-dipendente di alcuni effetti indesiderati, in particolare a dosi superiori a 6 mg. Pertanto, la dose massima raccomandata è di 6 mg/giorno.

L’efficacia di cariprazina nel trattamento della schizofrenia acuta è stata dimostrata in tre studi randomizzati multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 6 settimane, che hanno incluso 711, 604 e 439 pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni. In due studi è stato inserito un braccio di controllo attivo (4 mg di risperidone o 10 mg di aripiprazolo) per studiare la sensibilità del test. In tutti e tre gli studi, cariprazina è risultata superiore al placebo in termini di punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (Tabella 1) e di punteggio della scala CGI-S (Clinical Global Impression – Severity), utilizzati come parametri di efficacia primaria e secondaria.

I risultati dell’endpoint primario sono riassunti nella Tabella 1 seguente. I risultati dell’endpoint secondario (CGI) e degli endpoint aggiuntivi (tra cui riduzione del punteggio totale della scala PANSS del 30% - studio 1: PL 18,9%, CAR 1,5 mg 31,4%, CAR 3 mg 35,7%, CAR 4,5 mg 35,9%; studio 2: PL 19,5%, CAR 3 mg 24,5%, CAR 6 mg 31,8%; studio 3: PL 24,8%) hanno supportato i risultati dell’endpoint primario.

Tabella 1. Variazione del punteggio totale della scala PANSS dal basale alla settimana 6 in studi su esacerbazioni acute della schizofrenia – popolazione ITT

IC = intervallo di confidenza; ITT = Intention-To-Treat; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale, scala di valutazione dei sintomi positivi e negativi

Efficacia per uso a lungo termine

Il mantenimento dell’effetto antipsicotico è stato esaminato in uno studio clinico a lungo termine. Tutti i pazienti (n = 751) della popolazione intent-to-treat hanno avuto un’esacerbazione acuta della schizofrenia e sono stati trattati con cariprazina (3–9 mg) per 8 settimane. In seguito sono stati stabilizzati con la stessa dose del medicamento per altre 12 settimane. I pazienti, poi randomizzati in doppio cieco (n = 200), hanno proseguito il trattamento con cariprazina o hanno ricevuto un placebo fino alla comparsa di segni o sintomi indicativi di una recidiva. La durata della fase di trattamento in doppio cieco è stata variabile, con un massimo di 72 settimane e un minimo di 26 settimane oppure fino all’interruzione anticipata, incluso un evento di recidiva. Al termine dello studio, il 47,5 % dei pazienti trattati con placebo, rispetto al 24,8 % dei pazienti trattati con cariprazina, aveva avuto una recidiva di sintomi schizofrenici. Il tempo alla recidiva è stato quindi significativamente più lungo nel gruppo cariprazina rispetto al gruppo placebo (p = 0,001).

Efficacia in pazienti con sintomi negativi predominanti di schizofrenia

L’efficacia di cariprazina nel trattamento dei sintomi negativi della schizofrenia è stata esaminata in uno studio clinico in doppio cieco, con risperidone come controllo attivo, della durata di 26 settimane. Nello studio sono stati inclusi pazienti con sintomi negativi persistenti (per almeno 6 mesi) e predominanti (prevalentemente sintomi negativi e scarsi sintomi positivi). Sono stati esclusi i pazienti con sintomi negativi secondari, come ad es. sintomi depressivi da moderati a gravi e parkinsonismo clinicamente rilevante.

È stata osservata una differenza statisticamente significativa (p = 0,002) a favore di cariprazina rispetto a risperidone a partire dalla settimana 14 in termini di variazione del parametro primario di efficacia, ossia il punteggio fattoriale della scala PANSS dei sintomi negativi (PANSS-FSNS). Le variazioni medie del PANSS-FNS rispetto al basale alla settimana 26 erano -8,9 e -7,4 rispettivamente per cariprazina e risperidone. La differenza a coppie è stata pari a -1,5 (IC 95 %: -2,4; -0,5).

Differenze statisticamente significative a favore di cariprazina rispetto a risperidone sono state osservate anche per i parametri di efficacia secondari, come il punteggio totale di Performance Personale e Sociale (PSP), la scala CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) e la scala CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement).

Farmacocinetica

Cariprazina ha due metaboliti farmacologicamente attivi con attività simile a cariprazina, desmetil cariprazina (DCAR) e didesmetil cariprazina (DDCAR). L’esposizione a cariprazina totale (somma di cariprazina + DCAR e DDCAR) si avvicina al 50 % dell’esposizione allo stato stazionario in ~1 settimana di somministrazione giornaliera, mentre il 90 % dello stato stazionario è raggiunto in 3 settimane. Allo stato stazionario, l’esposizione a DDCAR è di circa due–tre volte superiore a cariprazina; l’esposizione a DCAR è circa il 30 % dell’esposizione a cariprazina.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di cariprazina non è nota. Cariprazina è ben assorbita dopo somministrazione orale. Dopo la somministrazione di dosi multiple, le concentrazioni plasmatiche di picco di cariprazina e dei principali metaboliti attivi vengono in genere raggiunte 3–8 ore dopo l’assunzione della dose.

La somministrazione di una singola dose di 1,5 mg di cariprazina con un pasto ad alto contenuto di grassi (900–1000 calorie) non ha influito in misura significativa sulla C_max o sull’AUC di cariprazina (aumento postprandiale dell’AUC_0–∞ del 12 % e riduzione della C_max < 5 %, entrambi rispetto a condizioni di digiuno). Anche gli effetti di un pasto sull’esposizione ai metaboliti DCAR e DDCAR sono stati minimi.

Cariprazina può essere assunta con o senza cibo.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione (V/F) è stato di 916 l per cariprazina, 475 l per DCAR e 1’568 l per DDCAR, indicando un’ampia distribuzione di cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi. Cariprazina ed i suoi principali metaboliti attivi presentano un forte legame con le proteine plasmatiche (dal 96 al 97 % per CAR, dal 94 % al 97 % per DCAR e dal 92 % al 97 % per DDCAR).

Metabolismo

Il metabolismo di cariprazina coinvolge demetilazione (DCAR e DDCAR), idrossilazione (idrossi cariprazina, HCAR) e una combinazione di demetilazione e idrossilazione (idrossi desmetil cariprazina, HDCAR, e idrossi didesmetil cariprazina, HDDCAR). I metaboliti di HCAR, HDCAR e HDDCAR vengono successivamente biotrasformati nei loro corrispondenti sulfoconiugati e glucuroconiugati. Un ulteriore metabolita, desdiclorofenil piperazina cariprazina (DDCPPCAR), è prodotto da dealchilazione e successiva ossidazione di cariprazina.

Cariprazina è metabolizzata da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2D6 a DCAR e HCAR. DCAR viene ulteriormente metabolizzato da CYP3A4 e in misura minore da CYP2D6 a DDCAR e HDCAR. DDCAR viene ulteriormente metabolizzato a HDDCAR da CYP3A4.

Eliminazione

L’eliminazione di cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico. L’1,2 % della dose di cariprazina viene eliminato nelle urine e il 3,7 % nelle feci in forma immodificata.

L’emivita media terminale (1–3 giorni per cariprazina e DCAR e 13–19 giorni per DDCAR) non è predittiva del tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario o la riduzione della concentrazione plasmatica a seguito di interruzione del trattamento. Nel trattamento di pazienti con cariprazina, l’emivita effettiva è più rilevante dell’emivita terminale. L’emivita effettiva (funzionale) è di ~2 giorni per cariprazina e DCAR, 8 giorni per DDCAR e ~1 settimana per cariprazina totale. La concentrazione plasmatica di cariprazina totale diminuisce gradualmente in seguito alla sospensione o all’interruzione del trattamento. La concentrazione plasmatica di cariprazina totale diminuisce del 50% in ~1 settimana e oltre il 90% del calo della concentrazione di cariprazina totale si verifica in ~3 settimane.

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione ripetuta, l’esposizione plasmatica a cariprazina e ai suoi due principali metaboliti attivi, desmetil cariprazina (DCAR) e didesmetil cariprazina (DDCAR), aumenta in misura proporzionale all’incremento dell’intervallo di dosaggio terapeutico di 1,5–6 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio in 2 parti (una dose singola di 1 mg di cariprazina [Parte A] e una dose giornaliera di 0,5 mg di cariprazina per 14 giorni [Parte B]) in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità epatica (Classi Child-Pugh A e B). Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderata mostravano un’esposizione fino a circa il 25 % (C_max e AUC) più elevata a cariprazina e un’esposizione fino a circa il 45 % più bassa ai principali metaboliti attivi, desmetil cariprazina e didesmetil cariprazina, a seguito di assunzione di una dose singola di 1 mg di cariprazina o di 0,5 mg di cariprazina per 14 giorni.

Cariprazina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe Child-Pugh C) (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

È stato realizzato un modello farmacocinetico di popolazione utilizzando i dati di pazienti arruolati nel programma clinico sulla schizofrenia trattata con cariprazina con diversi livelli di funzione renale, tra cui funzione renale normale (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 90 mL/min), insufficienza renale lieve (CrCl 60–89 mL/min) e moderata (CrCl 30–59 mL/min). Non è stata osservata nessuna relazione significativa tra la clearance plasmatica di cariprazina e la clearance della creatinina.

Cariprazina non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani, sesso e origine etnica

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici (AUC e C_max della somma di cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi) in base a età, sesso e origine etnica. L’analisi ha incluso 2844 pazienti di diversa origine etnica, coinvolgendo 536 pazienti di età compresa tra 50 e 65 anni. Dei 2844 pazienti, 933 erano di sesso femminile (vedere «Posologia/impiego»). I dati relativi a pazienti anziani di età superiore a 65 anni sono limitati.

Fumo

Poiché cariprazina non è un substrato del CYP1A2, si presume che il fumo non abbia alcun effetto sulla farmacocinetica di cariprazina.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Cariprazina somministrata giornalmente per via orale per 13 settimane e/o 1 anno ha indotto cataratta bilaterale e alterazioni retiniche secondarie (distacco della retina e degenerazione cistica) nel cane. Il livello di dose senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) per la tossicità oculare nel cane è di 2 mg/kg/giorno, pari a un’esposizione (AUC di cariprazina totale) 4,2 volte l’esposizione clinica AUC alla massima dose raccomandata per l’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) di 6 mg/giorno. L’evidenza indica che lo sviluppo di cataratta nel cane era secondaria a una diminuzione significativa del colesterolo e dei trigliceridi nel sangue. Per quanto riguarda la possibile rilevanza di questi reperti per l’essere umano, va notato che negli studi clinici sull’uomo non è stata osservata alcuna diminuzione significativa dei livelli ematici di colesterolo e dei trigliceridi.

Un’aumentata incidenza di degenerazione/atrofia retinica è stata osservata nei ratti albini in uno studio della durata di 2 anni con dosi di 0,75–7,5 mg/kg/giorno, ad esposizioni clinicamente rilevanti. Questo reperto rappresenta un’esacerbazione di normali lesioni secondarie legate a cambiamenti comportamentali e/o a un tasso di sopravvivenza più prolungato, che influiscono sull’esposizione alla luce. Questo reperto è una reazione specifica nei ratti albini e non indica un rischio per l’uomo.

Ad esposizioni clinicamente rilevanti, è stata osservata fosfolipidosi nei polmoni di ratti, cani e topi (con o senza infiammazione) e nei cani anche nella corteccia surrenale. È stata osservata infiammazione dei polmoni in cani trattati per 1 anno con una dose NOAEL di 1 mg/kg/giorno, equivalente a 2,7 volte (maschi) e 1,7 volte (femmine) l’esposizione clinica alla MRHD. Non è stata osservata alcuna infiammazione al termine di un periodo di 2 mesi senza trattamento, dopo somministrazione di una dose di 2 mg/kg/giorno equivalente a un’esposizione di 4,2 volte l’esposizione clinica alla MRHD; tuttavia, l’infiammazione era ancora presente a dosi più elevate. La fosfolipidosi è spesso associata a principi attivi cationici anfifilici come cariprazina. Negli studi di tossicità cronica sono state spesso osservate alterazioni infiammatorie associate a fosfolipidosi come conseguenza dell’aumento della fosfolipidosi. La fosfolipidosi riportata negli studi di tossicità su cariprazina non è stata associata a tossicità manifesta dell’organo bersaglio ed è improbabile che le alterazioni osservate negli animali rappresentino un rischio significativo per l’uomo.

Genotossicità

Cariprazina non è risultata mutagena nel test di mutazione inversa batterica in vitro, né clastogena nel test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro o nel test del micronucleo del midollo osseo di topo in vivo. Nel test sul linfoma di topo in vitro è stato osservato un aumento della frequenza di mutazione a concentrazioni citotossiche in condizioni di attivazione metabolica. Il principale metabolita umano DDCAR non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica in vitro. Nel test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro è stata osservata una maggiore incidenza di aberrazioni cromosomiche strutturali alla concentrazione più alta e in presenza di attivazione metabolica. Questa concentrazione era citotossica poiché DDCAR riduceva l’indice mitotico del 54 %. Tali dati indicano un potenziale mutageno trascurabile sia per cariprazina che per DDCAR.

Cancerogenicità

Nei ratti (solo femmine) è stata osservata ipertrofia della corteccia surrenale alla dose massima di 7,5 mg/kg/giorno, equivalente a 4,1 volte l’esposizione clinica alla MRHD: l’ipertrofia è stata osservata in uno studio di 2 anni a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti di cariprazina totale in topi trattati con cariprazina in studi di determinazione della dose di 6 e 7 settimane e in uno studio di carcinogenicità di 6 mesi in topi transgenici. Nello studio di 1 anno condotto su cani, sono state osservate ipertrofia/iperplasia reversibile e vacuolizzazione/vescicolazione della corteccia surrenale con un NOAEL di 2 mg/kg/giorno, equivalente a 4,2 volte l’esposizione clinica alla MRHD. Negli studi di carcinogenicità, dopo la somministrazione orale quotidiana di cariprazina ai ratti per 2 anni e ai topi Tg.rasH2 per 6 mesi, a dosi corrispondenti a 4–19 volte l’MRHD umana in termini di AUC, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza tumorale.

Tossicità per la riproduzione

In ratti femmina sono stati osservati indici di fertilità e concepimento più bassi per esposizioni clinicamente rilevanti sulla base dei mg/m² di superficie corporea. Nessun effetto sulla fertilità maschile è stato rilevato ad esposizioni fino a 4,8 volte l’esposizione clinica alla MRHD.

La somministrazione di cariprazina ai ratti durante il periodo dell’organogenesi ha causato malformazioni, minore tasso di sopravvivenza della prole e ritardo nello sviluppo a esposizioni inferiori rispetto all’esposizione alla MRHD di 6 mg/giorno. Nel coniglio, cariprazina ha indotto tossicità materna, ma nessuna tossicità fetale, a esposizioni pari a 5,8 volte l’esposizione clinica alla MRHD.

La somministrazione di cariprazina a ratte gravide durante l’organogenesi, durante la gestazione e durante l’allattamento a esposizioni clinicamente rilevanti ha comportato una diminuzione del tasso di sopravvivenza postnatale, del peso alla nascita e del peso corporeo post-svezzamento di cuccioli di prima generazione. Sono stati inoltre osservati corpi freddi, pallidi e ritardi nello sviluppo (papille renali non sviluppate/sottosviluppate e diminuita risposta di trasalimento uditivo nei maschi) in assenza di tossicità materna. La resa riproduttiva dei cuccioli di prima generazione non è stata compromessa; tuttavia, anche i cuccioli di seconda generazione hanno mostrato segni clinici comparabili e minore peso corporeo.

Studi di tossicità in animali giovani

Cariprazina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di femmine di ratto durante l’allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare i blister nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

66364 (Swissmedic)

Confezioni

Reagila 1,5 mg: 28 e 56 capsule rigide. [B]

Reagila 3 mg: 28 e 56 capsule rigide. [B]

Reagila 4,5 mg: 28 e 56 capsule rigide. [B]

Reagila 6 mg: 28 e 56 capsule rigide. [B]

Titolare dell’omologazione

Recordati AG, 4057 Basel

Stato dell’informazione

Giugno 2025