Zyloric®

Composizione

Principi attivi

Allopurinolum.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (100 mg compresse: 50 mg; 300 mg compresse: 150 mg), amido di mais, povidone K30, magnesio stearato, acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 100 mg e 300 mg.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Zyloric è indicato per ridurre la formazione di urati/acido urico quando sono già presenti depositi di urati/acido urico (ad es. in caso di artrite gottosa, tofi della pelle e nefrolitiasi) o in caso di rischio clinico prevedibile (ad es. trattamento oncologico che può provocare nefropatia acuta da acido urico).

Tali depositi di urati/acido urico si osservano in presenza di gotta idiopatica, litiasi uratica e nefropatia acuta da acido urico, nonché in caso di malattie neoplastiche e mieloproliferative con elevata citolisi, nelle quali il livello di urato può essere aumentato spontaneamente o dopo chemioterapia; inoltre, in caso di iperproduzione di acido urico a causa di difetti enzimatici a carico di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (sindrome di Lesch-Nyhan), glucosio-6-fosfatasi (malattia da deposito di glicogeno), fosforibosilpirofosfato-sintetasi, fosforibosilpirofosfato-transferasi o adenina fosforibosil-transferasi.

Zyloric è indicato per il trattamento di calcoli renali causati da un deficit di fosforibosil-transferasi.

Zyloric è impiegato anche per il trattamento di recidive di calcoli di ossalato di calcio in presenza di iperuricosuria concomitante e quando le cure idropiniche e il regime alimentare si rivelano inefficaci.

Posologia/impiego

Posologia abituale per gli adulti

L’allopurinolo deve essere introdotto a basso dosaggio, ad es. 100 mg/die, per ridurre il rischio di effetti collaterali e aumentato solo se l’effetto sull’urato sierico non è sufficiente. Deve essere usata particolare cautela in caso di funzione renale compromessa (cfr. «Insufficienza renale» in «Posologia/impiego»).

Si propone il seguente schema posologico:

Casi lievi: 100-200 mg al giorno.

Casi moderati: 300-600 mg al giorno.

Casi gravi: 700-900 mg al giorno.

Se la posologia deve essere determinata in base al peso corporeo, usare 2-10 mg/kg al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso nei bambini è indicato raramente, tranne in caso di neoplasie (in particolare leucemie) e determinati difetti enzimatici (Lesch-Nyhan).

Bambini sotto i 15 anni: 10-20 mg/kg al giorno fino a una dose massima di 400 mg al giorno.

Pazienti anziani

Non esistono dati specifici a riguardo. Si deve usare la posologia più bassa possibile che consenta di ridurre l'acido urico a un livello soddisfacente (cfr. «Insufficienza renale» in «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché l'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono escreti per via renale, un'insufficienza renale può determinare una ritenzione della sostanza e/o dei suoi metaboliti con un prolungamento dell'emivita plasmatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Nell'insufficienza renale grave può essere consigliabile usare meno di 100 mg al giorno o aumentare l'intervallo tra le dosi (più di 1 giorno).

Se è possibile determinare la concentrazione plasmatica di ossipurinolo, la posologia deve essere scelta in modo da mantenere il livello al di sotto di 100 µmol/l (15,2 µg/ml).

Dialisi: l'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso la dialisi. Se la dialisi è prevista 2-3 volte alla settimana, subito dopo ogni seduta devono essere somministrati 300-400 mg di Zyloric senza altre terapie nell'intervallo tra le sedute.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica è necessario usare una dose ridotta. Si consiglia di eseguire test di funzionalità epatica periodici, soprattutto all'inizio della terapia.

Neoplasie, sindrome di Lesch-Nyhan

E consigliabile trattare con Zyloric un'iperuricemia e/o iperuricosuria in atto prima della terapia citostatica, ovvero somministrare Zyloric già 1-2 giorni prima della radioterapia o della terapia con citostatici.

Qualora l'intento sia alcalinizzare le urine, è importante un adeguato apporto di liquidi per raggiungere una diuresi ottimale e aumentare la solubilità degli urati. La posologia di Zyloric deve essere mantenuta il più bassa possibile.

In presenza di nefropatia da acido urico o di una compromissione della funzionalità renale dovuta ad altra patologia, vedere il paragrafo «Insufficienza renale».

Questo approccio consente di ridurre il rischio di formazione di depositi di xantina e/o ossipurinolo che complicano il quadro clinico (cfr. «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Modo di somministrazione

Zyloric può essere assunto 1 volta al giorno per via orale dopo un pasto.

Se la dose giornaliera è superiore a 300 mg o in caso di intollerabilità gastrointestinale, è preferibile la somministrazione in dosi refratte.

La dose deve essere aggiustata in funzione della concentrazione sierica di urato e del livello di urato o acido urico nelle urine.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse non sono destinate a essere divise.

Controindicazioni

L'uso di Zyloric è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all'allopurinolo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Zyloric.

Avvertenze e misure precauzionali

L’uso concomitante di allopurinolo con mercaptopurina o azatioprina deve essere evitato poiché sono stati segnalati casi fatali (cfr. rubrica «Interazioni»).

Zyloric deve essere interrotto immediatamente, qualora insorgano manifestazioni cutanee o altri effetti collaterali, poiché potrebbero comportare reazioni di ipersensibilità più gravi, incluse la sindrome di ipersensibilità/DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (cfr. «Effetti indesiderati»).

DRESS, SJS e TEN

Le reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, tra cui come DRESS (con sintomi cutanei ed epatite, ma anche cardite, nefrite, polmonite, pancreatite o colite) a insorgenza ritardata fino a diverse settimane e SJS/TEN. Queste reazioni sono diagnosticate clinicamente e la loro manifestazione clinica costituisce la base a fini decisionali.

I corticosteroidi possono essere utili in caso di reazioni cutanee di ipersensibilità.

Allele HLA-B*5801

La presenza dell'allele HLA-B*5801 è un fattore di rischio genetico per l'insorgenza della sindrome di ipersensibilità e di SJS/TEN in correlazione con l'allopurinolo. La frequenza dell'allele HLA-B*5801 varia notevolmente in persone di differente origine etnica: può arrivare fino al 20% in determinate popolazioni asiatiche e africane (per i dettagli vedere la rubrica «Effetti indesiderati») ed è dell'1-2% in individui di origine giapponese o europea. L'impiego della genotipizzazione come metodo di test allo scopo di decidere in merito al trattamento con allopurinolo non è consolidato. Se è noto che il paziente è portatore di HLA-B*5801, è possibile considerare l'uso di allopurinolo se si ritiene che i benefici siano superiori ai rischi. È necessaria una maggiore attenzione verso i segni della sindrome di ipersensibilità o SJS/TEN e il paziente deve essere informato che deve interrompere immediatamente il trattamento alla prima comparsa di sintomi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale

In presenza di malattie epatiche o renali la dose deve essere ridotta.

Pazienti in trattamento antipertensivo o con insufficienza cardiaca

I pazienti in trattamento antipertensivo o con insufficienza cardiaca, che assumono ad es. diuretici, in particolare i tiazidici, o ACE-inibitori, potrebbero presentare in concomitanza una compromissione della funzionalità renale e pertanto è richiesta cautela nell'uso di allopurinolo.

Iperuricemia asintomatica

Un'iperuricemia asintomatica non viene considerata di per sé come un'indicazione per l'uso di Zyloric. Una modifica delle abitudini del bere e l'adozione di misure alimentari, unitamente all'eliminazione della causa scatenante, possono condurre a un miglioramento.

Pazienti con disturbi della tiroide

In uno studio a lungo termine in aperto in pazienti in terapia cronica con allopurinolo è stato osservato un aumento dei valori di TSH (>5,5 µUI/ml).

Il trattamento con allopurinolo deve essere iniziato solo dopo la completa risoluzione di un attacco acuto, poiché altrimenti potrebbero verificarsi ulteriori attacchi. Anche all'inizio della terapia con Zyloric può presentarsi un attacco di gotta acuta. Pertanto è consigliabile usare a scopo profilattico un antinfiammatorio adatto o colchicina per almeno 1 mese. Per le raccomandazioni posologiche e le misure precauzionali, consultare la letteratura. In caso di attacchi di gotta, la somministrazione di allopurinolo prosegue senza variazioni e si utilizza la terapia consueta (colchicina, indometacina).

Qualora la produzione di acido urico aumenti notevolmente (come nelle neoplasie e nel loro trattamento, Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine può in rari casi essere sufficiente a causare la formazione di concrementi nel tratto urinario. Il rischio può essere ridotto da un sufficiente apporto di liquidi e dall'alcalinizzazione (quantomeno neutralizzazione) delle urine.

Una terapia adeguata con Zyloric porta alla disgregazione di grandi calcoli di acido urico nel bacinetto renale, il che potrebbe provocare la formazione di concrementi nell'uretere.

Poiché con il trattamento con allopurinolo sono state riferite sonnolenza, capogiri e atassia, i pazienti devono accertarsi che la terapia non comprometta la loro capacità di prestazione prima di mettersi alla guida di veicoli, usare macchinari o svolgere attività pericolose.

Zyloric contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Mercaptopurina e azatioprina: l’azatioprina è metabolizzata a mercaptopurina, che viene inattivata dall’azione della xantina ossidasi. Quando la mercaptopurina (Puri-Nethol) o l’azatioprina (Imurek) viene somministrata insieme a Zyloric, che è un inibitore della xantina ossidasi, tale inibizione prolungherà la loro attività. Le concentrazioni sieriche di mercaptopurina o azatioprina possono raggiungere livelli tossici con conseguente pancitopenia e mielosoppressione potenzialmente fatali quando questi medicamenti sono somministrati insieme ad allopurinolo. Pertanto, l’uso concomitante di allopurinolo con mercaptopurina o azatioprina deve essere evitato. Se si ritiene che la co-somministrazione con mercaptopurina o azatioprina sia clinicamente necessaria, la dose di mercaptopurina o azatioprina deve essere ridotta ad un quarto (25%) della dose abituale e deve essere assicurato un monitoraggio ematologico frequente (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualsiasi segno o sintomo di soppressione del midollo osseo (lividi inspiegabili o sanguinamento, mal di gola, febbre).

Diuretici: è stata segnalata un'interazione tra allopurinolo e furosemide che ha causato un'aumentata concentrazione di urato nel siero e di ossipurinolo nel plasma.

Con la somministrazione concomitante di diuretici, in particolare i tiazidici, e allopurinolo è stato riferito un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità in presenza di disturbi della funzionalità renale.

Vidarabina: l'allopurinolo sembra aumentare l'emivita plasmatica della adenina arabinoside. Pertanto in caso di somministrazione concomitante occorre attendersi un'aumentata tossicità.

Didanosina: in volontari sani e in pazienti con HIV trattati con didanosina, con l'assunzione concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) i valori della C_max e della AUC della didanosina sono risultati raddoppiati, senza effetti sulla sua emivita terminale. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di allopurinolo può rendersi necessaria una riduzione della dose di didanosina.

Salicilati e agenti uricosurici: l'ossipurinolo, il principale metabolita dell'allopurinolo, anch'esso terapeuticamente attivo, viene escreto per via renale come gli urati. Pertanto, gli agenti con azione uricosurica come il probenecid o i salicilati a dosi elevate possono accelerare l'escrezione dell’ossipurinolo. Ciò potrebbe ridurre l'efficacia terapeutica di Zyloric. La rilevanza clinica deve essere valutata caso per caso.

ACE-inibitori: con la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo, in particolare in presenza di disturbi della funzionalità renale, è stato riferito un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità.

Clorpropamide: in presenza di funzionalità renale ridotta e somministrazione concomitante di clorpropamide sussiste il rischio di un prolungamento dell'attività ipoglicemizzante, in quanto l’allopurinolo e la clorpropamide possono competere per l'escrezione nei tubuli renali.

Anticoagulanti cumarinici: vi sono state rare segnalazioni di un aumentato effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati in concomitanza con l’allopurinolo. Pertanto i pazienti in terapia anticoagulante devono essere attentamente monitorati.

Fenitoina: l'allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della fenitoina, ma ciò appare irrilevante dal punto di vista clinico.

Teofillina: è stata segnalata un'inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può trovare spiegazione nel fatto che la xantina-ossidasi è coinvolta nel metabolismo della teofillina nell'uomo. In caso di avvio di una terapia con Zyloric o di un aumento della dose occorre monitorare la concentrazione di teofillina.

Ampicillina / amoxicillina: in associazione con ampicillina o amoxicillina è stato osservato un aumentato rischio di esantema rispetto a pazienti non trattati con questa combinazione. La causa non è stata stabilita. Ogni qualvolta possibile, se il paziente riceve allopurinolo, è necessario somministrare un'alternativa all’ampicillina o all’amoxicillina.

Ciclofosfamide e altri citostatici: secondo alcune segnalazioni, l'allopurinolo può potenziare la mielosoppressione indotta da ciclofosfamide o altri citostatici in pazienti con malattie neoplastiche (escluse le leucemie). In studi ben controllati, i pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloretamina non hanno sviluppato reazioni tossiche a questi citostatici.

Ciclosporina: è stato segnalato che la concentrazione plasmatica di ciclosporina può aumentare in caso di trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante occorre tenere presente la possibilità di un'aumentata tossicità della ciclosporina.

Gravidanza, allattamento

Non sono disponibili dati appropriati sull'utilizzo di Zyloric durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza

Benché Zyloric sia stato usato per molti anni senza conseguenze anche durante la gravidanza, non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo di allopurinolo in gravidanza (cfr. «Teratogenicità» in «Dati preclinici»). Zyloric non deve essere somministrato durante la gravidanza, sempre che esista una alternativa più sicura o la malattia stessa non comporti un rischio per la madre e il bambino.

Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di allopurinolo durante l'allattamento. L'allopurinolo e il suo metabolita ossipurinolo vengono escreti nel latte materno. Nel latte materno di una donna che aveva assunto 300 mg di Zyloric al giorno sono state rilevate concentrazioni di 1,4 mg/l di allopurinolo e di 53,7 mg/l di ossipurinolo. Non sono disponibili dati sull'effetto di Zyloric sul neonato, pertanto si raccomanda cautela nell'utilizzo durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Zyloric può compromettere la capacità di reazione dei pazienti alla guida di veicoli o durante l'utilizzo di macchine. Fintanto che non sarà possibile escludere effetti indesiderati riconducibili all'allopurinolo come sonnolenza, capogiri e atassia, è richiesta cautela alla guida di veicoli o durante l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Per questo medicamento non è disponibile una documentazione clinica più recente in grado di contribuire a determinare la frequenza degli effetti indesiderati, che può variare sensibilmente a seconda della dose somministrata di allopurinolo e del tipo di terapia di combinazione con altri medicamenti.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito per classi sistemico-organiche e frequenza assoluta sono stime. Per la maggioranza degli effetti indesiderati non sono disponibili dati appropriati per il calcolo dell'incidenza. Gli effetti indesiderati rilevati nell'esperienza post-marketing sono stati classificati con frequenza rara o molto rara. L'insorgenza viene pertanto definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La probabilità di effetti indesiderati aumenta in presenza di malattie renali ed epatiche.

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: foruncolosi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia.

In rarissimi casi è stata riferita l'insorgenza di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in persone con compromissione della funzionalità renale e/o epatica. Ciò sottolinea un particolare bisogno di cure per questo gruppo di pazienti.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere Cute e tessuto sottocutaneo).

Molto raro: linfoadenopatia angioimmunoblastica a cellule T.

Ipersensibilità multiorgano a insorgenza ritardata / DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). La DRESS può comprendere i seguenti sintomi in combinazioni diverse: eruzione cutanea, febbre, gonfiore dei linfonodi, vasculite, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato-splenomegalia, prove di funzionalità epatica anormali, epatite, distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici. Può interessare anche altri organi, ad es. polmoni, reni, pancreas, muscolo cardiaco o intestino crasso. In casi molto rari vi sono state segnalazioni di crisi convulsive o shock anafilattico. Qualora insorgano tali reazioni, che possono manifestarsi in qualunque momento durante il trattamento, Zyloric deve essere interrotto immediatamente e in via definitiva.

I corticosteroidi possono essere utili in caso di reazioni cutanee di ipersensibilità.

Dopo una biopsia per una linfoadenopatia generalizzata sono stati riferiti casi molto rari di linfoadenopatia angioimmunoblastica, che appare reversibile con l'interruzione dell’allopurinolo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diabete mellito, iperlipidemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: coma, paralisi, atassia, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea, disgeusia.

Non nota: meningite asettica*

Patologie dell’occhio

Molto raro: cataratta, disturbi della vista, maculopatia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Molto raro: capogiri.

Patologie cardiache

Molto raro: angina pectoris, bradicardia.

Patologie vascolari

Molto raro: ipertensione.

Patologie gastrointestinali

Non comune: vomito, nausea, diarrea.

Molto raro: ematemesi, steatorrea, stomatite, alterazioni dell'alvo, disturbi della digestione.

In precedenti studi clinici sono stati osservati nausea e vomito. Ulteriori segnalazioni indicano che non si tratta di un problema rilevante. Questi disagi possono essere evitati con l'assunzione di allopurinolo dopo i pasti.

Patologie epatobiliari

Non comune: prove di funzionalità epatica anormali.

Raro: epatite (incluse necrosi epatica ed epatite granulomatosa).

Sono stati riferiti disturbi della funzionalità epatica senza evidenze certe di una reazione di ipersensibilità generalizzata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN)

Molto raro: angioedema, eritema da medicamento, alopecia, alterazioni del colore dei capelli.

Le reazioni cutanee sono le reazioni più comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Può trattarsi di porpora o di esantema maculopapuloso, occasionalmente squamoso, occasionalmente pruriginoso e raramente esfoliativo, come nella sindrome di Stevens-Johnson e nella necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN). Alla comparsa di queste reazioni, Zyloric deve essere interrotto immediatamente. Dopo la guarigione di una reazione lieve, se il paziente lo desidera Zyloric può essere ripreso a una posologia più bassa (ad es. 50 mg/giorno) con aumento graduale. Qualora la manifestazione cutanea dovesse ripresentarsi, Zyloric deve essere interrotto in via definitiva, poiché possono insorgere reazioni di ipersensibilità gravi (vedere Sistema immunitario).

Nell'ambito di studi farmacogenetici retrospettivi con disegno caso-controllo su pazienti di discendenza cinese Han, giapponese ed europea, l'allele HLA-B*5801 è stato identificato come fattore di rischio genetico per l'insorgenza di SJS/TEN in correlazione con l'allopurinolo. In alcuni gruppi di popolazione di origine cinese Han, tailandese, africana e indiana sono stati individuati fino al 20-30% di portatori dell'allele HLA-B*5801, mentre i portatori dell'allele HLA-B*5801 tra i pazienti nordeuropei, statunitensi di origine europea e giapponesi sono stimati solo all'1-2%. Ad oggi, tuttavia, non sono state ancora introdotte procedure di genotipizzazione come strumento di screening per la decisione su una terapia con allopurinolo.

La base decisionale continua a essere la diagnosi clinica di SJS/TEN. Qualora reazioni di questo genere insorgano in qualunque momento durante il trattamento, l'allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e in via definitiva.

Sono stati segnalati casi di angioedema con o senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generale all'allopurinolo.

Non nota: reazioni lichenoidi da farmaco*

Patologie renali e urinarie

Molto raro: ematuria, acetonemia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: infertilità maschile, disfunzione erettile, ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: edema, malessere, astenia, piressia.

È stata segnalata febbre con o senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generale all'allopurinolo (vedere Sistema immunitario).

* Effetti indesiderati identificati sulla base di segnalazioni spontanee dall’introduzione sul mercato. Siccome queste notifiche di effetti indesiderati sono volontarie, non è possibile fare dichiarazioni affidabili sulla loro effettiva frequenza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Con l'assunzione di dosi di allopurinolo fino a 22,5 g non sono stati segnalati effetti collaterali. I possibili sintomi con l'assunzione di dosi fino a 20 g includono: nausea, vomito, diarrea e stordimento.

Trattamento

In questi casi il paziente si è ripreso a seguito dell'adozione di misure di supporto generali.

Un assorbimento massivo di Zyloric può portare a una considerevole inibizione della xantina-ossidasi che tuttavia ha effetti indesiderati solo in caso di assunzione concomitante di 6-mercaptopurina e/o azatioprina. In questi casi occorre garantire un adeguato apporto di liquidi per mantenere una diuresi ottimale o eventualmente ricorrere a un'emodialisi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

M04AA01

Meccanismo d’azione

L'allopurinolo inibisce la xantina-ossidasi, un enzima importante nel metabolismo delle purine, e pertanto la formazione di acido urico, mediante una duplice azione.

Ipoxantina -> Xantina -> Acido urico

1. L'inibizione della xantina-ossidasi riduce l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico.

2. Ciò determina una maggiore disponibilità di ipoxantina e xantina per il riutilizzo nel metabolismo delle purine, con una riduzione della sintesi de novo delle purine tramite un meccanismo di feedback.

Farmacodinamica

Poiché l'allopurinolo riduce la formazione di urato, ciò determina una riduzione della concentrazione di acido urico sia nei fluidi corporei sia nelle urine.

La ridotta concentrazione di urato nei fluidi corporei ottenuta con l'allopurinolo consente una mobilizzazione dei depositi di urato nell'intero organismo, in particolare nella pelle, nelle ossa, nelle articolazioni e nei reni.

Efficacia clinica

Nessuna informazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'allopurinolo per via orale viene assorbito nel tratto gastrointestinale superiore e può essere rilevato nel plasma 30-60 minuti dopo l'assunzione. La biodisponibilità potrebbe variare tra il 67% e il 90%. Il picco di concentrazione plasmatica di allopurinolo viene normalmente raggiunto dopo circa 1,5 ore dall'assunzione orale di Zyloric, ma si abbassa molto rapidamente e dopo 6 ore non è quasi più rilevabile. Il picco di concentrazione plasmatica di ossipurinolo viene normalmente raggiunto dopo 3-5 ore e si mantiene più a lungo nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'allopurinolo è di circa 1,6 l/kg, il che suggerisce un assorbimento relativamente ampio nei tessuti. Non vi sono indicazioni di concentrazioni tissutali di allopurinolo nell'uomo, ma va supposto che l'allopurinolo e l'ossipurinolo raggiungano le concentrazioni massime nel fegato e nella mucosa intestinale, dove l'attività della xantina-ossidasi è elevata. L'allopurinolo presenta solo un minimo legame con le proteine plasmatiche, pertanto oscillazioni del legame proteico non dovrebbero determinare variazioni sostanziali della clearance.

Non è noto se l'allopurinolo attraversi la barriera placentare. L'allopurinolo e il suo metabolita ossipurinolo vengono escreti nel latte materno.

Poiché la concentrazione attiva ottimale è difficile da determinare a livello plasmatico, l'effetto terapeutico viene determinato sulla base dell'uricemia.

Metabolismo

L'allopurinolo viene metabolizzato in ossipurinolo principalmente dalla xantina-ossidasi e dalla aldeide-ossidasi.

Eliminazione

Il 20% circa dell'allopurinolo assunto viene escreto con le feci e meno del 10% viene escreto immodificato nelle urine. L'allopurinolo ha un'emivita plasmatica di circa 1-2 ore. Sebbene l'ossipurinolo inibisca la xantina-ossidasi in misura inferiore rispetto all'allopurinolo, la sua emivita plasmatica è sostanzialmente più lunga, potenzialmente compresa tra 13 e 30 ore. Pertanto, con una singola dose di Zyloric, l'inibizione della xantina-ossidasi si mantiene per 24 ore. I pazienti con funzionalità renale nella norma accumulano ossipurinolo in misura crescente fino a raggiungere uno stato stazionario della concentrazione plasmatica. Questi pazienti, trattati con Zyloric alla dose giornaliera di 300 mg al giorno, presentano generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di 5-10 mg/l. L'ossipurinolo viene escreto immodificato nelle urine. Poiché va incontro a riassorbimento tubulare, l'emivita di eliminazione è lunga, con valori indicati compresi tra 13,6 e 29 ore. L'ampia variabilità potrebbe essere dovuta a differenze nel disegno dello studio e/o alla clearance della creatinina nei pazienti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

La clearance di allopurinolo e ossipurinolo è notevolmente ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il che comporta livelli plasmatici più elevati in caso di terapia cronica. Nell'insufficienza renale con valori della clearance della creatinina compresi tra 10 e 20 ml/min sono state osservate concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di circa 30 mg/l dopo trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Ciò corrisponderebbe approssimativamente alla concentrazione osservata in presenza di normale funzionalità renale e a una dose giornaliera di 600 mg. Pertanto, nell'insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose.

Pazienti anziani

La farmacocinetica del principio attivo non è modificata, tranne in caso di insufficienza renale (cfr. «Insufficienza renale» in «Farmacocinetica»).

Dati preclinici

Mutagenicità / Cancerogenicità

Studi citogenetici su cellule ematiche umane hanno dimostrato che l'allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche in vitro fino a concentrazioni di 100 µg/ml né in vivo fino a dosi di 60 mg al giorno per una durata media di 40 mesi.

Non sono emerse evidenze di cancerogenicità in topi e ratti trattati con allopurinolo per un periodo fino a 2 anni.

Teratogenicità

In uno studio condotto su topi con dosi intraperitoneali di 50 o 100 mg/kg al 10° e al 13° giorno di gestazione non sono emerse malformazioni fetali. In uno studio simile condotto su ratti con 120 mg/kg al 12° giorno di gravidanza non sono state osservate malformazioni. Ampi studi su topi trattati con alte dosi di allopurinolo fino a 100 mg/kg/die, su ratti fino a 200 mg/kg/die e su conigli fino a 150 mg/kg/die all'8° e al 16° giorno di gestazione non hanno evidenziato teratogenicità. Anche studi in vitro che hanno utilizzato ghiandole salivari fetali di topo in coltura per rilevare l'eventuale embriotossicità lasciano presupporre che con l’allopurinolo non ci si deve attendere embriotossicità in assenza di tossicità materna.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare il medicamento nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

32917 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse da 100 mg: 100 [B]

Compresse da 300 mg: 28, 84 [B]

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell’informazione

Gennaio 2025

DOC-07-01-2025