MabThera® formulazione sottocutanea

MabThera^® formulazione sottocutanea

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Rituximabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum-monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), aqua ad iniectabile.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un flaconcino perforabile da 11,7 ml di soluzione per iniezione sottocutanea contiene 1400 mg di rituximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Linfoma non Hodgkin

Trattamento di pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo (stadi III-IV) non precedentemente trattati, con carico tumorale elevato, in combinazione con CVP o CHOP. In caso di risposta alla terapia si può somministrare una terapia di mantenimento con rituximab in monoterapia per 2 anni.

Terapia di mantenimento in pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo recidivante o refrattario (stadi III-IV) che hanno risposto a una terapia di induzione con regime CHOP con o senza rituximab.

Trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo in combinazione con regime CHOP standard (8 cicli di ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).

Posologia/Impiego

È importante controllare l'etichetta del medicamento per assicurarsi che il paziente riceva la formulazione giusta, quella che gli è stata prescritta (formulazione endovenosa o sottocutanea).

L'impiego di MabThera formulazione sottocutanea deve avvenire in una struttura sanitaria dotata di accesso immediato agli strumenti per una rianimazione efficace e dev'essere effettuata sotto la supervisione diretta di un medico esperto nel campo di applicazione specifico.

Prima di ogni somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea dev'essere somministrata una premedicazione consistente in un analgesico/antipiretico (ad es. paracetamolo/acetaminofene) e un antistaminico (ad es. difenidramina).

Si deve prendere in considerazione anche una premedicazione con glucocorticoidi, specialmente se MabThera formulazione sottocutanea non viene somministrato in combinazione con un regime chemioterapico che contenga steroidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

MabThera formulazione sottocutanea non dev'essere usato per via endovenosa ed è concepito esclusivamente per l'iniezione sottocutanea.

MabThera formulazione sottocutanea da 1400 mg è da usare esclusivamente nel linfoma non Hodgkin (LNH).

MabThera formulazione sottocutanea dev'essere iniettato nella parete addominale e non deve mai essere somministrato in zone in cui la pelle è arrossata, ferita, sensibile o indurita né ove siano presenti nei o cicatrici. Non sono disponibili dati relativi all'iniezione in altre parti del corpo, perciò l'iniezione dev'essere effettuata esclusivamente nella parete addominale.

L'iniezione di MabThera formulazione sottocutanea da 1400 mg dev'essere somministrata nell'arco di circa 5 minuti.

Durante il trattamento con MabThera formulazione sottocutanea, altri medicamenti somministrati per via sottocutanea vanno iniettati preferibilmente in altri punti.

Se un'iniezione viene interrotta può poi essere proseguita nel medesimo punto oppure, se necessario, in un altro punto.

Con la somministrazione sottocutanea di MabThera alla dose stabilita (1400 mg) per la terapia del linfoma non Hodgkin, si produce un'esposizione sistemica a rituximab maggiore che con l'impiego della formulazione endovenosa di MabThera alla dose raccomandata. Questo aumento dell'esposizione sistemica dev'essere preso in considerazione sia nei pazienti con superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ridotta sia in quelli con superficie corporea media e grande (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Linfoma non Hodgkin (LNH)

Linfoma non Hodgkin follicolare (LF)

La prima dose di MabThera va iniettata in tutti i pazienti sempre per via endovenosa. Il rischio di una reazione correlata all'infusione/alla somministrazione in un paziente è sempre più alto al primo ciclo. Poiché la terapia con MabThera e.v. viene avviata tramite un'infusione, le reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione si possono controllare meglio mediante rallentamento, sospensione o interruzione dell'infusione endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La formulazione sottocutanea può essere impiegata soltanto al secondo ciclo o a quelli successivi.

Prima somministrazione: forma farmaceutica endovenosa

La prima somministrazione di MabThera deve sempre avvenire per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea. La velocità iniziale raccomandata per l'infusione è di 50 mg/h; dopo i primi 60 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Somministrazioni successive: forma farmaceutica sottocutanea

I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di infusione endovenosa di MabThera devono ricevere anche nei cicli successivi la dose di MabThera per via e.v., finché non si è potuta somministrare con successo un'intera dose endovenosa.

I pazienti cui è stato possibile somministrare un'intera dose di MabThera mediante infusione endovenosa possono ricevere la seconda dose e/o le dosi successive di MabThera anche per via sottocutanea, questo con l'utilizzo della formulazione sottocutanea di MabThera.

Avvio della terapia (terapia di induzione in combinazione con chemioterapia)

MabThera formulazione sottocutanea dev'essere somministrato al giorno 0 o al giorno 1 di ciascun ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se pertinente.

Sia che venga effettuato un primo trattamento in pazienti con linfoma follicolare sia nel trattamento di pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario, la dose raccomandata di MabThera per la terapia di induzione in combinazione con chemioterapia è la seguente: primo ciclo con la formulazione endovenosa di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea; cicli successivi con la formulazione sottocutanea di MabThera alla dose fissa di 1400 mg per ciclo, indipendentemente dalla superficie corporea del paziente, per un massimo di 8 cicli di trattamento.

Terapia di mantenimento (monoterapia)

I pazienti non precedentemente trattati, dopo aver risposto a una terapia di induzione, possono essere trattati ulteriormente con MabThera formulazione sottocutanea ai fini di una terapia di mantenimento alla dose fissa di 1400 mg ogni 2 mesi, fino alla progressione della malattia ovvero per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 12 somministrazioni). Nel caso di una terapia di mantenimento nell'ambito del trattamento di una recidiva, MabThera formulazione sottocutanea va somministrato una volta ogni 3 mesi. La terapia di mantenimento dev'essere sempre somministrata fino al progredire della malattia o per una durata massima di 2 anni (complessivamente 8 somministrazioni).

Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

Primo trattamento

Nei pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B MabThera va impiegato in combinazione con un regime chemioterapico CHOP.

Prima somministrazione: forma farmaceutica endovenosa

Somministrazioni successive: forma farmaceutica sottocutanea

I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di infusione endovenosa di MabThera devono ricevere anche nei cicli successivi la dose di MabThera per via e.v., finché non si sia potuta somministrare con successo un'intera dose endovenosa.

MabThera formulazione sottocutanea viene iniettato al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia alla dose fissa di 1400 mg per ciclo, indipendentemente dalla superficie corporea del paziente, per un totale di 8 cicli, dopo l'infusione endovenosa della componente glucocorticoidea della terapia CHOP.

Aggiustamento del dosaggio

È sconsigliato ridurre la dose di MabThera formulazione sottocutanea. Se MabThera formulazione sottocutanea viene somministrato in combinazione con chemioterapia, vanno effettuate le riduzioni di dosaggio consuete per gli agenti chemioterapici.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di MabThera nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (età > 65 anni) non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV).

Rituximab in combinazione con chemioterapia, metotrexato incluso, durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante o dopo l'utilizzo di MabThera. Inoltre, in uno studio clinico di fase III sono stati registrati 2 casi di PML con esito letale comparsi dopo progressione della malattia e ritrattamento in pazienti affetti da LNH. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nella diagnosi differenziale di pazienti che sviluppano sintomi neurologici bisogna pensare alla possibilità di PML.

Bisogna sorvegliare a intervalli regolari i pazienti per quanto riguarda l'insorgenza o il peggioramento di sintomi che potrebbero suggerire PML. Una PML è spesso fatale e resistente a tutte le terapie. I sintomi della PML sono vari, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane, e possono comprendere un progressivo indebolimento di un lato del corpo o movimento impacciato degli arti, disturbi dell'equilibrio, disturbi visivi e modificazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e alterazioni della personalità.

In caso di dubbio sono da prendere in considerazione ulteriori esami tra cui scansioni MRI, preferibilmente con mezzo di contrasto, rilevamento del DNA del virus JC nel liquor e valutazioni neurologiche ripetute. Il medico deve prestare attenzione ai sintomi che possono indicare PML, in particolare quelli che il paziente stesso non nota (ad es. sintomi di tipo cognitivo, neurologico o psichiatrico). Bisogna inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o il personale sanitario del fatto che sono in cura, poiché questi ultimi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si accorge.

Se sussiste un sospetto di PML, bisogna eseguire immediatamente un accertamento neurologico e sospendere la terapia fino a quando non sia stata esclusa PML. Se sussiste una PML, MabThera va interrotto in modo permanente.

In seguito a una ricostituzione del sistema immunitario sono stati osservati stabilizzazione o miglioramento in pazienti immunosoppressi affetti da PML. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e l'interruzione della terapia con MabThera possano portare a una stabilizzazione o ad un miglioramento paragonabili.

Reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione

La somministrazione di MabThera può essere associata a reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione che possono essere accompagnate dal rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine in particolari circostanze può non essere clinicamente distinguibile da una reazione di ipersensibilità.

Reazioni correlate all'infusione di MabThera

Dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate gravi reazioni correlate all'infusione (IRR) con esito letale. IRR gravi, caratterizzate da eventi polmonari, sono comparse solitamente entro un periodo variabile tra i 30 minuti e le 2 ore dopo l'inizio della prima infusione e.v. di MabThera e, in alcuni casi, comprendevano anche rapida lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con carico tumorale elevato o un numero elevato (> 25 × 10⁹/l) di cellule maligne nel sangue, il rischio di sviluppo di IRR più gravi può eventualmente essere maggiore. Questi pazienti devono pertanto essere trattati con estrema prudenza e devono essere monitorati in modo accurato durante tutta la prima infusione. In questi pazienti dev'essere presa in considerazione una somministrazione della prima infusione a velocità ridotta o la suddivisione della dose al primo ciclo e nei cicli successivi su 2 giorni, se il numero di linfociti continua ad essere > 25 × 10⁹/l.

I sintomi di una reazione correlata all'infusione sono di norma reversibili una volta che l'infusione viene interrotta. Si consiglia di trattare le reazioni correlate all'infusione con difenidramina e paracetamolo/acetaminofene. Può essere opportuno un trattamento aggiuntivo con broncodilatatori o soluzione salina endovenosa. Nella maggior parte dei casi, dopo la completa scomparsa dei sintomi si può continuare a somministrare l'infusione a una velocità d'infusione ridotta del 50% (ad es. da 100 mg/ora a 50 mg/ora). La maggior parte dei pazienti ha potuto portare a conclusione il ciclo di terapia con MabThera e.v. a meno che siano comparse IRR potenzialmente letali. Il proseguimento del trattamento di pazienti dopo la scomparsa completa di segni e sintomi ha raramente prodotto nuove IRR gravi.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Sono state riportate reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione endovenosa di proteine ai pazienti. Nel caso di una reazione di ipersensibilità a MabThera formulazione sottocutanea si devono avere a disposizione per un impiego immediato epinefrina, antistaminici e glucocorticoidi.

Reazioni correlate alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea

Nei pazienti che hanno ricevuto MabThera formulazione sottocutanea sono state segnalate reazioni cutanee locali, incluse reazioni nel sito di iniezione. I sintomi comprendevano dolore, gonfiore, indurimento, sanguinamento, eritema, prurito e rash (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcune reazioni cutanee locali sono subentrate più di 24 ore dopo la somministrazione per via sottocutanea del medicamento. La maggior parte delle reazioni cutanee locali che sono comparse dopo l'utilizzo della formulazione sottocutanea è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta senza una terapia specifica.

Tutti i pazienti devono sempre ricevere la prima dose di MabThera per via endovenosa, in modo da evitare la somministrazione irreversibile di un'intera dose di MabThera formulazione sottocutanea al primo ciclo. Durante questo ciclo vi sarebbe infatti il maggiore rischio di sviluppare una IRR per i pazienti, che può essere gestita bene mediante rallentamento o interruzione dell'infusione. La formulazione sottocutanea può essere impiegata soltanto al secondo ciclo o a quelli successivi. I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di MabThera e.v. devono ricevere anche nei cicli successivi MabThera e.v., finché non si sia potuto somministrare con successo per via endovenosa una dose intera. I pazienti cui è stato possibile somministrare un'intera dose di MabThera e.v. mediante infusione endovenosa, possono ricevere la seconda dose o le dosi successive di MabThera anche per via sottocutanea, questo con l'utilizzo della formulazione sottocutanea di MabThera (cfr. «Posologia/impiego»). Esattamente come per la formulazione endovenosa, anche la somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea deve avvenire in una struttura sanitaria dotata di accesso immediato agli strumenti necessari per la rianimazione e sotto la stretta supervisione di personale medico specializzato. Prima di ogni dose di MabThera formulazione sottocutanea dev'essere sempre somministrata una premedicazione consistente in un analgesico/antipiretico e un antistaminico. Va presa in considerazione anche una premedicazione con glucocorticoidi.

Dopo la somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea, i pazienti devono essere monitorati per almeno 15 minuti. Nei pazienti con rischio più elevato di reazioni di ipersensibilità può essere opportuno un tempo di osservazione più lungo.

I pazienti devono essere sollecitati a contattare il loro medico curante qualora in qualsiasi momento dopo la somministrazione del medicamento dovessero presentarsi sintomi che indichino una grave reazione di ipersensibilità o una sindrome da rilascio di citochine.

Eventi polmonari

Come eventi polmonari si sono presentati ipossia, infiltrazioni polmonari e insufficienza respiratoria acuta. Alcuni di questi eventi sono stati preceduti da broncospasmi gravi e dispnea. In alcuni casi si è verificato un peggioramento della sintomatica nel corso del tempo, mentre, in altri casi, a un iniziale miglioramento è seguito un aggravamento clinico. I pazienti con eventi polmonari o altre gravi reazioni correlate all'infusione devono essere strettamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei pazienti con insufficienza polmonare rilevata all'anamnesi o infiltrazione del tumore a livello pleurico sussiste un elevato rischio di esiti sfavorevoli; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con maggiore prudenza. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali infiltrazione polmonare interstiziale o edemi visibili alla radiografia toracica. La sindrome subentra generalmente nel giro di 1-2 ore dall'inizio della prima infusione. In pazienti con eventi polmonari gravi l'infusione dev'essere interrotta immediatamente e dev'essere avviato un trattamento sintomatico.

Sistema cardiovascolare/insufficienza cardiaca

Dal momento che durante l'infusione di MabThera si può verificare un calo temporaneo della pressione arteriosa, si deve valutare l'interruzione delle medicazioni antipertensive 12 ore prima dell'infusione per la durata dell'infusione. Durante la somministrazione di MabThera sono stati osservati casi in cui si è manifestata una patologia cardiaca ischemica preesistente che ha condotto a sintomi come angina pectoris e infarto del miocardio nonché fibrillazione atriale e flutter atriale. Perciò nei pazienti con anamnesi di patologie cardiache, prima del trattamento con MabThera, bisogna riflettere sul rischio di complicanze cardiovascolari in seguito a IRR. I pazienti con anamnesi di patologie cardiache (ad es. angina pectoris, aritmie cardiache come fibrillazione atriale e flutter atriale, insufficienza cardiaca o infarto del miocardio) devono essere strettamente monitorati durante l'infusione. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di MabThera in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (stadio NYHA III). I pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV) non devono essere trattati.

Monitoraggio dell'emocromo

Il trattamento di pazienti con conta dei neutrofili < 1,5 × 10⁹/l e/o conta piastrinica < 75 × 10⁹/l dev'essere effettuato con molta prudenza, poiché le esperienze cliniche con questa popolazione di pazienti sono limitate.

Un controllo regolare dell'emocromo completo, inclusa la conta piastrinica, è indicato come per le altre terapie tumorali.

Vaccinazioni

Prima della terapia con MabThera, il medico deve controllare lo stato vaccinale e osservare le linee guida locali/nazionali riguardanti le vaccinazioni preventive contro le malattie infettive negli adulti. Se possibile, i pazienti devono recuperare tutte le vaccinazioni preventive mancanti in accordo con le linee guida vigenti in ambito di vaccini, prima che venga avviato il trattamento con MabThera. Le vaccinazioni devono essere completate almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini, in particolare vaccini vivi, dopo una terapia con MabThera non è stata studiata. Neppure la possibilità di una risposta umorale primaria ai vaccini è stata studiata.

I pazienti trattati con MabThera non devono ricevere vaccini virali vivi. Se necessario, possono essere vaccinati con vaccini non vivi. La risposta a vaccini inattivati può risultare ridotta durante e dopo la terapia con MabThera. In uno studio non randomizzato, i pazienti che hanno ricevuto MabThera in monoterapia hanno presentato un tasso di risposta inferiore rispetto ai controlli non trattati nel test con antigeni di richiamo del tetano (16% vs 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Come tasso di risposta è stato considerato un aumento del titolo anticorpale di > 2 volte.

Il titolo anticorpale pre-terapeutico medio contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) si è preservato per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

I pazienti trattati con MabThera e metotrexato o con metotrexato in monoterapia hanno presentato 6 mesi dopo la fine del trattamento con MabThera dei tassi di risposta agli antigeni di richiamo del tetano paragonabili (39% vs 42%) e tassi di risposta ridotti al polisaccaride del vaccino pneumococcico (43% vs 82%).

In seguito a trattamenti ripetuti con MabThera nell'arco di un anno, la percentuale di pazienti con titolo anticorpale positivo contro Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella e anatossina tetanica era in generale simile a quello all'inizio del trattamento.

Reazioni cutanee

Gravi reazioni mucocutanee, alcune delle quali con esito letale, sono state descritte in casi isolati di pazienti in trattamento con MabThera. I pazienti colpiti non devono più ricevere alcun'altra infusione e devono essere sottoposti immediatamente a una visita medica. Una biopsia cutanea è utile per differenziare i diversi tipi di reazioni cutanee e determinare il successivo trattamento.

Le reazioni mucocutanee descritte comprendevano pemfigo paraneoplastico, dermatite lichenoide nonché dermatite vescico-bollosa. Non esiste alcuna informazione riguardo alla sicurezza del ritrattamento con MabThera in questi casi.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e pioderma gangrenoso, alcune delle quali con esito letale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel caso si verifichi un tale evento e vi sia il sospetto di una correlazione con MabThera, bisogna interrompere il trattamento in modo permanente.

Infezioni

Dopo il trattamento con MabThera il rischio di infezioni può eventualmente essere più elevato. MabThera non dev'essere somministrato ai pazienti in cui è presente un'infezione attiva o il cui sistema immunitario sia gravemente compromesso (ad es. ipogammaglobulinemia, numero di cellule CD4 o CD8 fortemente ridotto). Bisogna usare prudenza nel prescrivere MabThera a pazienti che presentano anamnesi di infezioni recidivanti o croniche oppure che sono affetti da malattie di base che favoriscono lo sviluppo di infezioni gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui in seguito a un trattamento con MabThera subentra un'infezione, bisogna eseguire subito degli accertamenti e avviare le terapie appropriate.

Gravi infezioni virali

I pazienti con gravi infezioni virali non devono essere trattati con MabThera. Durante la terapia con rituximab sono state riferite gravi infezioni virali, incluse infezioni di nuova insorgenza e riattivazione o esacerbazione di precedenti infezioni, che hanno avuto in casi isolati esito letale. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi sono: infezioni da virus erpetici (infezione da citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]), da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

Infezioni da epatite B

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B, inclusa epatite fulminante, in alcuni casi con esito letale; la maggior parte dei pazienti colpiti ha ricevuto in aggiunta una chemioterapia citostatica. La causalità non è facilmente identificabile.

Prima dell'inizio della terapia con MabThera tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), secondo le linee guida locali. Questo deve comprendere almeno la misurazione di HBsAG e anti-HBc e può essere integrato con altri marcatori. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con risultato positivo all'esame sierologico per l'epatite B devono consultare un epatologo prima che venga avviato il trattamento e, per prevenire una riattivazione dell'epatite B, devono essere monitorati e trattati seguendo la consueta prassi medica standard vigente sul posto.

Apparato gastrointestinale

Una perforazione o un'ostruzione gastrointestinale, che in casi isolati ha portato al decesso, è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia per il trattamento di un linfoma non Hodgkin. Se i pazienti accusano dolore addominale, specialmente all'inizio del trattamento, bisogna effettuare degli accertamenti approfonditi e intraprendere le terapie appropriate.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze raccolte dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi comprendevano disturbi alla vista, cefalea, convulsioni e stato mentale alterato accompagnati o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante un esame di scansione cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS comprese malattia di base nei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Sindrome da lisi tumorale

MabThera media la rapida lisi di cellule CD20 positive di tipo benigno e maligno e può provocare sindrome da lisi tumorale con iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, aumento dei livelli di LDH e insufficienza renale acuta. I pazienti con un alto numero (> 25'000/mm³) di cellule maligne in circolo o con carico tumorale elevato (lesioni > 10 cm), per i quali sussiste un rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale, devono essere trattati con la massima prudenza. Per i pazienti con rischio di sviluppare sindrome da lisi tumorale bisogna prendere in considerazione la profilassi corrispondente. Se il numero di linfociti continua ad essere > 25'000/mm³, in questi pazienti si deve ridurre la velocità di infusione al primo ciclo, come pure ai cicli successivi; oppure l'infusione dev'essere suddivisa su 2 giorni. I pazienti devono essere monitorati in modo particolarmente stretto durante la somministrazione della prima infusione.

Nell'ambito delle misure di minimizzazione del rischio, Roche fornisce materiale informativo per i pazienti.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Al momento esistono solo pochi dati sulle possibili interazioni di MabThera con altri medicamenti. In particolare, non sono state studiate le interazioni di rituximab in combinazione con chemioterapia (ad es. CHOP, CVP).

Né la somministrazione concomitante di fludarabina o ciclofosfamide e rituximab, né quella di metotrexato e rituximab portano a interferenze reciproche per quanto riguarda la farmacocinetica delle singole componenti.

Altre interazioni

I pazienti che presentano un titolo di anticorpi umani anti-topo (HAMA) o di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) possono sviluppare reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità se vengono trattati anche con altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline della classe G attraversano la barriera placentare. A causa del lungo tempo di ritenzione di MabThera nei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento con MabThera e per i 12 mesi successivi.

In studi di tossicologia della riproduzione nelle scimmie non sono stati evidenziati danni ai feti. Nei cuccioli di madri che erano state esposte a MabThera durante la gestazione, sono state osservate popolazioni deplete di cellule B nella fase post-natale. Non sono stati condotti studi umani sulle popolazioni di cellule B nei neonati di madri esposte a MabThera. Non esistono dati sufficienti e ben controllati sull'impiego nelle donne in gravidanza; sono state tuttavia osservate deplezione transitoria delle cellule B e linfocitopenia in alcuni neonati di madri che durante la gravidanza avevano ricevuto rituximab. Per questi motivi, MabThera non dev'essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

La formulazione sottocutanea contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20). Per le possibili ripercussioni di rHuPH20 sui parametri riproduttivi e lo sviluppo embrionale negli animali, consultare la rubrica «Dati preclinici». L'impatto di anticorpi neutralizzanti contro rHuPH20 o della ialuronidasi endogena sui parametri riproduttivi non è noto.

Allattamento

Le IgG materne passano nel latte materno ed è stato segnalato che rituximab passa nel latte materno umano a basse concentrazioni. Poiché non è noto quale importanza clinica ciò abbia per i neonati/lattanti, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 6 mesi successivi. I pochi dati disponibili sul passaggio di rituximab nel latte materno indicano una concentrazione molto bassa di rituximab nel latte materno (dose relativa per il neonato inferiore allo 0,4 %). In due casi di follow-up nei neonati allattati al seno durante il trattamento con rituximab della madre, sono stati descritti crescita e sviluppo normali fino all'età di 2 anni.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. L'azione farmacologica e gli effetti indesiderati del medicamento finora osservati non lasciano prevedere conseguenze in questo senso. Si deve tuttavia prestare attenzione alle implicazioni di una premedicazione con antistaminici. Dopo il verificarsi di reazioni correlate all'infusione si deve attendere la stabilizzazione del paziente prima che questi si metta alla guida di un veicolo o utilizzi macchine.

Effetti indesiderati

Esperienze da studi clinici su LNH

La frequenza degli effetti indesiderati correlati al medicamento segnalati durante la monoterapia con MabThera o la sua combinazione con chemioterapia sono riassunti qui di seguito. Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati in ordine di severità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000) e molto raro (< 1/10'000).

Gli effetti indesiderati del medicamento di tutti i gradi riportati nella lista seguente si basano su dati provenienti da studi su pazienti, cui MabThera è stato somministrato in monoterapia o in combinazione con chemioterapia.

Effetti indesiderati che sono stati segnalati con la formulazione sottocutanea di MabThera

Sono subentrate con una frequenza molto comune (≥ 1/10) reazioni cutanee locali, comprese reazioni al sito di iniezione, in pazienti che hanno ricevuto MabThera formulazione sottocutanea. Nello studio di fase III SABRINA (BO22334, con 197 pazienti affetti da linfoma follicolare esposti a MabThera formulazione sottocutanea) sono state registrate reazioni cutanee in una percentuale fino al 23% dei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Le reazioni cutanee locali più frequenti nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state: eritema al sito di iniezione (13%), dolore al sito di iniezione (8%) ed edema al sito di iniezione (4%). Gli eventi osservati in seguito all'impiego sottocutaneo sono stati di entità da lieve a moderata, fatta eccezione per 1 paziente nello studio SABRINA, che ha riportato una reazione cutanea di grado 3 (eruzione cutanea al sito di iniezione). Le reazioni cutanee locali di qualsiasi grado nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono comparse più frequentemente nel primo ciclo con iniezione sottocutanea (ciclo 2), seguito dal secondo; l'incidenza è diminuita alle iniezioni successive.

Negli studi SparkThera e SABRINA la dose da 1400 mg di MabThera formulazione sottocutanea ha portato a un'esposizione sistemica più alta rispetto alla dose da 375 mg/m² di MabThera formulazione endovenosa. I dati forniti attualmente dal programma di sviluppo clinico di MabThera formulazione sottocutanea indicano che l'esposizione più elevata che consegue alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea rispetto a MabThera e.v., in particolare in pazienti con BSA ridotta, non è correlata a un maggiore rischio di sviluppare effetti indesiderati.

Anche se nello studio SABRINA nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea si è registrato un numero più elevato di effetti indesiderati (compresi quelli di grado ≥3 ed effetti indesiderati gravi), la percentuale di pazienti in cui tali effetti indesiderati si sono manifestati è stata analoga in tutti i bracci dello studio. Nell'ambito dell'analisi dei sottogruppi si è inoltre constatato che l'incidenza di effetti indesiderati di grado ≥3 ed effetti indesiderati gravi era tendenzialmente più elevata nelle donne che negli uomini (63% vs 50% e 44% vs 28% rispettivamente nelle donne e negli uomini). Tuttavia, le donne incluse in questo studio clinico erano tendenzialmente di età superiore rispetto agli uomini e presentavano più frequentemente rispetto agli uomini un linfoma a uno stadio più avanzato o con un punteggio FLIPI correlato ad un alto rischio.

L'analisi dei dati aggregati sulla sicurezza dalle fasi I e II dello studio SABRINA indica la possibilità che la frequenza di neutropenia sia più alta impiegando MabThera formulazione sottocutanea alla dose fissa di 1400 mg che impiegando la formulazione e.v. Nei cicli di induzione 2-8 dello studio in aperto SABRINA è stata osservata neutropenia nel 23% dei pazienti nel braccio e.v. e nel 27% dei pazienti nel braccio s.c. Di questi pazienti hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore il 14% nel braccio e.v. e il 21% nel braccio s.c. Eventi avversi gravi di neutropenia sono stati riferiti in 1/210 pazienti (< 1%) nel braccio e.v. rispetto a 5/197 pazienti (3%) nel braccio s.c.

Effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici in pazienti affetti da linfoma non Hodgkin che hanno ricevuto MabThera nella formulazione endovenosa

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite.

Comune: sepsi, polmonite, infezione febbrile, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie, micosi, infezioni di origine non nota, sinusite, epatite B, bronchite acuta.

In singoli casi: infezioni da citomegalovirus, infezione erpetica, leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a virus JC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), epatite C, epatite fulminante.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (eventualmente prolungata e/o con insorgenza ritardata dopo la conclusione di un ciclo di trattamento), leucopenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia.

Comune: anemia, pancitopenia, granulocitopenia.

Non comune: disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: angioedema, calo del livello di IgG.

Comune: ipersensibilità.

Molto raro: vasculite.

In singoli casi: reazioni simili alla malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperuricemia, iperglicemia, perdita di peso, aumento delle LDH, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, ipoestesia, irrequietezza, insonnia, vasodilatazione, vertigini, disturbi d'ansia.

Non comune: disgeusia.

In singoli casi: neuropatia periferica, disturbi sensoriali, paresi facciale.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della lacrimazione, congiuntivite.

In singoli casi: perdita della vista grave.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, dolori alle orecchie.

In singoli casi: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Comune: infarto del miocardio, aritmie, fibrillazione atriale, tachicardia, insufficienza cardiaca.

Non comune: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, angina pectoris, ischemia miocardica, bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmo, dolore toracico, dispnea, tosse, rinite.

Non comune: asma, bronchiolite obliterante, insufficienza respiratoria, ipossia.

Raro: edema polmonare.

Molto raro: casi di decesso per insufficienza respiratoria.

Frequenza non nota: malattia interstiziale polmonare, in alcuni casi con esito letale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, diarrea, dolori addominali, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione della gola.

Non comune: ingrossamento dell'addome.

In singoli casi: perforazione gastrointestinale o ostruzione.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

I seguenti effetti indesiderati sono subentrati nell'ambito di studi clinici in seguito alla somministrazione di MabThera formulazione endovenosa o sottocutanea alla frequenza indicata di volta in volta:

Molto comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia.

Comune: orticaria, alopecia, sudorazione, sudorazione notturna, gonfiore al sito di iniezione, edema al sito di iniezione.

In singoli casi: indurimento, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET), pemfigo paraneoplastico, dermatite lichenoide, dermatite vescico-bollosa.

Non nota: pioderma gangrenoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, mal di schiena, dolori al collo/alla nuca, dolore.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale acuta (connessa a sindrome da lisi tumorale).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (48,3%), brividi (31,3%), astenia, cefalea.

Comune: stanchezza, tremore, dolore oncologico, arrossamenti, malessere, sindrome da raffreddamento, edema periferico, edema facciale.

Non comune: dolori alla sede di somministrazione.

Effetti indesiderati dalla fase post-marketing

Infezioni ed infestazioni

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e casi di riattivazione dell'infezione da epatite B. Altre gravi infezioni virali, alcune delle quali fatali, sono state riportate in pazienti trattati con MabThera.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: nell'ambito dell'esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di IRR gravi con esito letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Casi isolati di necrolisi epidermica tossica (NET) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS), alcuni dei quali con esito letale, sono stati riportati nell'ambito delle esperienze post-marketing.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Tra i sintomi si annoverano disturbi della vista, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale accompagnate o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante un esame di scansione cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, inclusi ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o altre terapie concomitanti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Da studi clinici nell'uomo riguardo al trattamento con MabThera a dosi maggiori rispetto alla dose approvata per la formulazione endovenosa esistono esperienze limitate. La dose più alta di MabThera testata sinora è di 5000 mg (2250 mg/m²) ed è stata testata in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica nell'ambito di uno studio di incremento della dose. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

Bisogna interrompere immediatamente l'infusione nei pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva ed è indicato un monitoraggio stretto del paziente.

Tre pazienti nello studio SABRINA (BO22334) con MabThera formulazione sottocutanea hanno ricevuto accidentalmente fino a un massimo di 2780 mg della formulazione sottocutanea per via endovenosa senza che ciò abbia prodotto effetti dannosi. I pazienti cui viene somministrata una dose eccessiva o nei quali avviene un errore terapeutico dopo la somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea vanno monitorati accuratamente.

Nei pazienti con deplezione delle cellule B bisogna controllare regolarmente l'emocromo e prestare attenzione al rischio accresciuto di infezioni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FA01

Meccanismo d'azione

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico (topo/uomo), che si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20. Questo è presente sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, le cellule pro-B, le cellule del plasma normali o altri tessuti normali. L'antigene è espresso da più del 95% delle cellule di tipo B nei linfomi non Hodgkin (LNH). CD20 non viene internalizzato, né rilasciato dalla membrana cellulare nello spazio extracellulare in seguito al legame con l'anticorpo. CD20 non circola come antigene libero nel plasma e quindi non compete per il legame con l'anticorpo. Negli studi condotti sinora non è stata evidenziata alcuna correlazione tra il livello di espressione di CD20 sulle cellule maligne e la risposta alla terapia.

Rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e provoca lisi della cellula B. I possibili meccanismi del processo di lisi cellulare sono citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (ADCC) e induzione dell'apoptosi. Infine, studi in vitro hanno dimostrato che rituximab rende sensibili all'effetto citotossico di alcuni agenti chemioterapici le linee di linfoma di cellule B umane resistenti ai medicamenti.

Farmacodinamica

Il numero di cellule B periferiche è sceso al di sotto del valore normale dopo la prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati a causa di neoplasie maligne ematologiche, le cellule B hanno iniziato a rigenerarsi nel giro di 6 mesi dalla conclusione della terapia; in genere a 12 mesi dalla conclusione della terapia si sono registrati di nuovo valori normali, anche se in alcuni pazienti questo ha richiesto più tempo. Non sono stati rilevati anticorpi umani anti-topo (HAMA) in nessuno dei 67 pazienti studiati. Anticorpi umani anti-chimerici (HACA) sono stati rilevati in 4 dei 356 pazienti (1,1%) con linfoma non Hodgkin esaminati.

Efficacia clinica

Formulazione sottocutanea BO22334 (SABRINA)

Linfoma follicolare non Hodgkin non precedentemente trattato

Studio in 2 tappe, internazionale, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto di fase III condotto in pazienti affetti da linfoma follicolare non precedentemente trattato, per verificare la non-inferiorità del profilo farmacocinetico nonché la sicurezza e l'efficacia di MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con CHOP o CVP rispetto a MabThera e.v. in combinazione con CHOP o CVP seguito da terapia di mantenimento con MabThera.

Lo scopo della prima tappa è stato determinare la dose sottocutanea di MabThera formulazione sottocutanea, che producesse una concentrazione di valle (C_trough) di rituximab nel siero paragonabile a quella di MabThera e.v., in seguito somministrazione ogni 3 settimane nel corso di 8 cicli come parte di una terapia di induzione. Nella prima tappa sono stati inclusi pazienti con linfoma follicolare (LF) CD20 positivo di grado 1, 2 o 3a non precedentemente trattati (n = 127). I pazienti, in cui è stato osservato il perdurare della risposta fino alla fine della terapia di induzione, hanno ricevuto ogni 8 settimane nel corso di 24 mesi una terapia di mantenimento con la formulazione (endovenosa o sottocutanea) che era stata utilizzata per la terapia di induzione.

Lo scopo della seconda tappa è stato produrre ulteriori dati riguardo all'efficacia e alla sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea in confronto a MabThera e.v. con l'impiego della dose sottocutanea di 1400 mg determinata nella prima tappa. Nella seconda tappa sono stati inclusi pazienti con linfoma follicolare (LF) CD20 positivo di grado 1, 2 o 3a non precedentemente trattati (n = 283).

Il design generale dello studio era identico nella prima e nella seconda tappa e i pazienti sono stati randomizzati a 1 dei 2 gruppi di trattamento seguenti:

·Gruppo trattato con MabThera formulazione sottocutanea (n = 205): primo ciclo con MabThera e.v. più 7 cicli con MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con un massimo di 8 cicli di chemioterapia CHOP o CVP ogni 3 settimane. MabThera e.v. è stato impiegato alla dose standard di 375 mg/m². MabThera formulazione sottocutanea è stato impiegato alla dose fissa di 1400 mg. Ai pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale (PR) entro la fine della terapia di induzione è stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea una volta ogni 8 settimane per un totale di 24 mesi come terapia di mantenimento.

·Gruppo trattato con MabThera e.v. (n = 205): 8 cicli di MabThera e.v. in combinazione con un massimo di 8 cicli di chemioterapia CHOP o CVP ogni 3 settimane. MabThera e.v. è stato impiegato alla dose standard di 375 mg/m². Ai pazienti che hanno raggiunto almeno una PR entro la fine della terapia di induzione è stato somministrato MabThera e.v. una volta ogni 8 settimane per un totale di 24 mesi come terapia di mantenimento.

I più importanti esiti di efficacia dell'analisi aggregata di 410 pazienti nelle fasi 1 e 2 dello studio SABRINA sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Esiti di efficacia dello studio SABRINA (BO22334) (popolazione Intent-to-Treat)

		Fasi 1 e 2 aggregate N = 410
		Rituximab per via endovenosa (n = 205)	Rituximab per via sottocutanea (n = 205)
ORR	Stima puntuale	84,9% (n = 174)	84,4% (n = 173)
ORR	IC al 95%	[79,2 %; 89,5 %]	[78,7 %; 89,1 %]
CRR	Stima puntuale	31,7% (n = 65)	32,2% (n = 66)
CRR	IC al 95%	[25,4 %, 38,6 %]	[25,9 %; 39,1 %]
PFS^a	Percentuale con evento di PFS	34,6% (n = 71)	31,7% (n = 65)
PFS^a	Hazard Ratio (IC al 95%)	0,90 [0,64 %; 1,26 %]

ORR: tasso di risposta complessivo

CRR: tasso di risposta completa

PFS: sopravvivenza libera da progressione (percentuale con evento, progressione della malattia/recidiva oppure decesso per qualsiasi causa)

^a – al momento dell'analisi finale (follow-up mediano di 58 mesi)

Le analisi esplorative dei sottogruppi per BSA, chemioterapia e sesso hanno mostrato tassi di risposta non significativamente diversi rispetto a quelli nella popolazione ITT.

Immunogenicità

I dati dal programma di sviluppo sottocutaneo, relativo alla formulazione sottocutanea, indicano che la formazione di anticorpi anti-rituximab (HACA) in seguito alla somministrazione s.c. sono paragonabili a quelli che si osservano in seguito a somministrazione endovenosa. Nello studio SABRINA (BO22334) l'incidenza degli anticorpi anti-rituximab indotti o amplificati dal trattamento nel gruppo s.c. è stata bassa e simile a quella osservata nel gruppo e.v. (1,9% e.v. vs 2% s.c.). L'incidenza di anticorpi anti-rHuPH20 indotti o amplificati dal trattamento è stata dell'8% nel gruppo e.v. rispetto al 15% nel gruppo s.c. e nessuno dei pazienti positivi agli anticorpi anti-rHuPH20 aveva anticorpi neutralizzanti. La percentuale complessiva di pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-rHuPH20 è rimasta constante per tutto il periodo di follow-up in entrambe le coorti.

La rilevanza clinica della formazione di anticorpi anti-rituximab o anti-rHuPH20 in seguito a un trattamento con MabThera formulazione sottocutanea non è nota. La presenza di anticorpi contro rituximab o rHuPH20 non ha avuto alcun impatto sull'efficacia e la sicurezza in nessuno dei 2 studi.

Farmacocinetica

Assorbimento

SparkThera (BP22333)

MabThera formulazione sottocutanea (SC) è stato somministrato come un'unica iniezione sottocutanea da 1400 mg nella fase di mantenimento, dopo almeno un ciclo di MabThera e.v. alla dose di 375 mg/m² in pazienti affetti da LF, che precedentemente, nella fase di induzione, avevano risposto a MabThera e.v. La media predittiva e la media geometrica predittiva dei valori della C_trough al ciclo 2 sono state più alte nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea che nel gruppo con MabThera e.v. La media geometrica sotto MabThera formulazione sottocutanea è stata di 32,2 µg/ml ogni 2 mesi e di 25,9 µg/ml ogni 2 mesi sotto MabThera e.v.

SABRINA (BO22334)

MabThera formulazione sottocutanea è stato somministrato alla dose fissa di 1400 mg come iniezione s.c. nell'addome a intervalli di 3 settimane. Dei pazienti affetti da LF CD20 positivo di grado 1, 2 o 3a non precedentemente trattati sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere un trattamento con MabThera formulazione sottocutanea (1^o ciclo di MabThera e.v., seguito da 7 cicli di MabThera formulazione sottocutanea) o con MabThera e.v. (8 cicli) in combinazione con un massimo di 8 cicli di chemioterapia CHOP o CVP ogni 3 settimane come parte della terapia di induzione. La media predittiva e la media geometrica predittiva dei valori della C_trough prima della somministrazione della dose al ciclo 8 sono state più alte nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea che nel gruppo con MabThera e.v. La media geometrica è stata di 134,6 µg/ml nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea e di 83,1 µg/ml nel gruppo con MabThera e.v. Le stime modello della media geometrica (CV) dell'AUC_tau allo stato stazionario sono state pari a 3624 (0,22) µg/ml*giorno per MabThera e.v. e pari a 5189 (0,31) µg/ml*giorno per MabThera formulazione sottocutanea.

La biodisponibilità di MabThera formulazione sottocutanea stimata in base all'analisi farmacocinetica di popolazione descritta di seguito, è del 64,6% (IC 95%: 63,4 - 65,9).

Distribuzione

Metabolismo

Non è disponibile alcun dato al riguardo.

Eliminazione

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione descritta di seguito, condotta su pazienti con LF che avevano ricevuto un'unica o più infusioni di MabThera come unico principio attivo o in combinazione con chemioterapia, le stime di popolazione per la clearance non specifica (CL₁) e la clearance specifica iniziale (CL₂) sono state rispettivamente di 0,200 l/giorno e di 0,398 l/giorno. La stima dell'emivita di eliminazione terminale mediana di MabThera formulazione sottocutanea è stata di 34 giorni (intervallo 18,9-87,1 giorni).

Analisi farmacocinetica di popolazione

All'analisi finale, nel set di dati su 399 pazienti cui è stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea e/o MabThera e.v. nello studio BO22334, il peso corporeo medio è stato di 75,2 kg (intervallo 43,9-142 kg) e la superficie corporea media di 1,84 m² (intervallo 1,34-2,51 m²). L'età media dei pazienti era di 57 anni (intervallo 28-86 anni).

La BSA è stata identificata come la covariante più importante. Tutti i parametri di clearance e volume aumentavano con l'aumentare della superficie corporea. Tra le altre dipendenze tra covarianti, il volume centrale aumentava con l'età e il tasso di assorbimento diminuiva con l'età (in pazienti di età superiore ai 60 anni). Tuttavia, questa dipendenza dall'età aveva per conseguenza solo alterazioni minime dell'esposizione a MabThera. Sono stati rilevati anticorpi diretti contro il medicamento solo in 22 pazienti e non ne sono conseguiti aumenti clinicamente rilevanti della clearance.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, il sesso, l'appartenenza etnica e il performance status secondo l'OMS non hanno avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di rituximab.

Disturbi della funzionalità epatica/disturbi della funzionalità renale

Non si dispone di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

La combinazione di MabThera e metotrexato non è stata studiata a livello preclinico.

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono state studiate genotossicità e cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla tossicità di rituximab per lo sviluppo nel macaco cinomolgo. A questi animali sono state somministrate dosi fino a 100 mg per kg di peso corporeo (trattamento dal 20^o al 50^o giorno di gestazione), senza che si potessero osservare indizi di tossicità fetale riconducibile a rituximab. È stata comunque osservata deplezione delle cellule B dovuta al medicamento e dipendente dalla dose negli organi linfatici dei feti. Questa si è mantenuta anche dopo la nascita ed era collegata a un calo della concentrazione delle IgG nei cuccioli colpiti. La conta delle cellule B è rientrata nella norma in questi animali nel giro di 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso la reazione alle vaccinazioni.

La formulazione sottocutanea di MabThera contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima che viene usato per aumentare la dispersione e l'assorbimento di medicamenti somministrati contemporaneamente per via sottocutanea. È improbabile che subentri assorbimento sistemico di rHuPH20 in seguito a somministrazione sottocutanea.

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrio-fetale su topi, rHuPH20 ha provocato riduzione del peso dei feti e aumento della mortalità fetale a esposizioni sistemiche, che erano chiaramente superiori all'esposizione terapeutica nell'uomo. Non esiste alcun indizio di teratogenesi dovuta a esposizione sistemica a rHuPH20.

Non sono stati condotti studi specifici per la determinazione degli effetti di rituximab o rHuPH20 sulla fertilità. In studi di carattere generale sulla tossicità nel macaco cinomolgo non sono stati osservati effetti dannosi sugli organi riproduttivi degli animali di sesso maschile o femminile. Inoltre, non si è constatato alcun effetto di rHuPH20 sulla qualità dello sperma.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non si sono riscontrate incompatibilità tra MabThera formulazione sottocutanea e il materiale delle siringhe contenente polipropilene o policarbonato oppure gli aghi di trasferimento o di iniezione in acciaio inossidabile.

Influenza sui metodi diagnostici

Non sono stati finora studiati i possibili effetti sull'immunità e sulle procedure diagnostiche che si basano sul rilevamento di anticorpi.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Per ragioni microbiologiche, il preparato sarebbe da utilizzare immediatamente. Se il medicamento non viene utilizzato subito, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e validate. I tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore. Generalmente non dev'essere superato un periodo di tempo di 48 ore a una temperatura di 2-8 °C e ulteriori 8 ore a 30 °C, evitando l'esposizione diretta alla luce del sole.

Particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

MabThera formulazione sottocutanea è un liquido da limpido a opalescente, da incolore a giallastro, che viene fornito in flaconcini perforabili sterili, non pirogeni, senza agenti conservanti e monouso. Per la somministrazione di MabThera per via sottocutanea devono essere utilizzati aghi e siringhe sterili.

La soluzione di MabThera formulazione sottocutanea (appena è stata trasferita dal flaconcino perforabile alla siringa) è stabile fisicamente e chimicamente per 48 ore a 2-8 °C e in seguito per ulteriori 8 ore a 30 °C, evitando l'esposizione diretta alla luce del sole.

Bisogna attenersi rigorosamente ai punti seguenti quando si manipolano o smaltiscono siringhe e altri dispositivi medici acuminati o taglienti:

·Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.

·Tutti gli aghi e le siringhe devono essere conservati in un apposito contenitore di smaltimento non perforabile.

Dopo la conclusione della terapia o alla scadenza, i residui di medicamento non utilizzati vanno smaltiti secondo le norme locali vigenti.

Numero dell'omologazione

65813 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcini perforabili da 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Aprile 2026.