Onglyza^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Saxagliptin come saxagliptini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato (99 mg per compressa rivestita con film)

Cellulosa microcristallina (E460i)

Croscarmellosa sodica (E468) (corrisp. a 0,95 mg di sodio in Onglyza 2,5 mg e 5 mg compresse rivestite con film)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Onglyza 2,5 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Acido cloridrico

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

Acido cloridrico

Inchiostro

Gommalacca

Indigotina (E132)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film con 2,5 mg o 5 mg di saxagliptin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Monoterapia

Onglyza è indicato nel diabete mellito di tipo 2, quando con la dieta e l'esercizio fisico non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Terapia combinata add-on

Onglyza in combinazione con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione o con insulina (con o senza metformina) come duplice terapia orale è indicato nel diabete mellito di tipo 2, quando con una delle monoterapie, unitamente alla dieta e a un aumentato esercizio fisico non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Onglyza in combinazione con metformina e una sulfonilurea (come triplice terapia orale) è indicato nel diabete mellito di tipo 2 quando con metformina e una sulfonilurea (come duplice combinazione e alla posologia massima tollerata), unitamente alla dieta e a un aumentato esercizio fisico non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Posologia/Impiego

Le compresse di Onglyza non devono essere spezzate o tagliate.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Onglyza è di 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno. Onglyza può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Un'assunzione dimenticata dovrebbe essere recuperata non appena il paziente nota la dimenticanza.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con Onglyza e successivamente, a intervalli regolari, si raccomanda l'esame della funzionalità renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m² (in base all'equazione della dieta modificata nella malattia renale [Modified Diet in Renal Disease, MDRD] per il calcolo dell'eGFR).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m².

La dose per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e con eGFR <45 ml/min/1,73 m² è di 2,5 mg una volta al giorno.

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo e con eGFR <30 ml/min/1,73 m², la dose di Onglyza è di 2,5 mg una volta al giorno. L'esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) è molto limitata. Pertanto, saxagliptin dovrebbe essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti. L'utilizzo di Onglyza non è raccomandato per i pazienti con insufficienza renale terminale che necessitano di emodialisi. Onglyza non è stato esaminato in pazienti sotto dialisi peritoneale.

A causa della necessità di un aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale, si raccomanda di esaminare la funzionalità renale prima della terapia e a intervalli regolari durante la terapia (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Saxagliptin dovrebbe essere usato con cautela in presenza di disturbi della funzionalità epatica di grado moderato, e non è raccomandato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state esaminate.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione unicamente dell'età. Poiché i pazienti anziani presentano più frequentemente una ridotta funzionalità renale, la dose in questo gruppo di pazienti dovrebbe essere scelta attentamente in base alla funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

I dati sull'utilizzo di Onglyza in combinazione con insulina (con o senza metformina) per i pazienti anziani (≥75 anni) sono molto limitati. Pertanto, tale combinazione impone particolare cautela nei pazienti anziani e dovrebbe avvenire sotto stretto monitoraggio della glicemia.

Controindicazioni

Ipersensibilità (come ad esempio anafilassi o angioedema) al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Generale

Onglyza non dovrebbe essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica, in quanto non è efficace in queste circostanze.

Gravi reazioni di ipersensibilità, come ad es. anafilassi e angioedema

Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile fornire una stima affidabile della frequenza. Se si presume una grave reazione di ipersensibilità, è necessario interrompere Onglyza, valutare altre possibili cause di questa reazione e iniziare una terapia alternativa per il diabete (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati, Esperienze post-marketing»). Dal momento che non è possibile escludere con sicurezza una reazione crociata con altri inibitori della DPP4, Onglyza non deve essere utilizzato in pazienti che hanno già manifestato una grave reazione di ipersensibilità a un altro inibitore della DPP4.

Endpoint macrovascolari: Non sono disponibili studi clinici che abbiano dimostrato una possibile riduzione del rischio macrovascolare con Onglyza.

Utilizzo nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m².

In pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² la dose è di 2,5 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»). L'esperienza in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) è molto limitata. Pertanto, saxagliptin dovrebbe essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti. L'utilizzo di Onglyza non è raccomandato per i pazienti con insufficienza renale terminale che necessitano di emodialisi.

Prima della terapia con Onglyza e a intervalli regolari durante la terapia si raccomanda di esaminare la funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Utilizzo con medicamenti con noto effetto ipoglicemizzante

È noto che antidiabetici del tipo delle sulfoniluree e dell'insulina possono causare ipoglicemie. Pertanto, nell'utilizzo combinato con Onglyza può essere necessaria una riduzione della dose di sulfonilurea o di insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Effetti indesiderati»).

Pancreatite

Durante la fase post-marketing sono stati segnalati spontaneamente effetti indesiderati di pancreatite acuta. I pazienti dovrebbero essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta: dolori addominali gravi, persistenti. Se si presume una pancreatite, il trattamento con Onglyza dovrebbe essere interrotto.

Utilizzo con potenti induttori e potenti inibitori del CYP3A4

L'utilizzo di potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può ridurre l'effetto ipoglicemizzante di Onglyza (vedere «Interazioni»).

L'utilizzo di inibitori da moderati a potenti del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, atazanavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir e saquinavir può potenziare l'effetto ipoglicemizzante di saxagliptin (vedere «Interazioni»).

La posologia di saxagliptin nell'utilizzo combinato con potenti inibitori del CYP3A4 è di 2,5 mg/die.

L'utilizzo concomitante della triplice combinazione Onglyza più sulfonilurea più metformina e di induttori/inibitori del CYP3A4 non è stato esaminato.

Pazienti anziani

Sebbene l'esperienza clinica corrente non abbia mostrato differenze nella risposta tra pazienti anziani e più giovani, non si può escludere una maggiore sensibilità delle persone anziane.

Saxagliptin e il suo principale metabolita vengono eliminati parzialmente per via renale. Poiché i pazienti anziani presentano più frequentemente una ridotta funzionalità renale, la dose in questo gruppo di pazienti dovrebbe essere scelta attentamente in base alla funzionalità renale (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza cardiaca

Nell'ambito dello studio SAVOR, nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto a placebo è stato osservato un incremento del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, benché non sia stato riscontrato alcun nesso causale. È richiesta cautela se Onglyza viene utilizzato in pazienti con fattori di rischio noti per un'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca, ad es. anamnesi nota di insufficienza cardiaca o compromissione renale da moderata a grave. I pazienti dovrebbero essere avvisati che devono prestare attenzione ai sintomi tipici di un'insufficienza cardiaca e che, se del caso, devono segnalarli immediatamente (vedere «Proprietà/effetti»).

Artralgia

Per gli inibitori della DDP-4, in seguito all'introduzione sul mercato sono stati segnalati in alcuni casi gravi dolori articolari. I fastidi sono migliorati dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti i sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento con lo stesso o con un altro inibitore della DDP-4. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento o solo dopo un periodo di trattamento prolungato. Qualora insorgano gravi dolori articolari, il prosieguo del trattamento con il medicamento deve essere valutato nel singolo caso (vedere «Effetti indesiderati»).

Pemfigoide bolloso

In seguito all'omologazione sul mercato, in pazienti che assumono inibitori della DPP4 vi sono state segnalazioni di pemfigoidi bollosi. Occorre avvisare i pazienti che devono contattare il proprio medico se durante il trattamento con Onglyza compaiono vesciche o erosioni cutanee. In caso di sospetto pemfigoide bolloso, Onglyza dovrebbe essere interrotto.

Malattie della pelle

In studi non clinici di tossicologia condotti con saxagliptin sulle scimmie sono state riportate lesioni cutanee ulcerose e necrotiche a carico delle estremità (cfr. «Dati preclinici»). Benché nell’ambito di studi clinici non sia stato osservato un aumento della frequenza delle lesioni cutanee, l’esperienza in pazienti con complicanze cutanee diabetiche è limitata. Con medicamenti appartenenti alla classe degli inibitori della DPP4, dopo l’omologazione sono stati segnalati casi di eruzione cutanea. L’eruzione cutanea rappresenta inoltre un possibile effetto indesiderato di saxagliptin (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto si raccomanda un monitoraggio per segni di malattie cutanee come formazione di vesciche, ulcera o eruzione cutanea, come indicato nell’ambito dell’assistenza di routine prestata ai pazienti con diabete.

Miopatia/Rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Onglyza, sono stati segnalati casi di miopatia, che si manifesta con dolore, debolezza o sensibilità a livello muscolare assieme a un forte aumento della creatinchinasi (CK, 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta presentarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi.

Onglyza deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Prima di avviare il trattamento, è necessario determinare il valore della creatinchinasi nelle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale

·ipotiroidismo non controllato

·anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

·anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

·dipendenza da alcol

·persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi va considerata la necessità di tale misurazione

·sesso femminile

In tali situazioni, il rischio del trattamento va considerato rispetto al possibile beneficio.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio non dovrebbero assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Il metabolismo di saxagliptin avviene prevalentemente tramite il citocromo P450 3A4/5(CYP3A4/5). In studi in vitro non è stata riscontrata né un'inibizione del CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 né un'induzione del CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4 da parte di saxagliptin e del suo metabolita principale. Saxagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non è un inibitore né un induttore rilevante della P-gp.

Effetti di saxagliptin su altri medicamenti

Saxagliptin non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, diltiazem, ketoconazolo o contraccettivi orali estroprogestinici (esaminato con una combinazione di etilestradiolo e norgestimato).

Effetti di altri medicamenti su saxagliptin

Studi su soggetti sani non hanno evidenziato alcuna variazione significativa della farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita principale o dell'esposizione globale ai componenti farmacologicamente attivi di saxagliptin (sostanza madre + metabolita) da parte di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, una combinazione di idrossido di alluminio + idrossido di magnesio + simeticone o famotidina.

Gli inibitori del CYP3A4/5 ketoconazolo e diltiazem hanno aumentato l'esposizione di saxagliptin fino a 2,5 volte e ridotto l'esposizione del metabolita attivo fino all'88%. L'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin è stata influenzata solo in maniera trascurabile da questi inibitori del CYP3A4/5 (aumento <22%).

L'induttore del CYP3A4/5 rifampicina ha ridotto del 76% l'esposizione a saxagliptin e non ha avuto effetti marcati sull'esposizione al metabolita attivo. Gli effetti sull'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin e sull'attività plasmatica della DPP4 al di sopra dell'intervallo posologico sono stati modesti (riduzione rispettivamente del 26% e del 6%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando rifampicina viene somministrata in concomitanza con saxagliptin.

Gli effetti delle sostanze che inducono il CYP3A4/5 (ad eccezione della rifampicina) sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati esaminati. Tuttavia, la somministrazione concomitante di saxagliptin e di sostanze che inducono il CYP3A4/5, come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina, può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin e un aumento delle concentrazioni del suo principale metabolita.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati specificamente esaminati.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Saxagliptin non ha dimostrato teratogenicità in ratti o conigli che avevano ricevuto dosi orali fino a 900 mg/kg (ratti) o 200 mg/kg (conigli) durante l'organogenesi (vedere anche «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi adeguati e rigorosamente controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi di riproduzione sugli animali non possono essere sempre applicati all'essere umano, Onglyza non dovrebbe essere usato in gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario (vedere anche «Dati preclinici»).

Allattamento

Saxagliptin viene escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. Non è noto se nell'essere umano saxagliptin passi nel latte materno. Dal momento che nell'essere umano molti medicamenti passano nel latte materno, si raccomanda cautela nell'utilizzo di Onglyza durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchine, si deve tenere presente che con saxagliptin sono stati segnalati capogiri.

Effetti indesiderati

In studi clinici controllati, il 2,2% dei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, il 3,3% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e l'1,8% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati.

Monoterapia e terapia combinata add-on

In due studi in monoterapia controllati con placebo della durata di 24 settimane, i pazienti sono stati trattati con Onglyza 2,5 mg o Onglyza 5 mg al giorno o con placebo. Inoltre, sono stati condotti tre studi controllati con placebo della durata di 24 settimane sulla terapia combinata add-on: uno studio con metformina, uno studio con tiazolidinedione (pioglitazone o rosiglitazone) e uno studio con gliburide. In questi tre studi, i pazienti sono stati randomizzati alla terapia add-on con Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg o placebo. Uno degli studi in monoterapia, così come lo studio sulla terapia combinata add-on con metformina, comprendeva un braccio di trattamento con saxagliptin 10 mg.

Edemi periferici

Nello studio add-on con TZD, l'incidenza di edemi periferici è risultata superiore con Onglyza 5 mg rispetto a placebo (rispettivamente 8,1% e 4,3%). L'incidenza di edemi periferici con Onglyza 2,5 mg è stata del 3,1%. Nessuno di questi effetti indesiderati ha portato all'interruzione del medicamento in studio. La frequenza di edemi periferici con Onglyza 2,5 mg o Onglyza 5 mg vs. placebo è stata del 3,6% o 2% vs. 3% con una monoterapia, del 2,1% o 2,1% vs. 2,2% con una terapia add-on con metformina, e del 2,4% o 1,2% vs. 2,2% con una terapia add-on con gliburide.

Fratture

L'incidenza di fratture con Onglyza (analisi aggregata dei dati per 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo è stata rispettivamente pari a 1,0 e 0,6 per 100 anni-paziente. L'incidenza di fratture nei pazienti trattati con Onglyza non è aumentata nel corso del tempo. Non è stato stabilito un nesso causale, e in studi preclinici non sono emersi effetti indesiderati di saxagliptin sulle ossa.

Trombocitopenia

Nell'ambito del programma di studi clinici è stato segnalato un caso di trombocitopenia compatibile con la diagnosi di porpora trombocitopenica idiopatica. Il nesso tra questo evento e Onglyza non è noto.

Ipoglicemia

Le reazioni ipoglicemiche indesiderate sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia. Non è stata necessaria una concomitante misurazione del glucosio.

Nello studio add-on con gliburide, l'incidenza totale delle ipoglicemie segnalate è risultata più alta con Onglyza 2,5 mg (13,3%) e Onglyza 5 mg (14,6%) rispetto a placebo (10,1%). L'incidenza di un'ipoglicemia confermata (definita in questo studio come sintomi di ipoglicemia unitamente a un valore del glucosio misurato mediante puntura del dito ≤2,8 mmol/l) è risultata pari al 2,4% con Onglyza 2,5 mg, allo 0,8% con Onglyza 5 mg e allo 0,7% con placebo. L'incidenza delle ipoglicemie segnalate con Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg vs. placebo è stata rispettivamente del 4,0% e del 5,6% vs. il 4,1% in monoterapia, del 7,8% e del 5,8% vs. il 5% con la terapia add-on con metformina e del 4,1% e del 2,7% vs. il 3,8% con terapia add-on con TZD. Nei pazienti mai trattati in precedenza, l'incidenza delle ipoglicemie segnalate con Onglyza 5 mg più metformina è stata del 3,4%, in monoterapia con metformina è stata del 4,0%.

Quando utilizzato come add-on all'insulina (con o senza metformina), ≥1 evento di ipoglicemia si è verificato nel 18,4% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e nel 19,9% dei pazienti trattati placebo nell'arco di 24 settimane.

Per la terapia combinata add-on con metformina più sulfonilurea, è stata osservata un'incidenza totale di ipoglicemia del 10,1% per Onglyza 5 mg e del 6,3% per placebo.

Reazioni di ipersensibilità

Eventi associati a reazioni di ipersensibilità, come orticaria ed edema della faccia, sono stati segnalati nell'analisi aggregata dei dati a 24 settimane dei 5 studi nell'1,5% dei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, nell'1,5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nessuno di questi eventi verificatisi nei pazienti trattati con Onglyza ha richiesto un'ospedalizzazione o è stato segnalato dagli sperimentatori come potenzialmente letale. In questa analisi aggregata, un paziente trattato con saxagliptin ha interrotto il trattamento in studio a causa di orticaria generalizzata ed edema della faccia.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nella fase post-marketing, con saxagliptin sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: pancreatite acuta, gravi reazioni di ipersensibilità, come ad es. anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria. Vi sono state segnalazioni di pemfigoidi bollosi e rabdomiolisi per gli inibitori della DPP4. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile fornire una stima affidabile della frequenza (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatibiliari

Non comune: colelitiasi e colecistite.

Risultati dello studio SAVOR (dettagli dello studio, v. sotto): Lo studio SAVOR ha incluso 8'240 pazienti trattati con Onglyza 5 mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8'173 pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli eventi indesiderati con Onglyza è stata del 72,5% vs. il 72,2% con placebo.

L'incidenza di pancreatite è dello 0,3% con Onglyza e con placebo.

L'incidenza delle reazioni di ipersensibilità è stata dell'1,1% con Onglyza e con placebo.

L'incidenza di ipoglicemia è stata pari al 17,1% nei pazienti trattati con Onglyza rispetto al 14,8% con placebo. La percentuale di pazienti con ipoglicemie gravi (definite come eventi che hanno richiesto assistenza da parte di un'altra persona) è stata del 2,1% con saxagliptin vs. l'1,6% con placebo. L'aumentato rischio di ipoglicemia si è verificato soprattutto in pazienti che a inizio studio erano trattati con sulfoniluree, e non in pazienti trattati con insulina o metformina in monoterapia, e ha interessato principalmente pazienti che a inizio studio presentavano un valore di HbA_1C <7%.

Segni vitali

Nei pazienti trattati con Onglyza non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei segni vitali.

Esami diagnostici

Conta assoluta dei linfociti: Con Onglyza è stata osservata una diminuzione media dose-dipendente della conta assoluta dei linfociti. In un'analisi aggregata di 5 studi clinici controllati con placebo, la media della conta assoluta dei linfociti (circa 2200 cellule/μl a inizio studio) dopo 24 settimane è scesa mediamente di circa 100 cellule/μl (Onglyza 5 mg) e di 120 cellule/μl (Onglyza 10 mg) rispetto a placebo. Effetti simili sono stati rilevati rispetto a una monoterapia con metformina, quando Onglyza 5 mg è stato inizialmente somministrato in combinazione con metformina. Non è stata osservata alcuna differenza tra Onglyza 2,5 mg e placebo. La percentuale di pazienti con conta linfocitaria ≤750 cellule/μl è risultata dello 0,5% (saxagliptin 2,5 mg), dell'1,5% (saxagliptin 5 mg), dell'1,4% (saxagliptin 10 mg) e dello 0,4% (placebo). Nella maggioranza dei pazienti questo evento non si è più verificato dopo esposizione ripetuta a Onglyza. Tuttavia, dopo un'ulteriore esposizione, alcuni pazienti hanno presentato nuove diminuzioni che hanno determinato l'interruzione di Onglyza. Questa riduzione della conta linfocitaria non si è manifestata in associazione a reazioni indesiderate clinicamente rilevanti.

Nello studio SAVOR, una diminuzione della conta linfocitaria è stata segnalata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo, con ≤0,5 x 10⁹ cellule/l nello 0,3% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,2% con placebo.

La significatività clinica di tale diminuzione della conta linfocitaria non è nota. In caso di infezione insolita o persistente, si dovrebbe determinare la conta dei linfociti. L'effetto di Onglyza sulla conta linfocitaria in pazienti con anomalie linfocitarie (es. virus dell'immunodeficienza umana) non è noto.

Trombociti: Nei sei studi controllati, in doppio cieco, sulla sicurezza e sull'efficacia clinica, Onglyza non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo né un effetto riproducibile sulla conta piastrinica.

Creatinina fosfochinasi (CPK): nel trattamento combinato di Onglyza con insulina (con o senza metformina) è stato segnalato un aumento della creatinina fosfochinasi (in n = 7 pazienti, 2,3% vs n = 1 paziente, 0,7% con placebo). Il nesso esatto non è chiaro. La maggioranza di questi pazienti assumeva statine in concomitanza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A dosi fino a 400 mg al giorno (80 volte la dose raccomandata nell'essere umano) per un periodo di due settimane non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'intervallo QT_c o sulla frequenza cardiaca.

In caso di sovradosaggio, si dovrebbe avviare un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo principale metabolita possono essere rimossi dal sangue mediante emodialisi (23% della dose in quattro ore).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BH03

Meccanismo d'azione

Saxagliptin è un inibitore competitivo della DPP4. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di Onglyza ha portato a una inibizione dell'attività dell'enzima DPP4 persistente per 24 ore. In seguito a carico orale di glucosio, questa inibizione della DPP4 ha determinato un incremento di 2-3 volte delle incretine attive, inclusi GLP-1 e GIP. Le concentrazioni di glucagone diminuiscono e la secrezione di insulina glucosio-dipendente aumenta. L'aumento dell'insulina dalle cellule beta pancreatiche e il calo del glucagone dalle cellule alfa pancreatiche sono stati accompagnati da un abbassamento delle concentrazioni di glucosio a digiuno e da una ridotta escursione glicemica successiva a un carico orale di glucosio o a un pasto.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Studi clinici

Controllo glicemico

L'effetto di saxagliptin sul controllo glicemico è stato esaminato in sei studi clinici controllati, in doppio cieco, di sicurezza e di efficacia. In totale sono stati randomizzati 4148 pazienti con diabete di tipo 2, 3021 dei quali sono stati trattati con saxagliptin.

In questi studi, Onglyza è stato esaminato a dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg una volta al giorno. Tutte le posologie hanno determinato miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dell'emoglobina A_1C (HbA_1C), del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e del glucosio postprandiale (PPG) rispetto ai controlli. Riduzioni della HbA_1C sono state osservate in tutti i sottogruppi (sesso, età, origine etnica e BMI al basale).

Onglyza è stato esaminato in quattro ulteriori studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2: in uno studio vs. glipizide, su n=858 pazienti non sufficientemente controllati con la monoterapia con metformina. in un secondo studio vs. placebo, in n=170 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale. in un terzo studio controllato con placebo con insulina, in n=455 pazienti non sufficientemente controllati con insulina in monoterapia o in combinazione con metformina.

In un quarto studio vs. placebo, in n=257 pazienti con glicemia non sufficientemente controllata con metformina più una sulfonilurea.

Studi in monoterapia

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, teso a valutare l'efficacia e la sicurezza di una monoterapia con Onglyza, sono stati inclusi in totale 401 pazienti naïve al trattamento con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1C ≥7% fino a ≤10%). Dopo una fase iniziale in singolo cieco, della durata di due settimane, con dieta, esercizio fisico e placebo, i pazienti sono stati assegnati a Onglyza 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o placebo. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto determinati obiettivi glicemici hanno ricevuto metformina in aggiunta a Onglyza o placebo. In questo studio non era consentita una titolazione della dose di Onglyza. Il trattamento con Onglyza 2,5 mg e 5 mg al giorno ha determinato miglioramenti significativi dell'HbA_1C, del FPG e del PPG rispetto a placebo.

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con metformina in pazienti che hanno necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo

^¶ Nel caso della dose da 2,5 mg di Onglyza, la significatività per il PPG a 2 h non è stata testata.

In un secondo studio in monoterapia della durata di 24 settimane sono state valutate diverse posologie con diversi regimi di somministrazione di Onglyza. I pazienti naïve al trattamento con diabete non sufficientemente controllato (HbA_1C ≥7% fino a ≤10%) hanno completato una fase iniziale in singolo cieco, della durata di due settimane, con dieta, esercizio fisico e placebo. In totale 365 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Onglyza 2,5 mg una volta al giorno al mattino, 5 mg una volta al giorno al mattino, 2,5 mg con possibile titolazione a 5 mg una volta al giorno al mattino, 5 mg una volta al giorno alla sera oppure placebo. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto determinati obiettivi glicemici hanno ricevuto una terapia con metformina in aggiunta a Onglyza o placebo; il numero di pazienti randomizzati per ogni gruppo di trattamento era compreso tra 71 e 74. Il trattamento con Onglyza 5 mg una volta al giorno al mattino e Onglyza 5 mg una volta al giorno alla sera ha portato a significativi miglioramenti dell'HbA_1C rispetto a placebo (rispettivamente −0,4% e −0,3%). Onglyza 2,5 mg ogni mattina ha determinato anche un miglioramento del valore di HbA_1C più marcato in termini di significatività statistica rispetto a placebo (−0,4%).

Studio di estensione a lungo termine controllato: I pazienti che avevano completato tutte le visite dello studio iniziale di 24 settimane senza necessità di una terapia aggiuntiva per l'iperglicemia hanno soddisfatto i requisiti per la partecipazione a uno studio di estensione a lungo termine controllato. Dopo l'ingresso nello studio di estensione a lungo termine, tutti i pazienti che nello studio iniziale di 24 settimane avevano ricevuto placebo senza necessità di una terapia aggiuntiva per l'iperglicemia hanno ricevuto, 500 mg di metformina. I pazienti che nello studio iniziale di 24 settimane erano stati trattati con Onglyza hanno ricevuto la stessa dose di Onglyza nello studio di estensione a lungo termine. Il trattamento con Onglyza 5 mg è stato accompagnato da una più marcata riduzione dell'HbA_1C rispetto al gruppo di controllo. Questo effetto rispetto al controllo si è mantenuto fino alla settimana 102, anche se i pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto in aggiunta metformina 500 mg dopo la settimana 24. La variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg rispetto al gruppo di controllo è risultata pari a −0,2% alla settimana 102.

Studi in terapia combinata

Terapia add-on in combinazione con metformina

È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in combinazione con metformina in pazienti trattati con metformina in monoterapia che presentavano un insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7% e ≤10%).

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con pioglitazione in pazienti che hanno necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo + metformina

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + metformina

Variazione media dell'HbA_1C rispetto al basale in uno studio controllato con placebo con Onglyza come terapia combinata add-on con metformina*

* Comprende i pazienti con un valore al basale e alla settimana 24.

La settimana 24 (LOCF) comprende la popolazione intent-to-treat con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio prima di una terapia al bisogno con pioglitazone in pazienti che hanno avuto necessitato di una terapia al bisogno. La variazione media rispetto al basale è stata aggiustata per il valore al basale.

Studio di estensione a lungo termine controllato: I pazienti che avevano completato tutte le visite dello studio iniziale di 24 settimane senza necessità di una terapia aggiuntiva per l'iperglicemia hanno soddisfatto i requisiti per la partecipazione a uno studio di estensione a lungo termine controllato. I pazienti che nello studio iniziale di 24 settimane erano stati trattati con Onglyza, il trattamento nell'ambito dello studio di estensione a lungo termine è proseguito alla stessa posologia. Il trattamento con Onglyza 5 mg più metformina è risultato associato a una riduzione dell'HbA_1C più marcata rispetto a placebo più metformina, e questo effetto rispetto al placebo si è mantenuto fino alla settimana 102. Alla settimana 102, la variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg più metformina è stata pari a −0,8% rispetto a placebo più metformina.

Terapia combinata add-on con metformina versus glipizide in terapia combinata add-on con metformina

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 52 settimane, teso a valutare Onglyza o glipizide in combinazione con metformina hanno partecipato in totale 858 pazienti con diabete di tipo 2 randomizzati a una terapia add-on in doppio cieco. Con metformina in monoterapia i pazienti presentavano un controllo glicemico insufficiente (HbA_1C >6,5% e ≤10%). Per poter partecipare allo studio, i pazienti dovevano aver ricevuto una dose stabile di metformina (almeno 1500 mg al giorno) per un periodo di almeno 8 settimane.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in con placebo in singolo cieco della durata di 2 settimane, con dieta ed esercizio fisico, durante la quale hanno ricevuto metformina (1500-3000 mg a seconda della dose somministrata prima dell'inizio dello studio). Dopo la fase di lead-in, i pazienti che soddisfacevano i requisiti, in aggiunta al loro trattamento in aperto con metformina alla posologia corrente, sono stati randomizzati a ricevere Onglyza 5 mg o glipizide 5 mg. Per i pazienti del gruppo glipizide più metformina, nelle prime 18 settimane dello studio è stata effettuata una titolazione verso l'alto in cieco della dose di glipizide fino a un massimo di 20 mg al giorno. La titolazione verso l'alto era basata su un valore target di FPG ≤6,1 mmol/l (≤110 mg/dl) o sulla dose massima tollerata di glipizide. Il 50% dei pazienti trattati con glipizide ha raggiunto la dose giornaliera di 20 mg. Il 21% dei pazienti trattati con glipizide ha raggiunto una dose massima giornaliera di glipizide pari a 5 mg. La media della dose giornaliera definitiva di glipizide è stata di 15 mg.

Dopo 52 settimane di trattamento, Onglyza 5 mg e glipizide come add-on alla terapia con metformina hanno evidenziato riduzioni medie dell'HbA_1C comparabili rispetto al basale.

* Popolazione per-protocollo

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^§ Onglyza + metformina è non-inferiore a glipizide + metformina (limite inferiore dell'intervallo di confidenza <0,35%)

In pazienti trattati con Onglyza, a partire da un peso corporeo medio al basale di 89 kg, è stato osservato un calo ponderale medio statisticamente significativa di 1,1 kg, mentre i pazienti trattati con glipizide (p<0,0001) hanno mostrato un incremento ponderale medio di 1,1 kg.

Il 3% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg ha manifestato eventi di ipoglicemia (19 eventi in 13 soggetti) versus il 36,3% (750 eventi in 156 pazienti) in trattamento con glipizide (p<0,0001). In 0 pazienti trattati con Onglyza vs. 35 pazienti trattati con glipizide (8,1%) è stato misurato un livello di glucosio nel sangue capillare ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl]).

Studio di estensione a lungo termine controllato: I pazienti che avevano completato lo studio iniziale sopra descritto hanno potuto partecipare a uno studio controllato di estensione a lungo termine della durata di 52 settimane. In questo studio di estensione a lungo termine, i pazienti hanno continuato a ricevere la stessa dose di Onglyza (5 mg) o glipizide (dose media di 15 mg). Lo studio è stato completato per la sua intera durata di 104 settimane da n=165/428 (38,6%) pazienti nel braccio Onglyza e da n=147/430 (34,2%) pazienti nel braccio glipizide. A questo momento temporale è stata rilevata una variazione dei valori dell'HbA_1C rispetto al basale pari allo -0,41% con Onglyza più metformina e allo -0,35% con glipizide più metformina.

Durante il trattamento con Onglyza 5 mg più metformina, eventi ipoglicemici si sono verificati nel 3,5% dei partecipanti allo studio (n=24 eventi in n=15 pazienti) rispetto al 38,4% (n=896 eventi in n=165 pazienti) rilevato durante il trattamento con glipizide più metformina. Entro la settimana 104, il trattamento con Onglyza 5 mg più metformina ha determinato una riduzione del peso corporeo medio rispetto al basale (-1,5 kg), mentre con il trattamento con glipizide più metformina è stato osservato un aumento del peso corporeo medio rispetto al basale (+1,3 kg). L'ulteriore profilo di sicurezza di Onglyza 5 mg versus glipizide durante la fase di trattamento a lungo termine è risultato coerente con quello osservato nell'ambito del trattamento iniziale di 52 settimane.

Terapia add-on in combinazione con glibenclamide (=gliburide)

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane hanno partecipato in totale 768 pazienti con diabete di tipo 2. L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in combinazione con una sulfonilurea (SH) in pazienti che con una dose submassimale della sola SH presentavano un insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7,5% fino a ≤10%). Per l'inclusione nello studio i pazienti dovevano aver ricevuto una dose submassimale di SH per almeno i 2 mesi precedenti. In questo studio, Onglyza in combinazione con una dose fissa, medio-alta, di una SH è stato confrontato con la titolazione verso l'alto della dose di SH.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in in singolo cieco della durata di 4 settimane con dieta e programma di esercizio fisico e hanno ricevuto un trattamento con gliburide 7,5 mg una volta al giorno. Dopo la fase di lead-in, i pazienti con valori di HbA_1c dal ≥7% fino al ≤10% sono stati randomizzati a un trattamento con Onglyza 2,5 mg o 5 mg in aggiunta a 7,5 mg di gliburide o a placebo e a una dose giornaliera totale di 10 mg di gliburide. Nei pazienti del gruppo placebo, la dose di gliburide poteva essere titolata fino a 15 mg al giorno. Nei pazienti in trattamento con Onglyza 2,5 mg o 5 mg, la titolazione verso l'alto di gliburide non era consentita. In tutti i gruppi di trattamento, la dose di gliburide poteva essere ridotta una volta durante la fase di studio di 24 settimane a causa di ipoglicemia, a discrezione dello sperimentatore. Durante le prime 4 settimane della fase di studio, in circa il 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con placebo più gliburide è stata effettuata una titolazione verso l'alto fino alla dose giornaliera totale definitiva di 15 mg. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto i valori target di glicemia hanno ricevuto metformina in aggiunta al medicamento in studio corrente. Durante lo studio non era permessa una titolazione della dose di Onglyza.

Onglyza 2,5 mg e 5 mg in combinazione con gliburide ha determinato un miglioramento significativo di HbA_1C, FPG (glucosio plasmatico a digiuno) e PPG (glucosio postprandiale a 2 h) rispetto a placebo più gliburide titolato verso l'alto. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento di studio per mancato controllo glicemico o che hanno ricevuto una terapia aggiuntiva per raggiungere i valori target di glicemia previsti è stata del 18% nel gruppo con Onglyza 2,5 mg in aggiunta a gliburide, del 17% nel gruppo con Onglyza 5 mg in aggiunta a gliburide e del 30% nel gruppo con placebo più gliburide ad alta titolazione.

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con metformina in pazienti che hanno avuto necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo + gliburide ad alta titolazione

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + gliburide ad alta titolazione

Studio di estensione a lungo termine controllato: I miglioramenti di HbA_1C e di PPG dopo il trattamento con Onglyza 5 mg si sono mantenuti fino alla settimana 76. Alla settimana 76, la variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg (n=56) rispetto a gliburide titolato verso l'alto (fino a 20 mg) più placebo (n=27) è stata pari a −0,7%.

Saxagliptin nella terapia combinata add-on con insulina (con o senza metformina)

N=455 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7,5% e ≤11%) hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in trattamento combinato con insulina (posologia stabile, media al basale 54,2 unità/giorno). L'insulina poteva essere somministrata come monoterapia (n=141 pazienti) o in combinazione con metformina a una posologia stabile (n=314 pazienti). Dopo 24 settimane sono emersi miglioramenti significativi dell'HbA_1C e dei valori della glicemia post-prandiale rispetto al placebo. Indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto saxagliptin con insulina come monoterapia o in combinazione con metformina, la riduzione dell'HbA_1C è risultata più marcata rispetto a placebo, pari a circa lo 0,4%. Questo effetto è stato dimostrato anche dopo una fase di estensione dello studio di ulteriori 28 settimane. Durante le prime 24 settimane di studio, per i pazienti in terapia con saxagliptin la dose necessaria di insulina è stata aumentata in misura più marginale rispetto ai pazienti del gruppo placebo (2 unità/giorno versus 5 unità/giorno). In entrambi i bracci di studio, nell'arco delle 24 settimane si è verificato un minimo aumento ponderale .

Terapia add-on in combinazione con un tiazolidinedione

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, hanno partecipato in totale 565 pazienti con diabete di tipo 2. L'obiettivo di questo studio era valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in combinazione con un tiazolidinedione (TZD) in pazienti che con un TZD in monoterapia presentavano un insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7% fino a ≤10,5%). Per l'inclusione nello studio i pazienti dovevano aver ricevuto una dose stabile di pioglitazone (30-45 mg una volta al giorno) o rosiglitazone (4 mg una volta al giorno o 8 mg una volta al giorno o in due dosi da 4 mg) per almeno le 12 settimane precedenti.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in in singolo cieco della durata di 2 settimane con placebo, dieta e programma di esercizio fisico e hanno ricevuto, per l'intera fase di studio, la stessa dose di TZD che avevano già ricevuto prima dello studio. Dopo fase di lead-in, i pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere Onglyza 2,5 mg o 5 mg o placebo in aggiunta alla loro dose corrente di TZD. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto i valori target di glicemia previsti, hanno ricevuto una terapia al bisogno con metformina in aggiunta al medicamento in studio corrente. Durante lo studio, la dose di Onglyza o di TZD non poteva essere titolata. A discrezione dello sperimentatore, era consentito una modifica del regime a base di TZD con passaggio da rosiglitazone a pioglitazone a dosi terapeutiche equivalenti e definite a priori, purché ritenuto appropriato dal punto di vista medico.

Onglyza 2,5 mg e 5 mg in aggiunta a TZD vs. placebo in aggiunta a TZD ha determinato, un miglioramento significativo di A_1C, FPG (glucosio plasmatico a digiuno) e PPG (glucosio postprandiale a 2 h). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento di studio per mancato controllo glicemico o che hanno ricevuto una terapia aggiuntiva per raggiungere i valori target di glicemia previsti è stata del 10% nel gruppo con Onglyza 2,5 mg in aggiunta a TZD, del 6% nel gruppo con Onglyza 5 mg in aggiunta a TZD e del 10% nel gruppo con placebo in aggiunta a TZD.

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio ovvero gli ultimi valori raccolti prima di una terapia al bisogno con metformina in pazienti che hanno avuto necessitato di una terapia al bisogno.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto al placebo + TZD

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + TZD

Studio di estensione a lungo termine controllato: I miglioramenti di HbA_1C, PPG e FPG dopo il trattamento con Onglyza 5 mg si sono mantenuti fino alla settimana 76. Alla settimana 76, la variazione dell'HbA_1C con Onglyza 5 mg (n=82) rispetto a TZD più placebo (n=53) è stata pari alo −0,9%.

Terapia combinata add-on con metformina più sulfonilurea

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Onglyza in combinazione con metformina e una sulfonilurea in pazienti con insufficiente controllo glicemico (HbA_1C ≥7% e ≤10%) hanno partecipato in totale 257 pazienti con diabete di tipo 2.

Saxagliptin in combinazione con metformina e una sulfonilurea ha determinato miglioramenti significativi dei valori di HbA_1C e di PPG rispetto a placebo in combinazione con metformina e una sulfonilurea. Alla settimana 24, la variazione dell'HbA_1C con saxagliptin (n=127) rispetto a placebo (n=128) è stata pari allo -0,7%.

Parametri glicemici alla settimana 24 di uno studio controllato con placebo con Onglyza come terapia combinata add-on con metformina e una sulfonilurea*

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori prima della fine del trattamento.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,0001 versus placebo + metformina più sulfonilurea

^§ Significatività non testata.

^¶ Valore di p =0,0301 versus placebo + metformina più sulfonilurea

^# Non statisticamente significativo.

Lo studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR era uno studio clinico controllato con endpoint cardiovascolari. Sono stati trattati 16'492 pazienti con HbA_1C ≥6,5% e <12%. 12'959 pazienti avevano una malattia cardiovascolare preesistente; 3'533 presentavano fattori di rischio multipli per una malattia cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere saxagliptin (n=8'280) o placebo (n=8'212) in aggiunta ai trattamenti antidiabetici già disponibili. 8'561 pazienti avevano un'età ≥65 anni, 2'330 ≥75 anni. 13'916 pazienti presentavano normale funzionalità renale o un disturbo della funzionalità renale di grado lieve, 2'240 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado moderato e 336 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'endpoint primario (sicurezza ed efficacia) era un endpoint composito costituito dai seguenti eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale. Il tempo alla comparsa di uno di questi eventi è stato analizzato statisticamente (funzione di sopravvivenza di Kaplan-Meier; Cox proportional hazards model).

Dopo una durata media di 2 anni, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di sicurezza, dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare (MACE) in pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a placebo quando somministrato in aggiunta alla terapia di fondo corrente (hazard ratio [HR] 1,00); IC 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 per la superiorità; p<0,001 per la non-inferiorità).

L'endpoint primario di efficacia non è stato raggiunto. Saxagliptin non ha ridotto né aumentato l'endpoint composito di mortalità per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus.

Endpoint clinici primari e secondari per gruppo di trattamento nello studio SAVOR**

(I tassi di eventi e le percentuali corrispondono alle stime di Kaplan-Meier dopo 2 anni)

* Popolazione intent-to-treat

^& MACE plus: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale, ospedalizzazione per angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca o rivascolarizzazione coronarica

^† Hazard ratio, aggiustato per il valore basale della categoria funzionalità renale basale e della categoria rischio CVD.

^‡ Valore di p<0,001 per la non inferiorità (basata su HR <1,3) rispetto a placebo.

^§ Valore di p=0,99 per la superiorità (basata su HR <1,0) rispetto a placebo.

^¶ Significatività non testata.

Rispetto al gruppo placebo (2,8%), nel gruppo saxagliptin (3,5%) la frequenza di un trattamento stazionario per insufficienza cardiaca è stata maggiore [HR = 1,27; (IC 95% 1,07; 1,51)]. Non è stato possibile determinare in modo definitivo i fattori clinicamente rilevanti che hanno deposto a favore di un aumento del rischio relativo di insufficienza cardiaca con saxagliptin. Per i pazienti con pregressa insufficienza cardiaca non è stato dimostrato un aumento del rischio in relazione agli endpoint primari e secondari rispetto a placebo.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Disturbo della funzionalità renale

In totale 170 pazienti hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Onglyza 2,5 mg una volta al giorno rispetto a placebo in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale moderata (Cl_Cr ≥30 fino a <50 ml/min; n=90), grave (Cl_Cr <30 ml/min senza emodialisi; n=41) o terminale (emodialisi-dipendenti, n=39). All'inclusione nello studio, il 98,2% dei pazienti era in trattamento con altri medicamenti ipoglicemizzanti (il 75,3% insulina e il 31,2% un antidiabetico orale; alcuni pazienti assumevano entrambi) diversi dal preparato sperimentale e li hanno mantenuti. Il trattamento con Onglyza 2,5 mg ha portato a un miglioramento significativo dell'HbA_1C rispetto a placebo (riduzione media tra il basale e la settimana 12: –0,9% nel gruppo Onglyza e –0,4% nel gruppo placebo, p<0,01 per la differenza rispetto a placebo).

* Popolazione intent-to-treat, con utilizzo degli ultimi valori raccolti durante lo studio.

^† Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^‡ Valore di p <0,01 rispetto a placebo

Alla settimana 12, la variazione media aggiustata dell'HbA_1C con Onglyza 2,5 mg rispetto al basale in pazienti con insufficienza renale moderata, grave e terminale è stata rispettivamente, pari a -0,6%, -0,9% e -0,8%. Ni corrispondenti gruppi placebo la variazione rispetto al basale è stata pari a 0%, -0,5% e -0,9%.

La riduzione dell'HbA_1C si è mantenuta fino alla settimana 52 della fase di estensione a lungo termine dello studio (riduzione media rispetto al basale -1,1% nel gruppo Onglyza e -0,4% nel gruppo placebo). Il numero di pazienti rimasti nello studio fino alla settimana 52 senza alcun aggiustamento del trattamento antiiperglicemico è stato limitato, n=26 (saxagliptin) vs. n=34 (placebo). I risultati alla settimana 52, suddivisi per grado di insufficienza renale al basale, sono coerenti con i risultati della settimana 12 ottenuti per i rispettivi sottogruppi di insufficienza renale. Alla settimana 52, la variazione media aggiustata dell'HbA_1C per Onglyza 2,5 mg rispetto al basale nei pazienti con insufficienza renale moderata, grave e terminale è stata rispettivamente pari a -0,9%, -0,8% e -1,1%. Nei corrispondenti gruppi placebo, la variazione rispetto al basale è stata rispettivamente pari a 0,2%, -0,5% e -1%.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nello studio SAVOR, l'efficacia e la sicurezza nei sottogruppi di pazienti di età superiore a 65 anni e a 75 anni sono risultate comparabili con l'efficacia e la sicurezza nell'intera popolazione in studio.

Farmacocinetica

Saxagliptin e il suo principale metabolita 5-idrossi-saxagliptin hanno mostrato una farmacocinetica comparabile nei pazienti con diabete di tipo 2 e nei soggetti sani. Dopo somministrazione di una singola dose orale da 5 mg di saxagliptin a soggetti sani, i valori plasmatici medi dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati rispettivamente di 78 ng•h/ml e di 214 ng•h/ml. I corrispondenti valori plasmatici della C_max sono stati di 24 ng/ml e 47 ng/ml. I coefficienti di variazione intraindividuali per la C_max e l'AUC di saxagliptin sono risultati inferiori al 25%.

In caso di somministrazione una volta al giorno multipla, a nessun livello di dose è stato riscontrato in soggetti sani un accumulo significativo di saxagliptin o del suo principale metabolita. Durante la somministrazione una volta al giorno di dosi di saxagliptin comprese tra 2,5 mg e 400 mg per un periodo di 14 giorni non è stata osservata alcuna dipendenza dal tempo e dalla dose della clearance di saxagliptin e del suo principale metabolita.

Assorbimento

Saxagliptin è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di saxagliptin e del suo principale metabolita sono state raggiunte dopo rispettivamente 2 e 4 ore. I valori di C_max e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono aumentati nell'intervallo di dose compreso tra 2,5 mg e 400 mg in maniera proporzionale alla dose di saxagliptin. La somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di saxagliptin. Dopo somministrazione orale, almeno il 75% della dose somministrata di saxagliptin viene riassorbito. Pertanto, Onglyza può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

In vitro, il legame di saxagliptin e del suo principale metabolita con le proteine plasmatiche umane è inferiore all'intervallo misurabile. Pertanto, non si deve presumere che in diversi stadi di malattia (ad es. disturbo della funzionalità epatica o renale) la distribuzione di saxagliptin sia influenzata da variazioni dei livelli delle proteine ematiche.

Metabolismo

Il metabolismo di saxagliptin è mediato prevalentemente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Anche il principale metabolita di saxagliptin è un inibitore della DPP4, con potenza pari a circa la metà di quella di saxagliptin. Pertanto, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo è influenzata da potenti inibitori e induttori del CYP3A4/5.

Eliminazione

Saxagliptin viene eliminato sia per via renale che per via epatica. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg di saxagliptin marcato con ¹⁴C sono stati escreti nelle urine il 24% e il 36% della dose rispettivamente come saxagliptin e sotto forma del suo metabolita principale e il 75% della radioattività totale. La clearance renale media di saxagliptin (~230 ml/min) è risultata superiore alla media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (~120 ml/min), il che indica un certo grado di escrezione renale attiva. La clearance renale del metabolita principale è risultata coerente con la velocità di filtrazione glomerulare stimata. In totale il 22% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci. Questa frazione riflette la percentuale della dose somministrata di saxagliptin escreta nella bile e/o non assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione di una singola dose orale da 5 mg di Onglyza a soggetti sani, l'emivita terminale (t_½) media di saxagliptin e del suo principale metabolita nel plasma è risultata rispettivamente di 2,5 ore e 3,1 ore, la t_½ media dell'inibizione della DPP4 nel plasma è risultata di 26,9 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di saxagliptin è stata esaminata in uno studio in aperto con una singola dose da 10 mg in pazienti con disturbo cronico della funzionalità renale di vario grado rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Il grado di disturbo della funzionalità renale non ha influenzato la C_max di saxagliptin o del suo principale metabolita.

In soggetti con CrCL >50 ml/min (corrispondente a una eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² secondo l'equazione MDRD per la eGFR), i valori dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati aumentati rispettivamente di 1,2 e 1,7 volte rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Dato che aumenti in questo ordine di grandezza non sono clinicamente rilevanti, in questi pazienti non si raccomandano aggiustamenti della dose .

In soggetti affetti da insufficienza renale con CrCL ≤50 ml/min (corrispondente a una eGFR <45 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con ESRD dializzati, i valori dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati aumentati rispettivamente di 2,1 e 4,5 volte rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Per raggiungere un'esposizione plasmatica a saxagliptin e al suo metabolita corrispondente a quella dei pazienti con normale funzionalità renale, in questi pazienti si deve scegliere una dose da 2,5 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Saxagliptin è emodializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

In soggetti con insufficienza epatica (classi Child-Pugh A, B e C), la C_max e l'AUC di saxagliptin dopo somministrazione di una singola dose da 10 mg sono risultate aumentate rispettivamente dell'8% e del 77% rispetto ai soggetti sani. La C_max e l'AUC corrispondenti del metabolita principale sono risultate diminuite rispettivamente del 59% e del 33% rispetto ai soggetti sani. La rilevanza clinica di queste differenze non è nota.

Indice di massa corporea

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione dell'indice di massa corporea (BMI). In un modello di esposizione, il BMI come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Sesso

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione del sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di saxagliptin tra uomini e donne. I valori dell'esposizione per il principale metabolita sono risultati aumentati di circa il 25% nelle donne rispetto agli uomini; tuttavia, è improbabile che questa differenza abbia una rilevanza clinica. In un modello di esposizione, il sesso come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in funzione unicamente dell'età. La media geometrica della C_max e dell'AUC della sostanza madre saxagliptin in soggetti anziani (65-80 anni) è risultata aumentata rispettivamente del 23% e del 59% rispetto a soggetti più giovani (18-40 anni). Le differenze nella farmacocinetica del principale metabolita tra soggetti anziani e più giovani riflettono generalmente le corrispondenti differenze per la sostanza madre saxagliptin. Il differente comportamento farmacocinetico di saxagliptin e del suo principale metabolita in soggetti anziani e soggetti più giovani è probabilmente multifattoriale, ad esempio dovuto alla diminuzione della funzionalità renale e della capacità metabolica all'aumentare dell'età. In un modello di esposizione, l'età come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di saxagliptin nei bambini e negli adolescenti.

Origine etnica

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione dell'origine etnica. In un modello di esposizione, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita è stata confrontata in 309 soggetti caucasici e in un gruppo di 105 soggetti non caucasici di sei origini etniche. Non sono state riscontrate differenze significative nella farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita tra queste due popolazioni.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza: A oggi non sono stati condotti studi sulla farmacologia di sicurezza per il SNC.

Studi di tossicità

In studi preclinici sui ratti sono stati osservati effetti di saxagliptin solo a esposizioni al medicamento nettamente superiori alla dose raccomandata nell'essere umano. Pertanto, con il normale utilizzo del medicamento nell'essere umano tali effetti sono difficilmente probabili.

In uno studio di 3 mesi sulle scimmie, saxagliptin ha indotto alterazioni cutanee delle estremità (desquamazione e/o ulcerazione di coda, dita, scroto e/o naso). Alla dose di 3 mg/kg/giorno (corrispondente a ≥7 volte l'esposizione umana dopo utilizzo della dose raccomandata di 5 mg al giorno), le lesioni cutanee sono risultate reversibili. Tuttavia, in altri studi si sono dimostrate irreversibili e necrotizzanti a esposizioni più elevate. A esposizioni corrispondenti all'esposizione umana (da 1 a 3 volte l'esposizione umana dopo utilizzo di 5 mg/giorno) non sono state osservate alterazioni cutanee nelle scimmie. Nei cani, dopo dosi di 5 mg/kg/giorno sono state riscontrate lesioni dei cuscinetti plantari.

Non sono state osservate lesioni nei cani a un'esposizione pari a 4 volte quella umana (e a un'esposizione al metabolita simile a quella umana). In studi clinici con saxagliptin nell'uomo non sono emersi correlati clinici con queste lesioni.

I risultati degli studi preclinici suggeriscono che saxagliptin presenta un potenziale allergico da contatto dopo applicazione cutanea.

Mutagenicità e cancerogenicità

In studi preclinici di sicurezza saxagliptin non è risultato né genotossico né mutageno. Dopo somministrazione orale per due anni in topi e ratti, saxagliptin non è risultata cancerogeno nemmeno alle dosi massime valutate. La dose massima somministrata è stata di 600 mg/kg/giorno per i topi, 150 mg/kg/giorno per i ratti maschi e 300 mg/kg/giorno per i ratti femmine. Ciò corrisponde a 370 volte [ratto maschio] o 2300 volte [ratto femmina] l'esposizione umana.

Tossicità per la riproduzione

Dopo somministrazione orale di saxagliptin 200 mg/kg/giorno (ratti maschi) o 125 mg/kg/giorno (ratti femmine) prima o durante l'accoppiamento, non sono stati riscontrati effetti negativi sulla fertilità degli animali maschi o femmine. Queste dosi corrispondono a un'esposizione di 630 volte (animali maschi) o 805 volte (animali femmine) l'esposizione umana sulla base della dose di 5 mg/giorno raccomandata per gli adulti.

Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna delle dosi valutate nei ratti e nei conigli. Nei ratti, saxagliptin ad alto dosaggio ha causato un ritardo di sviluppo lieve e reversibile nell'ossificazione del bacino nel feto (a dosi di ≥240 mg/kg/giorno, corrispondenti a ≥1560 volte l'esposizione umana con una dose di 5 mg/giorno). Nei conigli, con la somministrazione di una dose maternotossica di saxagliptin (200 mg/kg/giorno, corrispondente a 1420 volte l'esposizione umana) sono state osservate lievi alterazioni scheletriche. Nella progenie di ratti che avevano ricevuto dosi orali di 250 mg/kg/giorno è stato riscontrato un ridotto peso corporeo. Il «no observed effect level» è risultato di 100 mg/kg/giorno (corrispondente a 488 volte l'esposizione umana). Saxagliptin viene escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

ll medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Numero dell'omologazione

59390 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 2,5 mg: 28 e 98. [B]

Compresse rivestite con film da 5 mg: 28 e 98. [B]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Settembre 2023