Tilur^® / Tilur retard^®

Composizione

Principio attivo: acemetacinum

Sostanze ausiliarie per capsula:

Tilur: 73.9 mg lactosum, gelatina, magnesii stearase, talcum, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum, chinolinum flavum, erythrosinum

Tilur retard: titanii dioxidum, gelatina, 63.0 mg lactosum, cellulosi acetas phthalas, povidonum, crospovidonum, triacetinum, talcum, magnesii stearase, silica colloidalis anhydrica, chinolinum flavum, 0,12 mg azorubinum (E122)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Tilur: capsule da 60 mg di acemetacina.

Tilur retard: capsule da 90 mg di acemetacina (di cui 30 mg in una formulazione non a rilascio prolungato e 60 mg a rilascio prolungato).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento sintomatico del dolore e dell’infiammazione nei casi di:

·poliartrite cronica

·malattie degenerative delle articolazioni, in particolare delle grandi articolazioni e della colonna vertebrale

·malattia di Bechterew

·gotta

·stati infiammatori a livello articolare, muscolare e tendineo

·tendinite

·borsite

·lombaggine

·infiammazione delle vene superficiali (tromboflebite)

Posologia/impiego

La dose giornaliera raccomandata di Tilur/Tilur retard deve essere aggiustata individualmente in base alla risposta e alla tolleranza del paziente. Deve essere somministrata la dose minima efficace durante una terapia della durata più breve possibile.

Le capsule di Tilur/Tilur retard devono essere ingerite intere senza masticarle durante i pasti.

Posologia abituale

Tilur: 1 capsula 1-3 volte al giorno, a seconda della gravità e del tipo di malattia.

Tilur retard: 1 capsula 1 volta al giorno. 1 capsula 2 volte al giorno, a seconda della gravità e del tipo di malattia.

Istruzioni posologiche speciali

Tilur

Negli attacchi acuti di gotta, 180 mg/die fino alla remissione dei sintomi.

Ai pazienti senza storia di danno gastrointestinale può essere somministrata una dose iniziale di 120 mg, seguita da 60 mg ogni 8 ore (= 300 mg/24 ore). Il secondo giorno, stessa dose se necessario, altrimenti ridurre il dosaggio. In caso di sintomatologia molto grave, le dosi individuali possono essere aumentate fino a 600 mg al giorno. Il trattamento con dosi superiori a 180 mg/die non deve superare i 7 giorni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché il principio attivo viene eliminato principalmente dai reni, i pazienti con significativa compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati. Al fine di prevenire un accumulo, deve essere utilizzata una dose giornaliera più bassa.

Bambini e adolescenti

L’uso e la sicurezza di Tilur/Tilur retard nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati. L’uso non è quindi raccomandato in pediatria.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

·Anamnesi di broncospasmo, orticaria o sintomi simil-allergici dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri antinfiammatori non steroidei

·Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»)

·Ulcera gastrica e/o duodenale attiva o emorragie gastrointestinali

·Malattie infiammatorie intestinali (come la malattia di Crohn o la colite ulcerosa)

·Gravi disfunzioni epatiche (cirrosi epatica e ascite)

·Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min)

·Grave insufficienza cardiaca (NYHA III-IV)

·Trattamento del dolore post-operatorio in seguito ad intervento di bypass coronarico (o dopo l'uso di una macchina cuore-polmoni)

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenza generale per l'uso di antinfiammatori non steroidei sistemici

Durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), indipendentemente dal fatto che siano o no inibitori selettivi della COX-2, possono manifestarsi in qualsiasi momento ulcere, emorragie o perforazioni gastrointestinali, anche senza sintomi premonitori o segni anamnestici. Per ridurre questo rischio, nella terapia si deve somministrare la più piccola dose efficace per il più breve tempo possibile.

Studi controllati con placebo hanno dimostrato un aumento del rischio di complicanze cardio e cerebrovascolari trombotiche per alcuni inibitori selettivi della COX-2. Non è ancora noto se tale rischio sia direttamente correlato alla selettività per COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Poiché non sono attualmente disponibili dati ottenuti da studi clinici comparabili per acemetacina al dosaggio massimo e con la terapia a lungo termine, non si può escludere un aumento analogo del rischio. Fino a quando non saranno disponibili dati corrispondenti, l’acemetacina deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto benefici/rischi in caso di coronaropatia clinicamente accertata, malattia cerebrovascolare, arteriopatia obliterante periferica o nei pazienti con significativi fattori di rischio (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Anche in considerazione di questo rischio, deve essere somministrata la dose efficace più bassa per la più breve durata possibile del trattamento.

Gli effetti renali dei FANS includono ritenzione idrica con edema e/o ipertensione arteriosa. Nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca e in altre condizioni che li predispongono alla ritenzione idrica, l’acemetacina deve quindi essere usata con cautela. È necessario prestare attenzione anche ai pazienti che assumono in concomitanza diuretici o ACE-inibitori e in caso di rischio elevato di ipovolemia.

Note aggiuntive per Tilur/Tilur retard

Valutare i possibili benefici e gli eventuali rischi associati a Tilur/Tilur retard rispetto ad altre opzioni di trattamento prima di prescrivere Tilur/Tilur retard. Deve essere somministrata la dose minima efficace durante una terapia della durata più breve possibile.

Dato che il rischio di effetti collaterali sembra essere generalmente maggiore in età avanzata, Tilur/Tilur retard – come altri medicinali simili – deve essere usato con particolare prudenza nei pazienti anziani.

Effetti cardiovascolari

Eventi cardiovascolari trombotici

I FANS possono determinare un aumento del rischio di gravi eventi cardiovascolari trombotici, infarto del miocardio e ictus, i cui esiti possono risultare fatali. Tutti i FANS, compresi gli inibitori selettivi e non selettivi della COX-2, possono comportare un rischio simile. Tale rischio può aumentare con la durata del trattamento ed essere maggiore nei pazienti con malattie cardiovascolari o fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Per ridurre il rischio potenziale di un evento cardiovascolare avverso nei pazienti trattati con FANS, usare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile.

Nei pazienti trattati con FANS sono stati riportati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis si manifesta con sintomi cardiovascolari secondari a una reazione allergica o a una reazione da ipersensibilità con restringimento delle arterie coronarie e può potenzialmente causare un infarto miocardico.

Ipertensione

I FANS, incluso Tilur/Tilur retard, possono essere associati a una nuova insorgenza di ipertensione o al peggioramento di un’ipertensione preesistente con conseguente potenziale aumento dell'incidenza di eventi cardiovascolari. La risposta ai tiazidi o ai diuretici dell'ansa può essere diminuita nei pazienti che assumono in concomitanza i FANS. I FANS, incluso Tilur/Tilur retard, devono essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione. L'ipertensione deve essere attentamente monitorata all'inizio e durante la terapia con i FANS.

Insufficienza cardiaca, ritenzione idrica, edema

Insufficienza cardiaca, ritenzione idrica ed edema periferico sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano indometacina. Pertanto, Tilur/Tilur retard, così come altri medicamenti antinfiammatori, deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzioni cardiache, ipertensione o altri fattori che predispongono alla ritenzione idrica.

Tratto gastrointestinale

Occasionalmente possono verificarsi gravi reazioni gastrointestinali. Pertanto, per ogni paziente, in presenza di tali sintomi, i rischi connessi alla prosecuzione del trattamento con Tilur/Tilur retard dovranno essere soppesati rispetto ai possibili benefici.

Durante il trattamento con Tilur/Tilur retard possono verificarsi ulcere singole o multiple, ivi comprese perforazioni ed emorragie dell'esofago, dello stomaco, del duodeno o dell'intestino crasso o tenue. Questi eventi possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, anche senza sintomi premonitori. Sono stati riportati alcuni casi di decesso durante il trattamento con indometacina. Raramente le ulcere sono state associate a stenosi e ostruzione.

Si sono verificate emorragie gastrointestinali senza formazione di ulcera manifesta e perforazione di lesioni sigmoidali preesistenti (diverticoli, carcinoma, ecc.). Raramente è stato segnalato un aumento del dolore addominale in pazienti con colite ulcerosa o è stata riferita la comparsa di colite ulcerosa e ileite regionale.

Gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere spesso attenuati prescrivendo le forme farmaceutiche orali dopo i pasti o con latte o antiacidi.

Funzionalità renale

Come con altri antinfiammatori non steroidei, è stata riferita una nefrite interstiziale acuta con ematuria, proteinuria e occasionalmente sindrome nefrosica in pazienti in trattamento a lungo termine con indometacina.

Necrosi papillare e altri danni renali sono stati osservati con l'uso a lungo termine dei FANS. Poiché le prostaglandine renali svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione renale, la somministrazione di antinfiammatori non steroidei può causare insufficienza renale in pazienti con flusso sanguigno renale ridotto. I pazienti a maggior rischio per tale reazione sono considerati quelli con disfunzioni renali ed epatiche, diabete mellito, età avanzata, diminuzione del volume extracellulare, insufficienza cardiaca, sepsi o che fanno uso concomitante di medicamenti nefrotossici. È richiesta prudenza all’inizio del trattamento con Tilur/Tilur retard in pazienti con grave disidratazione. I pazienti devono essere reidratati prima di iniziare il trattamento. È necessario prestare attenzione anche ai pazienti con pregressa malattia renale. In tutti i pazienti in cui è probabile che la riserva renale sia ridotta, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo deve avvenire con cautela e richiede il monitoraggio della funzione renale. Dopo l'interruzione della terapia antinfiammatoria solitamente avviene il ripristino allo stato basale (vedi istruzioni speciali per il dosaggio).

In alcuni pazienti sono stati riportati aumenti della concentrazione di potassio nel siero, compresa iperkaliemia, anche senza compromissione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti all’iporenina-ipoaldosteronismo (cfr. «Interazioni»). Poiché Tilur/Tilur Retard viene eliminato in gran parte dai reni (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»), i pazienti con significativa compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati. Al fine di prevenire un accumulo, deve essere utilizzato un dosaggio più basso.

Per queste ragioni, il trattamento con Tilur/Tilur retard non è raccomandato in pazienti con malattia renale avanzata. Se il trattamento con Tilur/Tilur retard è necessario, la funzione renale del paziente deve essere strettamente monitorata.

Reazioni cutanee

Durante la terapia con FANS, molto raramente sono state segnalate reazioni cutanee gravi, alcune con esito letale, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) nonché esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio che questa reazione si verifichi sembra essere massimo all’inizio del trattamento, e nella maggior parte dei casi queste reazioni si manifestano entro un mese dall’inizio della terapia. Tilur/Tilur retard deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, alterazioni della mucosa o altri segni di una reazione di ipersensibilità.

Effetti oftalmologici

In singoli casi sono stati osservati depositi corneali, così come alterazioni della retina o della macula durante il trattamento a lungo termine con indometacina. Se si verificano tali alterazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con Tilur/Tilur retard.

La visione offuscata può essere un sintomo di avvertimento che richiede un esame oftalmologico approfondito. Poiché tali alterazioni possono anche essere asintomatiche, è consigliabile eseguire regolari esami oftalmologici nei pazienti in terapia a lungo termine.

Sistema nervoso centrale

All’inizio del trattamento con Tilur/Tilur retard può verificarsi cefalea, a volte accompagnata da vertigini o stordimento. L'intensità di questi sintomi raramente richiede l'interruzione del trattamento. Tuttavia, se la cefalea persiste nonostante la riduzione della dose, il trattamento con Tilur/Tilur retard deve essere interrotto. È importante avvertire i pazienti che queste reazioni possono verificarsi e che, qualora si verifichino, non devono svolgere attività che richiedono particolare attenzione (ad es., guidare un'auto o azionare macchinari, cfr. anche «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine»).

È richiesta cautela nei pazienti con disturbi mentali, epilessia o morbo di Parkinson, poiché in casi isolati può verificarsi un peggioramento di queste condizioni durante il trattamento con Tilur/Tilur retard.

Infezioni

Come altri medicamenti antiflogistici, analgesici e antipiretici, Tilur/Tilur retard può mascherare i sintomi che accompagnano le malattie infettive. Tenere conto di questa eventualità onde assicurare un trattamento adeguato e tempestivo dell'infezione. Tilur/Tilur retard deve essere usato con cautela nei pazienti con infezioni preesistenti, anche qualora siano sotto controllo.

Funzione epatica

Nei pazienti con sintomi di alterata funzione epatica o valori di laboratorio elevati, si deve prestare attenzione all’eventuale comparsa di una grave compromissione della funzione epatica durante il prosieguo del trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto se le anomalie dei test epatici persistono o peggiorano, se compaiono sintomi clinici indicativi di malattia epatica o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad es. eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.).

Aggregazione piastrinica

Come altri medicamenti antinfiammatori non steroidei, Tilur/Tilur retard può inibire l'aggregazione piastrinica. Questo effetto è di durata più breve rispetto a quello dell'acido acetilsalicilico ed è solitamente reversibile entro 24 ore dalla sospensione del trattamento con Tilur/Tilur retard.

In volontari sani, l'indometacina ha dimostrato di prolungare il tempo di sanguinamento entro l’intervallo fisiologico. Poiché questo effetto può essere potenziato nei pazienti con disturbi della coagulazione, Tilur/Tilur retard deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Analisi di laboratorio

Sono stati riportati risultati falsi positivi nel test di soppressione del desametasone (DST) in pazienti trattati con indometacina.

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. L’uso non è quindi raccomandato in pediatria.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Le capsule di Tilur/Tilur retard contengono lattosio [Tilur: 73.9 mg di lattosio per dose / Tilur retard: 63.0 mg di lattosio per dose]. Occorre tenerne conto nei pazienti con diabete mellito. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Tilur retard contiene azorubina e può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con warfarin, propranololo, acetildigossina o glibenclamide.

Sono note le seguenti interazioni per l'acemetacina: il probenecid e il diflunisal possono rallentare l'eliminazione di acemetacina mentre i salicilati e l’acido acetilsalicilico possono abbassare i suoi livelli sierici. Tilur/Tilur retard può rallentare l'eliminazione delle penicilline. La furosemide accelera l'escrezione di acemetacina.

Possibile potenziamento dell'effetto

L'eliminazione tubulare del metotrexato è ridotta e, di conseguenza, la tossicità è aumentata. I livelli di litio sono aumentati mentre la clearance è diminuita. Come i diuretici risparmiatori di potassio, Tilur/Tilur retard può aumentare i livelli di potassio nel siero. In caso di trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, è necessario un monitoraggio speciale dei livelli di potassio nel siero, poiché Tilur/Tilur retard può indurre iperkaliemia.

Possibile riduzione dell'effetto

L'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici dell'ansa, dei diuretici risparmiatori di potassio e dei tiazidi è ridotto. L'acemetacina inibisce l'attività della renina plasmatica indotta dalla furosemide o dalla perdita di acqua o sale.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio-fetale. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborti, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore delle prostaglandine nella prima fase della gravidanza. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.

Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore delle prostaglandine causa un aumento della perdita pre- e postimpianto e letalità embrio-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l’acemetacina non deve essere somministrata se non in casi strettamente necessari. Se acemetacina è usata da una donna alla ricerca di una gravidanza, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile.

Oligoidramnios / insufficienza renale neonatale / restringimento del dotto arterioso

L’assunzione di FANS, alla 20a settimana di gestazione o più tardi, può portare a disfunzioni renali fetali che possono causare oligoidramnios e, in certi casi, insufficienza renale neonatale. Questi effetti indesiderati si manifestano mediamente dopo giorni o settimane di trattamento, nonostante rare segnalazioni di oligoidramnios già 48 ore dopo l’inizio del trattamento con FANS. Spesso, ma non sempre, l’oligoidramnios è reversibile con l’interruzione del trattamento. Le complicazioni di una condizione prolungata di oligoidramnios possono includere ad es. contratture degli arti e ritardo della maturazione polmonare. Nell’esperienza post-marketing, in alcuni casi di compromissione renale neonatale sono state necessarie procedure invasive come exsanguinotrasfusione o dialisi.

Inoltre, dopo il trattamento nel secondo trimestre è stato riportato restringimento del dotto arterioso, che si è risolto nella maggior parte dei casi dopo l'interruzione del trattamento.

Prendere in considerazione il monitoraggio ecografico del liquido amniotico e del cuore fetale, se il trattamento con acemetacina dura più di 48 ore. Interrompere l’acemetacina se si verifica oligoidramnios o un restringimento del dotto arterioso e avviare un monitoraggio secondo la pratica clinica.

L’acemetacina è controindicata durante il terzo trimestre di gravidanza. Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

·esporre il feto ai rischi seguenti:

-tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare)

-disfunzione renale che può progredire in insufficienza renale con oligoidramnios

·esporre madre e figlio ai rischi seguenti:

-possibilità di emorragie di durata più lunga, per effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica, che può verificarsi anche a dosi molto basse

-inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del parto

Fertilità

L’uso dell’acemetacina può compromettere la fertilità femminile e, quindi, non viene raccomandato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza. Deve essere considerata la sospensione di acemetacina in donne che abbiano difficoltà a iniziare una gravidanza o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

Allattamento

I FANS passano nel latte materno. Per precauzione, le donne che allattano al seno non devono quindi assumere acemetacina. Se il trattamento è assolutamente necessario, il lattante deve essere nutrito con latte artificiale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

A causa dei possibili effetti collaterali (p.es., vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale, tinnito), i pazienti trattati con Tilur/Tilur retard devono astenersi dal guidare veicoli, manovrare macchinari o svolgere altre attività pericolose che richiedono particolare attenzione.

Effetti indesiderati

L'acemetacina quale profarmaco dell'indometacina evidenzia un profilo di effetti collaterali tipico dell'indometacina.

Gli effetti collaterali osservati più frequentemente sono cefalea, stordimento e nausea.

La frequenza è indicata come segue:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia, petecchie o ecchimosi, porpora, anemia aplastica ed emolitica, trombopenia e coagulazione intravascolare disseminata.

Raro: agranulocitosi, depressione midollare (non è stato stabilito tuttavia un nesso causale certo con l'uso di indometacina); alcuni pazienti possono sviluppare un'anemia secondaria a emorragia gastrointestinale evidente o occulta.

Pertanto, si raccomandano controlli regolari dell'emocromo.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, dolore toracico, aritmia, palpitazioni, insufficienza cardiaca.

Non nota: sindrome die Kounis.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Non comune: disturbi dell’udito.

Raro: sordità.

Patologie endocrine

Raro: iperglicemia e glicosuria.

Patologie dell’occhio

Raro: visione offuscata, diplopia e dolore orbitale e periorbitale.

Molto raro: depositi corneali e alterazioni della retina o della macula sono stati osservati in pazienti con poliartrite cronica in trattamento a lungo termine con indometacina. Tuttavia, alterazioni oculari simili sono state osservate anche in pazienti con detta patologia non trattati con indometacina.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea con o senza vomito (circa 10%).

Comune: disturbi all’alto ventre (compresi dolori addominali e inappetenza), diarrea, stipsi.

Non comune: inappetenza, meteorismo, flatulenza, ulcere (singole o multiple dell'esofago, dello stomaco, del duodeno, dell'intestino crasso o tenue ivi comprese perforazioni ed emorragie, in alcuni casi con esito fatale). Emorragie gastrointestinali senza ulcerazioni accertabili e aumento del dolore addominale in caso di colite ulcerosa preesistente. Ulcere gastrointestinali con stenosi e ostruzione. Stomatite ulcerosa, gastrite, emorragie dal colon sigmoideo (occulte o da un diverticolo) e perforazione di lesioni sigmoidali preesistenti (diverticolo, carcinoma).

Raro: stomatite ulcerosa.

Nesso causale non certo: colite ulcerosa e ileite regionale.

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite e ittero, con alcuni casi letali.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche come prurito, orticaria, angiite, eritema nodoso, esantema, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, perdita di capelli e difficoltà respiratorie acute, rapido calo della pressione sanguigna a livello di shock, anafilassi acuta, edema angioneurotico, improvvisa mancanza di respiro, asma ed edema polmonare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: iperkaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (circa 12%), stordimento (circa 10%).

Comune: capogiro, sonnolenza, depressione e stanchezza (compresi malessere e apatia).

Non comune: stati confusionali, irrequietezza, perdita temporanea di coscienza, sonnolenza, convulsioni, coma, neuropatia periferica, debolezza muscolare, contrazioni muscolari involontarie, insonnia, disturbi mentali (p.es. depersonalizzazione), stati psicotici e raramente parestesia, disartria e peggioramento di epilessia e parkinsonismo.

Raro: sudorazione.

Patologie renali e urinarie

Raro: proteinuria, sindrome nefrosica, nefrite interstiziale e insufficienza renale compresa insufficienza renale acuta, aumento di urea sierica, ematuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Raro: emorragia vaginale, alterazioni del seno (p.es. gonfiore e ipersensibilità o ginecomastia).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: epistassi.

Patologie vascolari

Non comune: edema, aumento della pressione sanguigna, ipotensione.

Raro: vampate di calore.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il trattamento dell'intossicazione acuta con medicamenti antinfiammatori non steroidei è principalmente di supporto e sintomatico. Il sovradosaggio di acemetacina non presenta un quadro clinico caratteristico.

Le misure terapeutiche da adottare in caso di sovradosaggio sono:

lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo il più presto possibile.

Il trattamento delle complicazioni quali ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, irritazione gastrointestinale e depressione respiratoria dovrà essere di supporto e sintomatico.

È improbabile che trattamenti specifici come la diuresi forzata, la dialisi o l'emoperfusione risultino utili per l'eliminazione di medicamenti antinfiammatori non steroidei a causa del loro elevato legame alle proteine e del loro metabolismo esteso.

Proprietà/effetti

Codice ATC: M01AB11

Meccanismo d’azione

Tilur/Tilur retard contiene il principio attivo antinfiammatorio non steroideo acemetacina, estere glicolico dell'indometacina, che nella sua forma immutata possiede proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche.

Farmacodinamica

L'acemetacina deve essere considerata un profarmaco. I principali effetti indesiderati farmacodinamici sono ascrivibili all'indometacina. L'acemetacina inibisce la sintesi del trombossano nelle piastrine, ma non prolunga il tempo di sanguinamento. La co-medicazione con anticoagulanti (fenprocumone, warfarin) non ha mostrato variazioni del tempo di protrombina e di tromboplastina. Sulla base degli studi clinici condotti, si possono escludere interazioni con antidiabetici orali (glibenclamide), H2 antagonisti (ranitidina), beta-bloccanti (propranololo) e digossina. Studi clinici specifici non hanno evidenziato alcun aumento degli effetti collaterali nei pazienti anziani. L'effetto dell'acemetacina si mantiene perfettamente invariato anche con un'applicazione a lungo termine. La temuta ossificazione eterotopica dopo la sostituzione protesica dell'anca è inibita dall'acemetacina, evitando così la radioterapia solitamente necessaria.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione

Farmacocinetica

Assorbimento/Distribuzione

L’acemetacina nella forma non a rilascio prolungato è rapidamente e quasi completamente assorbita nell'uomo. I livelli terapeutici di principio attivo vengono raggiunti 2-8 ore dopo una singola dose orale. Dopo dosi multiple, lo stato stazionario viene raggiunto dopo un periodo di quattro emivite e le concentrazioni di principio attivo vengono mantenute per tutta la durata del trattamento.

Il rischio di accumulo non esiste e può essere escluso con certezza anche nei pazienti anziani. I livelli plasmatici non aumentano nemmeno con l'età. Il legame dell’acemetacina alle proteine plasmatiche è dell’87,6%. La frazione libera e disponibile per l’espletamento azione è circa il 60% superiore a quella dell'indometacina. Con la formulazione a rilascio prolungato, l'emivita di assorbimento è nettamente maggiore (2,01 ore invece di 0,58 ora). Detta formulazione consente di ritardare significativamente il raggiungimento dei livelli sierici di picco: rispetto alla forma non a rilascio prolungato, i livelli di picco sono più bassi dopo 2 ore, uguali dopo 3 o 4 ore e più alti dopo 6 o 10 ore. La biodisponibilità non è alterata.  Il tempo medio di permanenza è prolungato da 4,1 a 6,3 ore, che corrisponde a un quoziente di ritardo di 1,54.

Con la somministrazione multipla (2 capsule a rilascio prolungato al giorno per 8 giorni), i livelli massimi di 1,24 µmol/l sono leggermente più alti rispetto a quelli ottenuti dopo una somministrazione singola (1,11 µmol/l), un dato che corrisponde al comportamento allo stato stazionario. I valori minimi allo stato stazionario sono compresi tra 0,24 e 0,53 µmol/l.  La biodisponibilità (AUC tra le applicazioni) non è significativamente diversa dalla forma non a rilascio prolungato e non si verifica alcun accumulo o potenziale rischio cinetico. L'emivita biologica è di 4,03 ore come per la forma non a rilascio prolungato.

Come molti antinfiammatori, l'acemetacina si accumula nell’area dell’infiammazione. Nell’uomo, le concentrazioni nella membrana sinoviale infiammata e nella muscolatura sono 2-3 volte superiori rispetto a quelle misurate nel sangue dello stesso paziente. Con l'acemetacina è stato dimostrato per la prima volta in modo oggettivo che esiste un parallelismo tra l'efficacia clinica nel trattamento dell'artrite e la concentrazione di principio attivo allo stato stazionario nel liquido sinoviale, nella membrana sinoviale, nel tessuto muscolare e osseo.

Metabolismo/Eliminazione

L'acemetacina viene eliminata in parte come sostanza intatta (acemetacina libera e coniugata con glucuronide), in parte sotto forma del suo metabolita indometacina (libera e coniugata) e sotto forma di composti senza attività farmacologica. L'eliminazione avviene per via renale e fecale in parti all'incirca uguali. L'emivita di eliminazione renale è di 7,9 ore per l'acemetacina e di 8,2 ore per l'indometacina.

L'emivita dei metaboliti desmetilici è di circa 17,3 ore. Frequenza relativa (dal metabolita principale al metabolita in tracce): indometacina (circa 50%) > desmetil indometacina > acemetacina. Questi composti si trovano nelle urine in forma libera e coniugata al glucuronide. La clearance renale è di circa 36 ml/min, il volume di distribuzione è di circa 60-70 l.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La tossicità cronica dell'acemetacina negli studi sugli animali si presenta sotto forma di lesioni e ulcere gastrointestinali, una maggiore tendenza all'emorragia, lesioni epatiche e renali e alterazioni nell'emocromo. Le dosi senza effetto tossico pari a 1,0 mg/kg di peso corporeo nei ratti e a 4,5 mg/kg di peso corporeo nelle scimmie rientrano, rispettivamente, nell'intervallo terapeutico umano o erano superiori a tale intervallo.

Mutagenicità

I test in vitro condotti finora per il rilevamento di mutazioni genetiche e la riparazione del DNA sono risultati negativi.

Cancerogenicità

Gli studi a lungo termine sui ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno associato all’acemetacina.

Tossicità per la riproduzione

Il potenziale embriotossico dell'acemetacina è stato studiato in due specie animali (ratto, coniglio). Si sono verificati morte fetale e ritardo di crescita a dosi tossiche per la madre. Non sono state osservate malformazioni.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini, a temperatura ambiente (15-25 °C) e nella confezione originale.

Numero dell’omologazione

45732, 48377 (Swissmedic)

Confezioni

Tilur 60 mg: confezioni da 20 e 50 capsule [B]

Tilur retard 90 mg: confezioni da 20 e 50 capsule [B]

Titolare dell’omologazione

Drossapharm SA, Basilea

Stato dell’informazione

Ottobre 2024