TRISENOX^®

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Triossido di arsenico (ATO)

Sostanze ausiliarie

Idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

TRISENOX 2 mg/ml contiene 4,14 mg di sodio per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

TRISENOX 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione:

Flaconcino con concentrato per soluzione per infusione 12 mg/6 ml (soluzione acquosa sterile, limpida, incolore).

1 ml di TRISENOX contiene 2 mg di triossido di arsenico. Un flaconcino contiene 6 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

TRISENOX è indicato per l'induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti affetti da:

·leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria ≤10 x 10³/μl) in combinazione con acido all-trans retinoico (ATRA);

·leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia);

caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML/RAR-alfa).

Il tasso di risposta al TRISENOX di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.

Posologia/Impiego

TRISENOX deve essere somministrato solo sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute. Devono essere effettuate le procedure di monitoraggio descritte nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La dose consigliata è la stessa per pazienti adulti ed anziani.

Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi

TRISENOX deve essere somministrato con acido all-trans retinoico (ATRA). Fare riferimento al riguardo all'informazione professionale del rispettivo medicamento a base di ATRA.

Trattamento di induzione

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

L'acido all-trans retinoico deve essere somministrato ad una dose di 45 mg/m²/die, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

Trattamento di consolidamento

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die 5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.

L'acido all-trans retinoico deve essere somministrato ad una dose di 45 mg/m²/die per 2 settimane, seguite da 2 settimane di sospensione, per la durata di 7 cicli di trattamento.

Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria

Trattamento di induzione

0,15 mg/kg/die tutti i giorni come infusione endovenosa fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nelle cellule del midollo osseo, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche).

Se la remissione completa non si verifica entro il 50º giorno, la somministrazione di TRISENOX deve essere interrotta.

Trattamento di consolidamento

Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione.

TRISENOX deve essere somministrato tutti i giorni ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 giorni, somministrata 5 giorni alla settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane.

Differimento, modificazione e nuovo inizio della somministrazione

Il trattamento con TRISENOX deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicità di grado 3 o maggiore (criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, CTCAE versione 4.03 del 14.6.2010). È possibile riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell'evento tossico o il recupero delle condizioni basali dalla anomalia che ha provocato l'interruzione della terapia.

In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l'evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale.

Nei pazienti che manifestano una tossicità ricorrente la dose deve essere ridotta al 75-50%. I pazienti che non tollerano questa dose devono essere esclusi dal trattamento con TRISENOX.

Per quanto riguarda l'ECG, le anomalie elettrolitiche e l'epatotossicità, si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

È necessario attenersi alle indicazioni dell'informazione professionale di ATRA ed eseguire gli aggiustamenti posologici raccomandati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i tipi di disturbi della funzionalità epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con TRISENOX, si richiede cautela nell'uso di TRISENOX nei pazienti con compromissione epatica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i tipi di disturbi della funzionalità renale, si richiede cautela nell'uso di TRISENOX nei pazienti con compromissione renale.

Uso nei pazienti anziani

I dati clinici disponibili sull'uso di TRISENOX nei pazienti anziani sono limitati. Si richiede pertanto particolare cautela in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili per i bambini di età compresa tra i 5 e i 18 anni sono limitati (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). La posologia raccomandata nei bambini è di 0,15 mg/kg/die come infusione endovenosa. Per i bambini di età inferiore a 5 anni non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie acute. Non c'è bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all'inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicamento cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.

Sindrome da attivazione leucocitaria (sindrome da differenziazione LPA)

Negli studi clinici condotti, il 27% dei pazienti affetti da LPA recidivata/refrattaria senza profilassi steroidea trattati con TRISENOX ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento di peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale.

Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, ai pazienti con LPA può essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l'intera durata del trattamento di induzione) dal 1° giorno di somministrazione di TRISENOX al termine della terapia di induzione.

Anche in seguito alla profilassi con prednisone 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con TRISENOX e acido all-trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA è stata osservata in 15 casi (19%), 5 dei quali (6%) severi.

Al manifestarsi dei primi segni indicativi di questa sindrome (febbre di origine ignota, dispnea e/o aumento di peso, reperti anomali all'auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con TRISENOX e ATRA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si consiglia anche una terapia diuretica concomitante.

La maggioranza dei pazienti non richiede l'interruzione permanente della terapia con TRISENOX durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA.

Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con TRISENOX e/o ATRA può essere ripreso a una dose pari alla metà della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, TRISENOX e/o ATRA possono essere ripresi al dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, TRISENOX e/o ATRA devono essere ridotti al dosaggio precedente.

Si consiglia di astenersi dall'aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l'assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a TRISENOX.

Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG):

Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell'intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un'aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale.

Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all'entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di altri medicamenti che prolungano il tratto QT (quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni antibiotici macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici, alcuni antibiotici chinolonici ed altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT), un'anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Negli studi clinici, 16 pazienti su 40 (40%) affetti da LPA recidivata/refrattaria e trattati con TRISENOX hanno riportato almeno un prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza (QTc) maggiore di 500 ms. Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato osservato tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di TRISENOX, ed è ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall'infusione di TRISENOX. Una paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico.

Negli studi clinici condotti, 12 dei 77 pazienti (15,6%) con LPA di nuova diagnosi e in trattamento con il triossido di arsenico in combinazione con ATRA hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. la rubrica «Pazienti con LPA di nuova diagnosi non ad alto rischio» sotto «Proprietà/effetti»). In un paziente con LPA di nuova diagnosi il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell'intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno del trattamento di induzione.

Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti

Prima di iniziare la terapia con TRISENOX, devono essere eseguiti un ECG e l'analisi degli elettroliti sierici e della creatinina.

Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti mentre i pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta devono essere sottoposti a monitoraggio.

Durante la terapia con TRISENOX, le concentrazioni di potassio devono essere sempre mantenute sopra i 4 mEq/l e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dl. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT >500 msec devono essere riesaminati e devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, richiedendo nel contempo − se possibile − il consulto di uno specialista e considerando il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con TRISENOX.

Se si verifica sincope o battito cardiaco irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con TRISENOX finché l'intervallo QTc regredirà a meno di 460 msec, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno. Dopo il recupero, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se il prolungamento dell'intervallo QTc non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, il trattamento con TRISENOX può essere ripreso ad una dose di 0,11 mg/kg di peso corporeo al giorno per una seconda settimana. La dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale se non si verifica alcun prolungamento. Non vi sono dati sull'effetto di TRISENOX sull'intervallo del QTc durante l'infusione. L'elettrocardiogramma deve essere eseguito almeno due volte alla settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento.

Epatotossicità (di grado 3 o superiore)

Negli studi clinici condotti, 43 dei 77 pazienti (63,2%) con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio hanno sviluppato effetti tossici epatici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con TRISENOX in combinazione con ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di TRISENOX, ATRA o di entrambi (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Effetti indesiderati»). Il trattamento con TRISENOX deve essere interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un'epatotossicità di grado 3 o superiore in base ai criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute. Non appena i valori di bilirubina e/o SGOT e/o fosfatasi alcalina scendono al di sotto di 4 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con TRISENOX deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, TRISENOX deve essere ripreso al dosaggio pieno. Se l'epatotossicità si ripresenta, TRISENOX dovrà essere interrotto permanentemente.

Analisi di laboratorio

I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione devono essere monitorati almeno due volte alla settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta alla settimana nella fase di consolidamento.

Iperleucocitosi

In alcuni pazienti con LPA recidivata/refrattaria, il trattamento con TRISENOX è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥10 x 10³/μl). Non è stata riscontrata alcuna correlazione fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco.

L'iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento della terapia con TRISENOX. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano <10 x 10³/μl, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/μl durante il trattamento di consolidamento.

Gli studi clinici condotti su pazienti con LPA recidivata/refrattaria indicano che circa il 10% di tali pazienti sviluppano una leucocitosi durante la fase di induzione, classificata di grado 3 o 4 in circa il 3% di essi. Tuttavia, la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata entro l'inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucaferesi.

Negli studi clinici condotti, tra i pazienti con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio, 35 pazienti su 74 (47%) hanno sviluppato leucocitosi durante la terapia di induzione. Tuttavia, tutti i casi sono stati efficacemente trattati con una terapia a base di idrossiurea.

Nei pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria che sviluppano una leucocitosi sostenuta dopo l'avvio della terapia, deve essere somministrata idrossiurea. La terapia con idrossiurea deve essere proseguita alla dose stabilita per mantenere la conta leucocitaria ≤10 x 10³/μl, e successivamente occorre procedere alla progressiva riduzione.

Tabella 1

Sviluppo di seconde neoplasie primitive

Il principio attivo di TRISENOX, il triossido di arsenico, è cancerogeno per gli esseri umani. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primitive.

Encefalopatia

Con il trattamento con triossido di arsenico sono stati segnalati casi di encefalopatia. In pazienti con carenza di vitamina B1 è stata segnalata l'encefalopatia di Wernicke dopo trattamento con triossido di arsenico. I pazienti a rischio di carenza di vitamina B1 devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di encefalopatia dopo l'inizio del trattamento con triossido di arsenico. Alcuni casi si sono risolti con un'integrazione di vitamina B1.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente 'privo di sodio'.

Interazioni

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri farmaci.

Medicamenti che notoriamente causano prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia

Il prolungamento dell'intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con TRISENOX e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicamenti che provocano notoriamente ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l'amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri medicamenti che hanno dimostrato di provocare il prolungamento dell'intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l'antipsicotico tioridazina, o medicamenti che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Medicamenti che notoriamente causano effetti epatotossici

Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con TRISENOX. Si consiglia cautela quando TRISENOX viene somministrato in concomitanza con altri medicamenti che hanno dimostrato di causare effetti epatotossici (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti antileucemici

Non si conosce l'influenza di TRISENOX sull'efficacia di altri medicamenti antileucemici.

Gravidanza, allattamento

A causa del rischio genotossico associato ai composti dell'arsenico (cfr. la rubrica «Dati preclinici»), le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento con TRISENOX.

Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento con TRISENOX e devono essere avvisati che non devono procreare.

Gravidanza

Il triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali.

Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza trattate con TRISENOX. Prima di iniziare il trattamento con TRISENOX, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza. Se questo medicamento è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Il triossido di arsenico è escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali effetti collaterali gravi da TRISENOX nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante l'intero periodo di somministrazione e per due settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità

Con TRISENOX non sono stati condotti studi clinici o preclinici sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso degli studi clinici si sono verificati effetti indesiderati correlati al trattamento di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati riferiti più comunemente sono stati iperglicemia (10-18%), ipokaliemia (13-27%), neutropenia (8%) ed aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT, 8%). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinato da esami ematologici.

Gli effetti indesiderati gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettati nel gruppo di pazienti con LPA recidivata/refrattaria. I casi attribuiti a TRISENOX includevano sindrome da differenziazione LPA (27%), leucocitosi, prolungamento dell'intervallo QT (fino al 40%, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale e iperglicemia, nonché una varietà di effetti indesiderati gravi quali trombocitopenia (accompagnata da emorragia), infezioni, dolore, diarrea, neuropatia o nausea.

In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo, nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare meglio (con meno tossicità) la terapia di consolidamento e mantenimento rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente a una sovrapposizione degli eventi indesiderati e della malattia non sotto controllo nelle prime fasi di trattamento, nonché ai numerosi medicamenti concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbosità.

In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorità, che ha messo a confronto l'acido all-trans retinoico (ATRA)+chemioterapia con ATRA+triossido di arsenico nei pazienti con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (studio APL0406), per i pazienti trattati con triossido di arsenico sono stati osservati gravi effetti indesiderati tra cui tossicità epatica (63%), trombocitopenia (88%), neutropenia (79%), sindrome da differenziazione LPA (19%) e prolungamento dell'intervallo QTc (16%).

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti collaterali (elencati secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA) sono stati riportati in studi clinici e/o nell'esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria o di nuova diagnosi.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000) e raro (<1/1000, ≥1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (22%), polmonite (18%), sepsi (17%).

Comune: infezione da herpes-zoster, infezione fungina, livelli aumentati di proteina C reattiva.

Non comune: infezione micobatterica, polmonite da Pneumocistis jirovecii, infezione da herpes simplex, miocardite, gastroenterite virale.

Tumori benigni, maligni e non specificati

Comune: sindrome mielodisplastica.

Non comune: progressione neoplastica maligna, leucemia mieloide acuta, glioblastoma multiforme, mieloma plasmacellulare.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: leucemia promielocitica acuta.

Non comune: recidiva di leucemia, melanoma maligno, carcinoma pancreatico.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (44%), trombocitopenia (11%).

Comune: anemia, pancitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, leucocitosi, insufficienza del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia, disidratazione, iperglicemia, inappetenza, iponatriemia, ipocalcemia, iperkaliemia, ipercalcemia, aumento ponderale.

Non comune: ipoalbuminemia, ipofosfatemia, calo ponderale, aumento dei livelli di bicarbonato nel sangue, riduzione dei livelli delle proteine totali.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: ipomagnesiemia, sindrome da lisi tumorale, iperuricemia.

Non comune: diabete mellito, ipermagnesiemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: stato confusionale, insonnia.

Non comune: agitazione.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: alterazioni dell'umore.

Non comune: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: neuropatia periferica, insulto apoplettico, cefalea, convulsioni, capogiro, encefalopatia, letargia, coma, idrocefalo, sonnolenza.

Non comune: ipoestesia, sincope, parestesia, disturbi cognitivi, stato di coscienza alterato, paralisi facciale, nevralgia.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: tremore, afasia.

Non comune: demenza, neuropatia assonale, emorragia del sistema nervoso centrale, disgeusia, emiparesi, polineuropatia.

Non nota: encefalopatia di Wernicke.

Patologie dell'occhio

Comune: peggioramento della vista, edema periorbitale.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Non comune: diplopia, iperlacrimazione, iperemia oculare, dolore agli occhi, fotofobia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: sordità.

Non comune: ipoacusia, tinnito.

Patologie cardiache

Molto comune: QT prolungato all'ECG (33%).

Comune: insufficienza cardiaca, aritmia ventricolare, fibrillazione atriale, versamento pericardico, arresto cardiaco, tachicardia, infarto miocardico, sindrome del QT lungo, tachicardia sopra-ventricolare, blocco atrioventricolare.

Non comune: bradicardia, cardiomiopatia, flutter atriale, miocardite.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: malattie cardiache, anomalie nell'elettrocardiogramma.

Non comune: dissociazione atrioventricolare, sclerosi della valvola aortica, cardiotossicità, inversione dell'onda T all'ECG.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, trombosi venosa profonda degli arti inferiori, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento dell'International Normalised Ratio (INR), aumento del tempo di protrombina, aumento dei prodotti di degradazione della fibrina.

Non comune: emorragia, shock.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: sensazione di calore.

Non comune: ipertensione, vasculite, aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata, eosinofilia, ipofibrinogenemia, monocitosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: sindrome da differenziazione della leucemia promielocitica acuta (14%), dispnea (13%).

Comune: versamento pleurico, insufficienza respiratoria, ipossia, edema polmonare, infiltrazione polmonare, difficoltà respiratorie, embolia polmonare, tosse, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, malattia polmonare interstiziale, malattia respiratoria, epistassi.

Non comune: emorragia polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, dolore orofaringeo, respiro sibilante, congestione sinusale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, emorragie gastrointestinali, costipazione, pancreatite, distensione addominale, dispepsia, stomatite, flatulenza.

Non comune: ileo, ostruzione intestinale, addome acuto, ascite, perforazione intestinale, esofagite.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: ipoestesia orale, Non comune: secchezza delle fauci, labbra secche, gengivite.

Patologie epatobiliari

Comune: danno epatocellulare, insufficienza epatica.

Non comune: colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite, prurito.

Non comune: eritema, orticaria, eruzione cutanea esfoliativa, iperidrosi, malattia cutanea, psoriasi.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: iperpigmentazione cutanea.

Non comune: alopecia, vescicole.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena, artralgia, dolore ad un arto, dolore alle ossa, debolezza muscolare, dolore all'apparato muscolo-scheletrico.

Non comune: dolore cervicale, mialgia, spasmi muscolari, dolore al fianco.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue.

Patologie renali e urinarie

Comune: danno renale acuto, insufficienza renale, disfunzione renale.

Non comune: ritenzione urinaria, ematuria.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: disuria, aumento dell'urea nel sangue.

Non comune: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: emorragia vaginale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (24%).

Comune: affaticamento, dolore toracico di origine non cardiaca, astenia, edema, brividi, morte improvvisa, dolore, infiammazione delle mucose, malessere, interazione farmacologica, sindrome da disfunzione multiorgano, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Non comune: stravaso nel sito di infusione, edema facciale, dolore nella sede del catetere, progressione della malattia.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: inefficacia del medicamento, Non comune: ematoma nella sede del catetere.

Procedure mediche e chirurgiche

Non comune: toracostomia.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: ematoma subdurale, caduta.

Non comune: frattura, contusione.

Casi singoli osservati al di fuori degli studi (sorveglianza post-marketing):

Comune: intossicazione da metalli, Non comune: aumento dei livelli di arsenico nelle urine.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Tossicità ematologica e gastrointestinale

Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto ben attestato dell'arsenico ambientale. Due pazienti hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo effetto collaterale, ed uno di essi ha continuato con TRISENOX nel protocollo successivo.
Il 44% dei pazienti ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. La maggior parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con TRISENOX.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), TRISENOX deve essere immediatamente sospeso.

Trattamento

Si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina a dosi giornaliere di ≤1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l'arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere medicamenti per via orale, può essere preso in considerazione il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di ≤1 g/die. In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione per via orale dell'agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) (secondo DCI) 10 mg/kg oppure 350 mg/m² ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane.

Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, deve essere presa in considerazione la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC L01XX27

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di TRISENOX non è completamente noto. Il triossido di arsenico provoca in vitro cambiamenti morfologici e la frammentazione dell'acido desossiribonucleico (DNA), caratteristici dell'apoptosi nelle cellule NB4 della leucemia promielocitica umana. Il triossido di arsenico causa inoltre danno o degradazione a carico della proteina di fusione PML/RAR-alfa.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Efficacia clinica».

Efficacia clinica

Pazienti con LPA di nuova diagnosi non ad alto rischio:

TRISENOX è stato studiato in 77 pazienti affetti da LPA di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio in uno studio clinico di fase 3 controllato, randomizzato, di non inferiorità, che ha messo a confronto l'efficacia e la sicurezza di TRISENOX in associazione ad acido all-trans retinoico (ATRA) con quelle di ATRA+chemioterapia (es. idarubicina e mitoxantrone) (studio APL0406). Lo studio ha incluso pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi confermata dalla presenza della traslocazione t(15;17) o del gene di fusione PML-RARα alla RT-PCR o dalla distribuzione nucleare microgranulare di PML nelle cellule leucemiche. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti con altre traslocazioni, come t(11;17) (PLZF/RARα). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con aritmie significative, anomalie all'ECG (sindrome del QT lungo congenito, anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare o atriale significativa, bradicardia clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTc >450 msec all'ECG di screening, blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare) o neuropatia. I pazienti del gruppo di trattamento con ATRA+TRISENOX hanno ricevuto ATRA per via orale a dosi giornaliere di 45 mg/m² e TRISENOX e.v. a dosi giornaliere di 0,15 mg/kg fino alla remissione completa. Durante la terapia di consolidamento, ATRA è stato somministrato alla stessa dose per periodi di 2 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di sospensione, per un totale di 7 cicli, e TRISENOX è stato somministrato alla stessa dose per 5 giorni a settimana, per 4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.

Nel lavoro di Lo-Coco et al. (2013), i risultati di questo studio sono stati presentati dopo 34 mesi (mediana). L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) a 2 anni dalla diagnosi. Il tasso di EFS a 2 anni è risultato del 97% nel gruppo ATRA+TRISENOX e dell'86% nel gruppo ATRA+chemioterapia (valore p <0,001 per la non inferiorità). I risultati post-hoc hanno indicato una superiorità di ATRA+TRISENOX rispetto ad ATRA+chemioterapia. Gli endpoint secondari dello studio sono stati la remissione ematologica completa (hematologic complete remission, HCR; 100% con ATRA+TRISENOX rispetto al 95% con ATRA+chemioterapia), sopravvivenza globale a 2 anni (overall survival, OS; 99% con ATRA+TRISENOX rispetto al 91% con ATRA+chemioterapia), sopravvivenza libera da malattia a 2 anni (disease- free survival, DFS; 97% con ATRA+TRISENOX rispetto al 90% con ATRA+chemioterapia) e incidenza cumulativa di recidiva a 2 anni (cumulative incidence of relapse, CIR; 1% con ATRA+TRISENOX rispetto al 6% con ATRA+chemioterapia).

Questo studio è stato esteso e i risultati della coorte dello studio di estensione (129 pazienti sottoposti a trattamento con ATRA+TRISENOX) sono stati pubblicati (Platzbecker et al. 2016). A 24 e 50 mesi, tutti e 4 gli endpoint di efficacia (EFS, OS, DFS (sopravvivenza libera da malattia) e CIR (incidenza cumulativa di recidiva) hanno evidenziato una differenza clinicamente rilevante tra i gruppi di trattamento a favore di ATRA+TRISENOX. I risultati per l'EFS a 50 mesi erano: 97% con ATRA+TRISENOX rispetto all'80% con ATRA+chemioterapia. Per l'OS: 99% con ATRA+TRISENOX rispetto al 93% con ATRA+chemioterapia, per la DFS: 97% con ATRA+TRISENOX rispetto all'83% con ATRA+chemioterapia e per la CIR: 1,9% con ATRA+TRISENOX rispetto al 14% con ATRA+chemioterapia. Questi dati hanno dimostrato la non inferiorità in termini di EFS del trattamento con ATRA+ATO rispetto ad ATRA+chemioterapia, e ne confermano i benefici non solo in termini di EFS e OS, ma anche di DFS e CIR.

LPA recidivata/refrattaria

TRISENOX è stato studiato in 52 pazienti affetti da LPA, precedentemente trattati con un'antraciclina e un retinoide, in due studi in aperto, non comparativi. Uno era uno studio clinico che ha coinvolto un unico centro (n=12) e l'altro era uno studio multicentrico che coinvolgeva 9 istituti (n=40). I pazienti partecipanti al primo studio hanno ricevuto una dose media di 0,16 mg/kg/die di TRISENOX (dosi comprese fra 0,06 e 0,20 mg/kg/die), mentre i pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una dose fissa di 0,15 mg/kg/die. TRISENOX è stato somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore finché il midollo osseo risultava esente dalle cellule leucemiche o fino ad un massimo di 60 giorni. I pazienti con remissione completa hanno ricevuto una terapia di consolidamento con TRISENOX per altre 25 dosi in un periodo di 5 settimane. La terapia di consolidamento è cominciata 6 settimane (range 3-8 settimane) dopo il trattamento di induzione nello studio monocentrico e 4 settimane (range 3-6 settimane) dopo il trattamento di induzione nello studio multicentrico. La remissione completa (RC) è stata definita come l'assenza di cellule leucemiche visibili all'interno del midollo osseo e recupero periferico di trombociti e leucociti.

I pazienti partecipanti allo studio monocentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-6 regimi precedenti, e 2 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. I pazienti partecipanti allo studio multicentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-4 regimi precedenti e 5 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. L'età media dei partecipanti allo studio monocentrico era di 33 anni (età compresa fra 9 e 75 anni). L'età media dei partecipanti allo studio multicentrico era di 40 anni (età compresa fra 5 e 73 anni).

I risultati sono sintetizzati nella tabella 2:

Tabella 2

Lo studio monocentrico comprendeva 2 pazienti pediatrici (<18 anni di età), entrambi i quali hanno raggiunto una remissione completa. Lo studio multicentrico comprendeva 5 pazienti pediatrici (<18 anni di età), 3 dei quali hanno raggiunto una remissione completa. Non sono stati trattati bambini sotto i 5 anni d'età.

Successivamente alla terapia di consolidamento, 7 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 18 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una terapia di mantenimento con TRISENOX.

3 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 15 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali dopo aver completato la terapia con TRISENOX. La durata media della remissione completa sulla base della misurazione col metodo di Kaplan-Meier per lo studio monocentrico è di 14 mesi, e non è stata raggiunta per lo studio multicentrico. Al momento dell'ultimo follow-up, 6 dei 12 pazienti partecipanti allo studio monocentrico erano vivi con un follow-up medio di 28 mesi (range da 25 a 29 mesi). Nello studio multicentrico, 27 dei 40 pazienti partecipanti erano vivi con un follow-up medio di 16 mesi (range da 9 a 25 mesi). Le stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza a 18 mesi per entrambi gli studi sono mostrate di seguito.

La conferma citogenetica della conversione in un normale genotipo e il rilevamento mediante trascrittasi inversa – reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) della conversione del PML/RAR- alfa in normale sono mostrati nella tabella 3.

Citogenetica a seguito della terapia con TRISENOX:

Tabella 3

Sono state osservate risposte in tutti i gruppi d'età esaminati, da 6 a 75 anni. Il tasso di risposta era simile per i due sessi. Non si ha esperienza dell'effetto di TRISENOX sul sottotipo di LPA contenente le traslocazioni cromosomiche t(11;17) e t(5;17).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'esperienza nei bambini è limitata. In uno studio di fase 1 condotto su 13 bambini affetti da LPA recidivata/refrattaria (età media 17 anni, range 4-21, dati pubblicati da Fox et al. 2008), l'ATO è stato somministrato per via endovenosa ad un dosaggio di 0,15 mg/kg per 2 ore, 5 giorni alla settimana (20 dosi/ciclo). L'85% dei pazienti ha ottenuto una remissione morfologica completa. Per ottenere una RT-PCR negativa, per 3 pazienti su 7 sono state necessarie 70 dosi. Alla dose raccomandata di 0,15 mg/kg per somministrazione, l'ATO è stato tollerato nei bambini e negli adolescenti affetti da leucemia e il profilo di tossicità è risultato simile ai dati pubblicati per i pazienti adulti.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'esposizione all'arsenico aumenta con l'aumentare della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di picco dell'arsenico vengono misurate al termine dell'infusione.

La forma inorganica, liofilizzata del triossido di arsenico, quando posta in soluzione, immediatamente dà origine al prodotto di idrolisi acido arsenioso (As^III). L'As^III è la forma farmacologicamente attiva del triossido di arsenico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vd) dell'As^III è grande (>400 l), indicando una distribuzione significativa nei tessuti, con basso legame proteico.

Dopo la somministrazione giornaliera, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 8-10 giorni.

Il Vd dipende anche dal peso corporeo, aumentando con l'aumento di questo. L'arsenico si accumula principalmente nel fegato, nei reni, nel cuore e, in misura minore, nei polmoni, nei capelli e nelle unghie.

Metabolismo

Negli esseri umani, la forma trivalente dell'arsenico (As^III) è metilata ed escreta nelle urine.

Il metabolismo del triossido di arsenico coinvolge l'ossidazione dell'acido arsenioso (As^III), la forma attiva del triossido di arsenico, ad acido arsenico (As^V), nonché la metilazione ossidativa ad acido monometilarsonico (MMA^V) e acido dimetilarsinico (DMA^V) ad opera di metiltransferasi, soprattutto nel fegato.

I metaboliti pentavalenti MMA^V e DMA^V compaiono lentamente nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di triossido di arsenico) ma, a causa della loro lunga emivita, in seguito a somministrazioni multiple, si accumulano maggiormente rispetto all'As^III.

L'entità dell'accumulo di questi metaboliti è dipendente dal regime posologico. Dopo somministrazioni multiple, questo accumulo è 1,4-8 volte superiore rispetto alla somministrazione unica.

L'As^V è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.

Studi enzimatici condotti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il triossido di arsenico non ha attività inibitoria sui substrati dei principali enzimi del citocromo P450 (quali ad esempio 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).

Non ci si aspetta quindi che le sostanze che sono substrati per questi enzimi P450 interagiscano con TRISENOX.

Eliminazione

Circa il 15% della dose di TRISENOX somministrata viene escreta nelle urine come As^III immodificato.

I metaboliti metilati dell'As^III (MMA^V, DMA^V) sono escreti principalmente nelle urine. La concentrazione plasmatica di As^III si abbassa da quella di picco in maniera bifasica, con una emivita di eliminazione terminale media di 10-14 ore. La clearance totale dell'As^III nel range posologico di 7-32 mg a dose singola (somministrati in una dose di 0,15 mg/kg) è di 49 l/h, e la clearance renale di 9 l/h.

La clearance non dipende dal peso corporeo del soggetto o da una dose somministrata superiore al range posologico studiato. Le emivite di eliminazione terminali dei metaboliti MMA^V e DMA^V stimate sono in media, rispettivamente, di 32 e 70 ore.

La somministrazione giornaliera di una dose di 0,15 mg/kg di triossido di arsenico a pazienti con LPA ha determinato un'eliminazione renale 4 volte superiore rispetto al basale dopo 2-4 settimane.

Linearità/non linearità

Nel range posologico totale a dose singola da 7 a 32 mg (somministrato alla dose di 0,15 mg/kg), la biodisponibilità (AUC) appare lineare. Il declino della concentrazione plasmatica di picco dell'As^III ha luogo in maniera bifasica ed è caratterizzato da una fase rapida iniziale di distribuzione seguita da una fase più lenta di eliminazione terminale. Dopo somministrazione di una dose di 0,15 mg/kg in un regime giornaliero (n=6) o bisettimanale (n=3), è stato osservato un accumulo di As^III di quasi 2 volte rispetto ad una infusione unica.

Tale accumulo era lievemente superiore a quello atteso sulla base dei risultati ottenuti con la dose singola.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati farmacocinetici relativi a pazienti con carcinoma epatocellulare con compromissione epatica da lieve a moderata indicano che l'As^III o As^V non si accumulano dopo infusioni bi-settimanali. Non si è osservata alcuna chiara tendenza all'aumento della biodisponibilità di As^III, As^V, MMA^V o DMA^V, valutata per mezzo dell'AUC normalizzata per la dose (in milligrammi), con livelli decrescenti di funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La clearance plasmatica dell'As^III non è risultata alterata in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min). La clearance plasmatica dell'As^III nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) era del 40% inferiore a quella dei pazienti con normale funzione renale.

La biodisponibilità di MMA^V e DMA^V sembra aumentare nei pazienti con compromissione renale; gli effetti clinici di ciò non sono noti, ma non è stata osservata un'aumentata tossicità.

L'uso di TRISENOX nei pazienti in dialisi non è stato studiato.

L'esposizione sistemica a MMA^V e DMA^V tendeva ad essere maggiore nei pazienti con compromissione renale; le conseguenze cliniche di tale fenomeno non sono note, ma non è stata osservata un'aumentata tossicità.

Dati preclinici

I limitati studi sulla tossicità riproduttiva del triossido di arsenico negli animali indicano un potenziale embriotossico e teratogeno (difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia) con la somministrazione di dosi superiori di 1-10 volte alla dose clinica consigliata (mg/m²). Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità di TRISENOX.

I composti dell'arsenico inducono aberrazioni cromosomiche e trasformazioni morfologiche delle cellule di mammifero in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi formali sul potenziale cancerogeno del triossido di arsenico. Tuttavia, il triossido di arsenico ed altri composti inorganici dell'arsenico sono riconosciuti come cancerogeni per gli esseri umani.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione».

Stabilità

TRISENOX non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. Dopo diluizione in soluzioni endovenose, TRISENOX si mantiene stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 15-30°C e per 72 ore a 2-8°C.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per tutte le procedure di manipolazione del TRISENOX deve essere rigorosamente osservata una tecnica asettica, in quanto nessun conservante è presente nel prodotto.

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione

TRISENOX deve essere diluito con 100-250 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, immediatamente dopo averlo aspirato dal flaconcino

Esclusivamente monouso.

I residui inutilizzati di ciascun flaconcino devono essere smaltiti secondo modalità appropriate. Le quantità non utilizzate devono essere eliminate.

TRISENOX non deve essere miscelato con altri medicamenti né somministrato simultaneamente a loro nella stessa linea endovenosa.

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c'è bisogno al riguardo di catetere venoso centrale.

La soluzione diluita deve essere limpida e incolore. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate a vista, per escludere la presenza di materia particellare e scolorimento prima della somministrazione. Non usare la soluzione se contiene materia particellare visibile.

Numero dell'omologazione

65178 (Swissmedic).

Confezioni

TRISENOX 2 mg/ml flaconcini da 6 ml: OP 10 [A]

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Giugno 2022.

Numero interno della versione: 9.1