Adtralza^®

Composizione

Principi attivi

Tralokinumab

Tralokinumab è prodotto nelle cellule di mieloma di topo mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Sodio acetato triidrato, acido acetico 99%, sodio cloruro, polisorbato 80 e acqua per preparazioni iniettabili.

1 siringa preriempita da 1 ml di soluzione iniettabile contiene 3 mg di sodio.

1 penna preriempita da 2 ml di soluzione iniettabile contiene 6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile.

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo chiaro.

Per iniezione sottocutanea.

Adtralza^® 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita:

Ogni siringa preriempita contiene 150 mg di tralokinumab in 1 ml di soluzione (150 mg/ml).

Adtralza^® 300 mg soluzione iniettabile in penna preriempita:

Ogni penna preriempita contiene 300 mg di tralokinumab in 2 ml di soluzione (150 mg/ml).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Adtralza^® è indicato per il trattamento di adulti con dermatite atopica (DA) da moderata a severa se la terapia con medicamenti topici prescritti non apporta un miglioramento sufficiente della condizione o quando questa non è consigliata.

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere avviato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

La dose raccomandata di tralokinumab per i pazienti adulti è una dose iniziale di 600 mg somministrata in:

-quattro iniezioni da 150 mg effettuate con siringhe preriempite o

-due iniezioni da 300 mg effettuate con penne preriempite

Questa dose iniziale è seguita da un’iniezione da 300 mg somministrata ogni due settimane in:

-due iniezioni da 150 mg effettuate con siringhe preriempite o

-una iniezione da 300 mg effettuata con penna preriempita.

A discrezione del medico prescrittore, è possibile prendere in considerazione una somministrazione ogni quattro settimane per i pazienti con una pelle guarita o quasi guarita.

Per i pazienti con un peso corporeo elevato (>100 kg), può essere più appropriato il dosaggio ogni due settimane (vedere «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che non hanno mostrato risposta dopo 16 settimane di trattamento è opportuno prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Adtralza^® può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. È possibile l'uso di inibitori topici della calcineurina insieme ad Adtralza^®.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. Sono disponibili dati molto limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Sono disponibili dati molto limitati nei pazienti con compromissione renale severa (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Adtralza^® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere «Farmacocinetica»). Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose viene saltata, deve essere somministrata prima possibile. Successivamente, è necessario riprendere la somministrazione secondo il normale schema posologico.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo.

Adtralza^® viene somministrato mediante iniezione sottocutanea nella coscia o nella parete addominale, eccetto l’area di 5 cm intorno all’ombelico. Se l’iniezione è somministrata da un’altra persona, si può utilizzare anche la parte superiore del braccio.

La dose iniziale di 600 mg deve essere somministrata in quattro iniezioni consecutive di Adtralza^® in siringhe preriempite da 150 mg ciascuna o due iniezioni di Adtralza^® in penne preriempite da 300 mg ciascuna in sedi di iniezione diverse.

Si raccomanda di ruotare la sede di iniezione a ogni dose.

Adtralza^® non deve essere iniettato in un’area che presenta pelle sensibile o danneggiata o che presenta lividi o cicatrici.

Adtralza^® può essere auto-iniettato dal paziente oppure da un assistente se l’operatore sanitario stabilisce che ciò sia opportuno.

Prima dell’uso, i pazienti e/o l’assistente dovranno ricevere un apposito addestramento sulla preparazione e sull’uso di Adtralza^® secondo le istruzioni per l’uso incluse alla fine del foglio illustrativo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Nel caso in cui si verifichi una reazione da ipersensibilità sistemica generale (immediata o ritardata), la somministrazione di Adtralza^® deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata.

In un totale di cinque studi sulla dermatite atopica, non sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche. All’interno di studi clinici per un’altra indicazione, sono stati riportati molto raramente casi di anafilassi a seguito della somministrazione di tralokinumab.

Congiuntivite

I pazienti trattati con tralokinumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve dopo il trattamento standard devono sottoporsi ad un esame oftalmologico.

Elmintiasi

I pazienti con elmintiasi nota sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Non è noto se tralokinumab possa influenzare la risposta immunitaria contro l’elmintiasi inibendo la segnalazione di IL-13.

I pazienti con elmintiasi preesistenti devono essere trattati prima di iniziare il trattamento con Adtralza^®. Se i pazienti si infettano durante il trattamento con Adtralza^® e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con Adtralza^® dovrà essere interrotto fino alla risoluzione dell’infezione.

Vaccinazioni

I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con Adtralza^®, poiché la sicurezza e l’efficacia cliniche non sono state stabilite. L’intervallo di tempo tra la vaccinazione con vaccini vivi e il trattamento con Adtralza^® deve essere conforme alle attuali raccomandazioni di vaccinazione, prima dell’inizio di terapie con agenti immunomodulatori. Sono state valutate le risposte immunitarie ai vaccini antitetanici e antimeningococcici non vivi (vedere «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita da 1 ml di soluzione iniettabile o penna preriempita da 2 ml di soluzione iniettabile, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Influsso di Adtralza^® su altri medicamenti (vaccini)

La sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di Adtralza^® con vaccini vivi e vivi attenuati non sono state studiate.

Le risposte immunitarie a vaccini non vivi sono state valutate in uno studio in cui pazienti adulti con dermatite atopica sono stati trattati con una dose iniziale di 600 mg (quattro iniezioni da 150 mg) seguita da 300 mg di tralokinumab ogni due settimane, somministrati come iniezione sottocutanea. Dopo 12 settimane di somministrazione di tralokinumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare, nonché con un vaccino antimeningococcico. Le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane dopo. Le risposte anticorpali al vaccino antitetanico e al vaccino antimeningococcico sono risultate simili nei pazienti trattati con tralokinumab e in quelli nel gruppo placebo.

Per informazioni sui vaccini vivi e vivi attenuati vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Interazioni farmacocinetiche

Interazioni con enzimi del citocromo P450

Non si prevede che tralokinumab venga metabolizzato dagli enzimi epatici o escreto tramite i reni. Non sono previste interazioni tra tralokinumab e inibitori, induttori o substrati degli enzimi metabolizzando medicamenti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicamenti

Gli effetti di tralokinumab sulla farmacocinetica dei substrati CYP sono stati studiati in pazienti affetti da dermatite atopica dopo un uso ripetuto. I risultati non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti di tralokinumab su caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), metoprololo (substrato del CYP2D6) e midazolam (substrato del CYP3A). Pertanto, non si prevede che tralokinumab abbia effetti sulla farmacocinetica dei medicamenti concomitanti, i quali vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Adtralza^® in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Tralokinumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se tralokinumab sia escreto nel latte materno o assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Adtralza^®. Sarà necessario soppesare i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e su conta, motilità e morfologia dello sperma (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

L’influenza di Adtralza^® sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non è stata studiata in modo specifico.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Adtralza^® è stata valutata in cinque studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in pazienti con dermatite atopica da moderata a severa (i tre studi di fase III ECZTRA 1, ECZTRA 2 ed ECZTRA 3, uno studio di determinazione della dose e uno studio sulla risposta vaccinale).
In questi cinque studi sulla dermatite atopica, 1991 soggetti sono stati trattati con iniezioni sottocutanee di tralokinumab, con o senza corticosteroidi topici concomitanti. Complessivamente 807 pazienti sono stati trattati con tralokinumab per almeno 1 anno.

I pazienti che mostravano ideazione/comportamento suicida sono stati esclusi dagli studi clinici.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori (prevalentemente raffreddori).

All’interno dei cinque studi sulla dermatite atopica, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento durante la fase iniziale di trattamento fino a 16 settimane a causa di effetti indesiderati è stata del 2,3% nel gruppo tralokinumab e del 2,8% nel gruppo placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10’000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10’000)

All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono basate sul periodo di trattamento iniziale fino a 16 settimane nell’ambito dei cinque studi.

La sicurezza a lungo termine di Adtralza^® è stata valutata nei due studi in monoterapia fino a 52 settimane e in uno studio di associazione con corticosteroidi topici fino a 32 settimane. Il profilo di sicurezza di Adtralza^® fino alla settimana 52 e alla Settimana 32 è risultato compatibile con quello osservato fino alla settimana 16.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Congiuntivite ed eventi correlati

La congiuntivite si è verificata più frequentemente nei pazienti con dermatite atopica nel gruppo di trattamento con tralokinumab, rispetto al gruppo placebo (5,4% vs. 1,9%) durante il periodo iniziale di trattamento fino a 16 settimane, all’interno dei cinque studi. Nella maggior parte dei pazienti era reversibile o si attenuava già durante il periodo di trattamento.

È stata segnalata cheratite nello 0,5% dei soggetti trattati con tralokinumab durante il periodo di trattamento iniziale. Metà di questi casi è stata classificata come cheratocongiuntivite. Nessuno dei casi è stato grave, bensì di severità lieve o moderata; nessun caso ha determinato l’interruzione del trattamento.

Eosinofilia

L’eosinofilia è stata riportata nell’1,3% dei pazienti trattati con tralokinumab e nello 0,3% dei pazienti nel gruppo placebo durante il periodo iniziale di trattamento fino a 16 settimane nei cinque studi clinici. Nei pazienti trattati con tralokinumab è stato osservato un maggior aumento iniziale medio nella conta degli eosinofili dal basale rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Tuttavia, l’aumento nei pazienti trattati con tralokinumab è stato transitorio e la conta media degli eosinofili è tornata al basale durante il trattamento successivo. Il profilo di sicurezza dei soggetti con eosinofilia era paragonabile a quello di tutti i pazienti.

Infezioni

Nei cinque studi relativi alla dermatite atopica, sono state riportate infezioni severe nello 0,4% dei pazienti trattati con tralokinumab e nell’1,1% dei pazienti nel gruppo placebo durante il periodo iniziale di trattamento fino a 16 settimane.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, con tralokinumab esiste un potenziale di immunogenicità. L’incidenza degli anticorpi anti-medicamento (ADA) è strettamente correlata dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di positività anticorpale (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori, come la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i medicamenti concomitanti e la malattia sottostante. Per questi motivi, un confronto tra l’incidenza di anticorpi contro tralokinumab e quella di anticorpi contro altri agenti biologici deve essere interpretato con cautela.

Negli studi ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 e nello studio sulla risposta vaccinale, l’incidenza di ADA fino a 16 settimane è stata dell’1,4% per i pazienti trattati con tralokinumab e dell’1,3% per quelli trattati con placebo. Sono stati osservati anticorpi neutralizzanti nello 0,1% dei pazienti trattati con tralokinumab e nello 0,2% di quelli trattati con placebo.

In tutti i periodi degli studi, l’incidenza di ADA nei soggetti trattati con tralokinumab è stata del 4,6%; lo 0,9% ha mostrato ADA persistenti e l’1,0% ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste nessun trattamento specifico per il sovradosaggio di Adtralza^®. In due studi clinici su tralokinumab in pazienti con asma, è stato osservato che dosi endovenose singole fino a 30 mg/kg e dosi sottocutanee multiple di 600 mg ogni 2 settimane per 12 settimane sono state ben tollerate.

Proprietà/effetti

Codice ATC

D11AH07

Meccanismo d’azione

Tralokinumab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umano, il quale si lega specificamente alla citochina interleuchina 13 (IL-13) di tipo 2. Tralokinumab neutralizza l’attività biologica dell’IL-13 bloccandone l’interazione con il complesso di recettori IL-13Rα1/IL-4Rα.

Nei pazienti con dermatite atopica, l’espressione della citochina IL-13 è aumentata nel siero così come la citochina IL-13 e i suoi recettori nella pelle. La segnalazione di IL-13 avviene attraverso il complesso di recettori IL-13-Rα e stimola le risposte infiammatorie. Questo contribuisce allo sviluppo del prurito e compromette l’espressione delle proteine necessarie alla normale formazione della barriera cutanea.

Farmacodinamica

Negli studi clinici, il trattamento con Adtralza^® è stato associato a una diminuzione dal basale dei livelli di biomarcatori dell’immunità Th2 e Th22 nel sangue, ad esempio TARC/CCL17 (Thymus and Activation-Regulated-Chemokin, chemochina del timo regolante l'attivazione), periostina, IL-22, LDH e IgE sierica. Il trattamento con Adtralza^® è stato anche associato ad una ridotta incidenza di Staphylococcus aureus sulla pelle lesionata.

Durante il trattamento, l’aggiunta dell’anticorpo IgG4 tralokinumab porta ad un aumento dei livelli totali di IgG4. Gli effetti a lungo termine di questo cambiamento non sono ancora stati studiati adeguatamente.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Adtralza^® in monoterapia e con corticosteroidi topici concomitanti (TCS) sono state valutate in tre studi cardine randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 ed ECZTRA 3), condotti in 1976 pazienti di età pari o superiore a 18 anni, con dermatite atopica (DA) da moderata a severa. Lo sperimentatore ha definito un punteggio Investigator’s Global Assessment (IGA, valutazione globale dello sperimentatore) di 3 o 4 (dermatite moderata o severa), un punteggio Eczema Area and Severity Index (EASI, indice di superficie e di gravità dell’eczema) con un valore di ≥16 al basale e un coinvolgimento minimo di ≥10% dell’area della superficie corporea (BSA, Body Surface Area).

I pazienti idonei arruolati nei tre studi avevano mostrato una precedente risposta inadeguata ai medicamenti topici. La durata totale del trattamento negli studi ECZTRA 1 e ECZTRA 2 è stata di 52 settimane e di 32 settimane nello studio ECZTRA 3.

ECZTRA 1, ECZTRA 2 e ECZTRA 3 - Trattamento dalla settimana 0 alla settimana 16

In tutti e tre gli studi, i pazienti sono stati trattati o con una dose iniziale di 600 mg di Adtralza^® (quattro iniezioni da 150 mg) nel giorno 1, seguita da 300 mg ogni due settimane (Q2W) fino alla settimana 16, o con un placebo equivalente. Il trattamento è stato somministrato come monoterapia negli studi ECZTRA 1 e ECZTRA 2 e in terapia concomitante a base di corticosteroidi topici nello studio ECZTRA 3. Adtralza^® è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea (s.c.) in tutti gli studi. Nello studio ECZTRA 1 sono stati arruolati 802 pazienti (199 al placebo e 603 ad Adtralza^® 300 mg Q2W). Nello studio ECZTRA 2 sono stati arruolati 794 pazienti (201 al placebo e 593 ad Adtralza^® 300 mg Q2W). Nello studio ECZTRA 3, sono stati arruolati 380 pazienti (127 al placebo + TCS e 253 ad Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS).

ECZTRA 1 e ECZTRA 2 - Trattamento dalla settimana 16 alla settimana 52

Negli studi ECZTRA 1 ed ECZTRA 2 i pazienti che hanno risposto al trattamento iniziale di 16 settimane con Adtralza^® (ovvero hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75) sono stati nuovamente randomizzati al gruppo di trattamento: Adtralza^® 300 mg Q2W (alternando Adtralza^® 300 mg e placebo Q2W) o placebo Q2W fino alla settimana 52. I pazienti che hanno risposto al trattamento iniziale di 16 settimane con placebo hanno continuato il trattamento con placebo.

I pazienti che non hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 alla settimana 16 e i pazienti che non hanno mantenuto la risposta durante il periodo di mantenimento sono stati trasferiti al trattamento in aperto con Adtralza^® 300 mg Q2W e l’uso facoltativo di corticosteroidi topici.

ECZTRA 3 - Trattamento dalla settimana 16 alla settimana 32

Nello studio ECZTRA 3, per valutare il mantenimento della risposta al trattamento, i pazienti che hanno risposto al trattamento iniziale di 16 settimane con Adtralza^® + TCS sono stati nuovamente randomizzati ai gruppi di trattamento: Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS, Adtralza^® 300 mg Q4W + TCS (alternando 300 mg di placebo Q2W + TCS) fino alla settimana 32.

I pazienti che hanno risposto al trattamento iniziale di 16 settimane con placebo + TCS hanno continuato il trattamento con placebo + TCS. I pazienti che alla settimana 16 non hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 hanno continuato il trattamento con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS.

Endpoint

In tutti e tre gli studi cardine, gli endpoint primari erano il raggiungimento di IGA 0 o 1 («guarita» o «quasi guarita») e una riduzione dell’EASI (EASI-75) di almeno il 75% dal basale alla settimana 16. Gli endpoint secondari comprendevano la riduzione del prurito, definito da un miglioramento di almeno 4 punti sulla scala di valutazione numerica (NRS, Numeric Rating Scale) del prurito giornaliero peggiore dal basale alla settimana 16, riduzione sulla scala SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD, punteggio della dermatite atopica) dal basale alla settimana 16 e variazione del Dermatology Life Quality Index (DLQI, indice di qualità della vita dermatologica) dal basale alla settimana 16. Altri endpoint secondari comprendevano la riduzione dell’EASI di almeno il 50% e il 90% (EASI-50 ed EASI-90) e la riduzione della NRS del prurito giornaliero peggiore (media settimanale) dal basale alla settimana 16. Ulteriori endpoint comprendevano la variazione della Patient Oriented Eczema Measure (POEM, misura dell’eczema orientata al paziente) e della NRS del sonno correlato all’eczema, dall’inizio dello studio alla settimana 16. Inoltre, negli studi ECZTRA 1 e ECZTRA 2 è stata condotta una valutazione dello stato di salute generale (SF-36) dal basale alla settimana 16.

Caratteristiche dei pazienti al basale

Negli studi in monoterapia (ECZTRA 1 ed ECZTRA 2), in tutti i gruppi di trattamento, l’età media era di 37,8 anni, e il peso medio era di 76,0 kg, il 40,7% era di sesso femminile, il 66,5% era di etnia bianca, il 22,9% era di etnia asiatica e il 7,5% era di etnia nera. In questi studi, il 49,9% dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 3 (DA moderata), il 49,7% dei pazienti presentava un punteggio IGA basale di 4 (DA severa) e il 42,5% dei pazienti era stato trattato in precedenza con immunosoppressori sistemici (ciclosporina, metotrexato, azatioprina e micofenolato). Il punteggio medio EASI era 32,3, il punteggio medio sulla NRS del prurito giornaliero peggior era 7,8, il punteggio medio DLQI era 17,3, il punteggio medio SCORAD era 70,4, il punteggio medio POEM era 22,8 e i punteggi medi delle componenti fisiche e mentali del questionario SF-36 erano rispettivamente 43,4 e 44,3 (in ogni caso in relazione allo stato al basale).

Nello studio con TCS concomitanti (ECZTRA 3) in entrambi i gruppi l’età media era di 39,1 anni, e il peso medio era di 79,4 kg, il 45,0% era di sesso femminile, il 75,8% era di etnia bianca, il 10,8% era di etnia asiatica e il 9,2% era di etnia nera. In questo studio, il 53,2% dei pazienti aveva un punteggio IGA basale di 3, il 46,3% dei pazienti presentava un punteggio IGA basale di 4 e il 39,2% dei pazienti era stato trattato in precedenza con immunosoppressori sistemici. Al basale, il punteggio EASI medio era 29,4, il punteggio sulla NRS del prurito giornaliero peggiore era 7,7, il punteggio medio DLQI era 17,5, il punteggio medio SCORAD era 67,6 e il punteggio medio POEM era 22,3.

Risposta clinica

Studi in monoterapia (ECZTRA 1 ed ECZTRA 2) - Periodo di trattamento iniziale, settimane da 0 a 16

Negli studi ECZTRA 1 ed ECZTRA 2, dal basale alla settimana 16, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati e trattati con Adtralza^® ha raggiunto IGA 0 o 1, EASI-75 e/o un miglioramento sulla NRS del prurito giornaliero peggiore di ≥4 punti rispetto al gruppo placebo (vedere tabella 1).

Già alla settimana 1, i pazienti che ricevevano Adtralza^® al momento della randomizzazione avevano mostrato un miglioramento significativo sulla NRS per il prurito giornaliero peggiore (cambiamento percentuale medio dal basale) rispetto al placebo (vedere figura 2). Il miglioramento sulla NRS per il prurito giornaliero peggiore è stato associato al miglioramento del DLQI e dei segni oggettivi della dermatite atopica, incluso il punteggio della scala SCORAD.

Tabella 1: Risultati di efficacia di Adtralza^® in monoterapia alla settimana 16 negli studi ECZTRA 1 ed
 ECZTRA 2 (FAS)

LS=Least Squares (minimi quadrati); ES=errore standard, FAS=Full Analysis Set (serie completa di analisi), include tutti i pazienti randomizzati e trattati;

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica.

^a) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi nell’analisi.

^b) Un responsivo era definito come un paziente con un punteggio da IGA 0 o 1 («guarita»” o «quasi guarita» su una scala IGA da 0 a 4).

^c) I dati successivi all’inizio del medicinale di salvataggio o all’interruzione definitiva del trattamento sono stati esclusi dall’analisi.

^d) La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con un valore >4 al basale.

*p <0,05, ^#p <0,01, ^§p <0,001

Figura 1: Variazione media percentuale di EASI dal basale alle settimane 0-16 negli studi ECZTRA 1
 e ECZTRA 2

Figura 2: Variazione media percentuale sulla NRS per il prurito giornaliero peggiore dal basale negli studi
 ECZTRA 1 e ECZTRA 2.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e trattamento precedente, compresi gli immunosoppressori) negli studi ECZTRA 1 e ECZTRA 2 sono stati coerenti con i risultati nella popolazione complessiva dello studio.

In entrambi gli studi, nel gruppo randomizzato ad Adtralza^® 300 mg Q2W, dopo la randomizzazione meno pazienti hanno richiesto un trattamento di salvataggio (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici, immunosoppressori non steroidei) rispetto a quelli randomizzati al gruppo placebo (29,3% contro 45,3% in entrambi gli studi insieme).

Risultati di efficacia - Studi in monoterapia (ECZTRA 1 ed ECZTRA 2) - Periodo di mantenimento, settimane 16-52

La tabella 2 mostra i risultati di efficacia dei soggetti responsivi.

Tabella 2: Risultati di efficacia (IGA 0 o 1 o EASI-75) alla settimana 52 nei soggetti responsivi ad Adtralza^®
 300 mg Q2W alla settimana 16

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica.

^a) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi.
  La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con una risposta alla settimana 16.

^b) P=0,004 rispetto al Placebo

^b) P<0,001 rispetto al Placebo

^d) Tutti i pazienti sono stati trattati inizialmente con Adtralza^® 300 mg Q2W dalla settimana 0 alla settimana 16.

Tra i soggetti randomizzati a Adtralza^®, che tuttavia non hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 alla settimana 16 e sono stati trasferiti ad Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS facoltativi in aperto, il 20,8% nello studio ECZTRA 1 e il 19,3% nello studio ECZTRA 2 hanno raggiunto IGA 0 o 1 alla settimana 52; il 46,1% nello studio ECZTRA 1 e il 39,3% nello studio ECZTRA 2 hanno raggiunto EASI-75 alla settimana 52. La risposta clinica è stata prevalentemente dovuta al trattamento continuato con Adtralza^® piuttosto che al trattamento facoltativo con TCS. Tra i pazienti con IGA 2 o EASI-50 alla settimana 16, una percentuale maggiore ha raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 alla settimana 52 rispetto a quelli con IGA 3 o 4 o <EASI-50 alla settimana 16.

Studio con TCS concomitante di 32 settimane (ECZTRA 3) - Periodo di trattamento iniziale, settimane 0-16

Nello studio ECZTRA 3, dal basale alla settimana 16, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati ad Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS ha raggiunto IGA 0 o 1, EASI-75 e/o un miglioramento sulla NRS del prurito giornaliero peggiore di ≥4 punti sulla NRS del prurito giornaliero peggiore rispetto al gruppo placebo + TCS (vedere tabella 3).

Già alla settimana 2, i pazienti che ricevevano Adtralza^® + TCS al momento della randomizzazione avevano mostrato un miglioramento significativo sulla NRS per il prurito giornaliero peggiore (cambiamento percentuale medio dal basale) rispetto al placebo + TCS (vedere figura 4). Il miglioramento sulla NRS per il prurito giornaliero peggiore è stato associato al miglioramento del DLQI e dei segni oggettivi della dermatite atopica, incluso il punteggio della scala SCORAD.

Tabella 3: Risultati di efficacia della terapia di associazione di Adtralza^® con TCS alla settimana 16 nello studio
 ECZTRA 3 (FAS)

LS=Least Squares (minimi quadrati); ES=errore standard, FAS=Full Analysis Set (serie completa di analisi), include tutti i pazienti randomizzati e trattati;

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica. I TCS forniti non costituivano un medicamento di salvataggio.

^a) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi nell’analisi.

^b) Un responsivo era definito come un paziente con un punteggio da IGA 0 o 1 («guarita»” o «quasi guarita» su una scala IGA da 0 a 4).

^c) I dati successivi all’inizio del medicinale di salvataggio o all’interruzione definitiva del trattamento sono stati esclusi dall’analisi.

^d) La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con un valore ≥4 al basale.

*p <0,05, ^#p <0,01, ^§p <0,001.

Nello studio ECZTRA 3, i soggetti trattati con Adtralza^® 300 mg Q2W dalla settimana 0 alla 16, alla settimana 16 avevano utilizzato il 50% in meno dei corticosteroidi topici forniti rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e trattamento di base, compresi gli immunosoppressori) nella fase iniziale del trattamento nello studio ECZTRA 3 sono stati coerenti con i risultati nella popolazione complessiva dello studio.

Studio con TCS concomitante di 32 settimane (ECZTRA 3) - Periodo di mantenimento, settimane 16-32

È stato osservato il mantenimento di un’elevata efficacia clinica alla settimana 32 nei gruppi Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS e Adtralza^® 300 mg Q4W + TCS tra i soggetti che hanno raggiunto una risposta clinica alla settimana 16 (vedere tabella 4).

Tabella 4: Risultati dalla settimana 32 nei soggetti con risposta clinica ad Adtralza^® 300 mg + TCS Q2W
 alla settimana 16

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi
intollerabili di dermatite atopica.

^a) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi.
La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con una risposta alla settimana 16.

Tra tutti i soggetti che hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 alla settimana 16, il miglioramento percentuale medio del punteggio EASI dal basale è stato del 93,5% alla settimana 32 quando è stato mantenuto il trattamento con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS e del 91,5% alla settimana 32 per i soggetti trattati con Adtralza^® 300 mg Q4W + TCS.

Tra i soggetti randomizzati ad Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS, i quali non hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 alla settimana 16, il 30,5% ha raggiunto IGA 0/1 e il 55,8% ha raggiunto EASI-75 alla settimana 32 quando hanno continuato il trattamento con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS per altre 16 settimane.

Il continuo miglioramento tra i pazienti che non hanno raggiunto IGA 0 o 1 oppure EASI-75 alla settimana 16 si è verificato insieme al miglioramento sulla NRS del prurito giornaliero peggior e dei segni obiettivi di dermatite atopica incluso il valore della scala SCORAD.

Tabella 5: Risultati di efficacia di Adtralza^® con TCS concomitante alle settimane 16 e 32 nello studio
 ECZTRA 3 in pazienti inizialmente trattati con Adtralza^® Q2W + TCS

LS: Least Squares (minimi quadrati), ES: errore standard

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica.

^a) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi nell’analisi.

^b) I dati successivi all’inizio del medicinale di salvataggio o all’interruzione definitiva del trattamento sono stati esclusi dall’analisi.

^c) La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con un valore ≥4 al basale.

^d) Tutti i pazienti sono stati trattati inizialmente con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS dalla settimana 0 alla settimana 16. Successivamente sono stati trattati con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS o Q4W + TCS.

^e) I soggetti responsivi alla settimana 16 sono i pazienti che hanno raggiunto IGA 0/1 e/o EASI-75.

Qualità della vita/Esiti riferiti dai pazienti

In entrambi gli studi in monoterapia (ECZTRA 1 ed ECZTRA 2) Adtralza^® 300 mg Q2W ha migliorato i sintomi riferiti dai pazienti e l’impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute, come misurata da POEM, NRS per i disturbi del sonno legati all’eczema ed SF-36, alla settimana 16 rispetto al placebo. Tra i pazienti trattati con Adtralza^® una percentuale maggiore ha mostrato riduzioni clinicamente significative della POEM (definite come un miglioramento ≥4 punti) dal basale alla settimana 16 rispetto al placebo (vedere tabella 6).

Tabella 6: Altri risultati degli endpoint associati ad Adtralza^® in monoterapia alla settimana 16 negli studi
 ECZTRA 1 ed ECZTRA 2

LS: Least Squares (minimi quadrati), ES: errore standard

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica.

^a) I dati successivi all’inizio del medicinale di salvataggio o all’interruzione definitiva del trattamento sono stati esclusi dall’analisi.

^b) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi. La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con POEM >4 al basale.

*p <0,05, ^#p <0,01, ^§p <0,001

Nello studio con TCS concomitanti (ECZTRA 3), Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS ha migliorato i sintomi riferiti dai pazienti e l’impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute, come misurata da POEM e NRS per i disturbi del sonno legati all’eczema, alla settimana 16 rispetto al placebo. Tra i pazienti trattati con Adtralza^® una percentuale maggiore ha mostrato riduzioni clinicamente significative della POEM (definite come un miglioramento ≥4 punti) dal basale alla settimana 16 rispetto al placebo (vedere tabella 7).

Tabella 7: Altri risultati degli endpoint quando Adtralza^® è usato insieme a TCS alla settimana 16 nello
 studio ECZTRA 3

LS: Least Squares (minimi quadrati), ES: errore standard

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica.

^a) I dati successivi all’inizio del medicinale di salvataggio o all’interruzione definitiva del trattamento sono stati esclusi dall’analisi.

^b) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi. La percentuale è calcolata rispetto al numero di pazienti con POEM >4 al basale.

^§p <0,001

Nei pazienti trattati con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS con risposta alla settimana 16, i quali hanno continuato a ricevere Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS o Q4W + TCS, sono state osservate riduzioni clinicamente significative in POEM, DLQI e NRS per i disturbi del sonno legati all’eczema tra il basale e la settimana 32.

Tabella 8: Altri risultati degli endpoint associati all’uso di Adtralza^® con TCS concomitante alle settimane 16
 e 32 nello studio ECZTRA 3 in pazienti con una risposta clinica alla settimana 16.

LS: Least Squares minimi quadrati, ES: errore standard

I pazienti potevano ricevere, a discrezione dello sperimentatore, un trattamento di salvataggio, ove necessario per controllare sintomi intollerabili di dermatite atopica.

^a) Tutti i pazienti sono stati trattati inizialmente con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS dalla settimana 0 alla settimana 16. Successivamente sono stati trattati con Adtralza^® 300 mg Q2W + TCS o Q4W + TCS.

^b) I soggetti responsivi alla settimana 16 sono i pazienti che hanno raggiunto IGA 0/1 e/o EASI-75.

^c) I dati successivi all’inizio del medicinale di salvataggio o all’interruzione definitiva del trattamento sono stati esclusi dall’analisi.

^d) Numero di pazienti responsivi diviso per il numero di pazienti con un valore basale di ≥4 in relazione al rispettivo parametro.

  I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o per i quali c’erano dati insufficienti sono stati considerati non responsivi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tempo mediano alla concentrazione massima nel siero (t_max) a seguito della somministrazione di una dose sottocutanea (s.c.) di tralokinumab è stato di 5-8 giorni. La biodisponibilità assoluta di tralokinumab dopo la somministrazione s.c. è stata stimata al 76%.

Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro la settimana 16 dopo una dose iniziale di 600 mg e 300 mg ogni due settimane. In tutti gli studi clinici (ECZTRA 1, 2 e 3), la concentrazione di valle media allo stato stazionario per la dose di 300 mg somministrata ogni due settimane è risultata compresa tra 98,0 ± 41,1 µg/ml e 101,4 ± 42,7 µg/ml (media ± DS).

Distribuzione

Sulla base di un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione stimato è risultato di circa 4,2 litri.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo poiché tralokinumab è una proteina. Si può supporre che tralokinumab si degradi in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

Tralokinumab viene eliminato attraverso una via proteolitica non saturabile. L’emivita è di 22 giorni, compatibile con la stima tipica per gli anticorpi monoclonali IgG4 umani mirati alle citochine solubili.

Linearità/non linearità

L’esposizione di tralokinumab aumenta in modo proporzionale alla dose di tralokinumab su un’ampia gamma di dosi studiate (0,1-30 mg/kg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione non ha mostrato nessuna correlazione tra sesso e impatto clinicamente significativo sull’esposizione sistemica di tralokinumab.

Peso corporeo

Le concentrazioni di valle di tralokinumab erano inferiori nei soggetti con peso corporeo più elevato.

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché tralokinumab è un anticorpo monoclonale, sembra improbabile che possa subire un’eliminazione significativa a livello epatico. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di tralokinumab. L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione non ha rilevato effetti di tralokinumab dovuti a compromissione epatica lieve. Non sono stati osservati effetti di tralokinumab dovuti a compromissione epatica moderata o grave sulla farmacocinetica di tralokinumab. Sono disponibili dati molto limitati relativamente ai pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Disfunzioni renali

Poiché tralokinumab è un anticorpo monoclonale, sembra improbabile che possa subire un’eliminazione significativa a livello renale. Non sono stati condotti studi clinici per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di tralokinumab. L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione non ha identificato nessuna influenza clinicamente significativa della compromissione renale lieve o moderata sull’esposizione sistemica di tralokinumab. Sono disponibili dati molto limitati relativamente ai pazienti con compromissione renale severa.

Pazienti anziani

L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione non ha mostrato nessuna correlazione tra età e impatto clinicamente significativo sull’esposizione sistemica di tralokinumab. Lo studio ha incluso 109 pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di tralokinumab nei pazienti pediatrici non è ancora stata studiata.

Polimorfismi genetici

L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione non ha mostrato nessuna correlazione tra etnia e impatto clinicamente significativo sull’esposizione sistemica ad Adtralza^®.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla tossicità per somministrazione ripetuta (compresi i criteri di valutazione della sicurezza farmacologica) non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Genotossicità

Il potenziale mutageno di tralokinumab non è stato valutato. Tuttavia, è improbabile che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con tralokinumab. Una valutazione delle evidenze disponibili su tralokinumab per quanto riguarda l’inibizione di IL-13 e i dati di tossicologia sugli animali non suggerisce un aumento del potenziale cancerogeno di tralokinumab.

Tossicità per la riproduzione

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla tossicità riproduttiva e sullo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Studi estesi pre e postnatali su tralokinumab nelle scimmie non hanno identificato effetti indesiderati nelle madri o nella prole fino a sei mesi dopo il parto.

Nelle scimmie sessualmente mature trattate settimanalmente fino a 350 mg di tralokinumab per via sottocutanea (femmine) o 600 mg (maschi), non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità, ad esempio organi riproduttivi, ciclo mestruale e analisi dello sperma. L’esposizione (AUC) degli animali in questi studi è stato circa 17 volte superiore all’esposizione clinica.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Poiché il medicamento non contiene un conservante, le quantità residue inutilizzate del medicamento nella siringa preriempita o nella penna preriempita devono essere smaltite.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Non agitare.

Conservare la siringa preriempita e la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dal calore e dalla luce diretta del sole.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Se necessario, il medicamento può essere conservato nella confezione originale fino a una temperatura di 30°C per un massimo di 14 giorni entro il suo periodo di validità senza essere nuovamente refrigerato durante questo periodo. Se il medicamento deve essere estratto dal frigorifero per alcuni giorni, è possibile annotare sulla scatola la data in cui è stato estratto.

Dopo essere stato estratto dal frigorifero, il medicamento deve essere usato entro 14 giorni o smaltito.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile deve essere da limpida a opalescente, da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare la soluzione se è torbida, se contiene particolato visibile o se il colore è alterato. Non utilizzare se la siringa preriempita o la penna preriempita è danneggiata o è caduta su una superficie dura.

Dopo aver estratto le siringhe preriempite o le penne preriempite dal frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente rispettando i seguenti tempi di attesa:

-30 minuti prima dell’iniezione con la siringa preriempita

-45 minuti prima dell’iniezione con la penna preriempita.

Le siringhe preriempite e le penne preriempite sono solo monouso.

Numero dell’omologazione

68229 (Swissmedic)

70277 (Swissmedic)

Confezioni

Adtralza^®, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 confezione multipla con un totale di 4 siringhe preriempite (2 confezioni individuali con 2 siringhe preriempite ciascuna) [B]

Adtralza^®, soluzione iniettabile in penna preriempita

1 confezione singola con 2 penne preriempite [B]

Titolare dell’omologazione

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten

Domicilio: Zurigo

Stato dell’informazione

Settembre 2025