Intuniv^®

Takeda Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Guanfacina come guanfacina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Compressa a rilascio prolungato:

Ipromellosa, acido metacrilico – etile acrilato copolimero (1:1), lattosio monoidrato, povidone K-30, crospovidone tipo A, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, laurilsolfato di sodio, polisorbato 80, acido fumarico, glicerolo dibeenato, e per le compresse a rilascio prolungato da 3 mg e 4 mg indigo carmine lacca di alluminio (E132) e ossido di ferro giallo deidrato (E172).

Una compressa a rilascio prolungato da 1 mg contiene 23.59 mg lattosio monoidrato e 0.04 mg sodio.

Una compressa a rilascio prolungato da 2 mg contiene 47.18 mg lattosio monoidrato e 0.07 mg sodio.

Una compressa a rilascio prolungato da 3 mg contiene 39.80 mg lattosio monoidrato e 0.04 mg sodio.

Una compressa a rilascio prolungato da 4 mg contiene 53.07 mg lattosio monoidrato e 0.05 mg sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Intuniv® 1 mg: 1 compressa a rilascio prolungato contiene 1,14 mg di guanfacina cloridrato, equivalente a 1 mg di guanfacina.

Intuniv® 2 mg: 1 compressa a rilascio prolungato contiene 2,28 mg di guanfacina cloridrato, equivalente a 2 mg di guanfacina.

Intuniv® 3 mg: 1 compressa a rilascio prolungato contiene 3,42 mg di guanfacina cloridrato, equivalente a 3 mg di guanfacina.

Intuniv® 4 mg: 1 compressa a rilascio prolungato contiene 4,56 mg di guanfacina cloridrato, equivalente a 4 mg di guanfacina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Intuniv è indicato per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) nei bambini e adolescenti da 6 a 17 anni di età, quando il trattamento con stimolanti non è sufficientemente efficace o non è indicato a causa degli effetti indesiderati o del rischio d'uso scorretto.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da medici specializzati nei disturbi comportamentali dell'infanzia e adolescenza e dell'età adulta.

L'efficacia di Intuniv nel trattamento dell'ADHD è stata documentata in studi clinici controllati su bambini e adolescenti tra 6 e 17 anni che soddisfacevano i criteri DSM-IV per l'ADHD.

L'uso di Intuniv deve essere limitato ai pazienti che necessitano di un preparato i cui effetti perdurano fino alla sera in seguito all'assunzione mattutina.

Intuniv deve essere impiegato come parte integrante di un programma terapeutico completo, quando le sole misure educative si sono dimostrate insufficienti. Un tale programma terapeutico completo per il trattamento dell'ADHD può comprendere misure di carattere psicologico, pedagogico e sociale.

La diagnosi deve fare riferimento ai criteri DSM-IV o alla classificazione ICD-10 e deve essere fondata sull'anamnesi e la visita completa del paziente.

Il trattamento con Intuniv non è indicato in tutti i bambini e gli adolescenti affetti da ADHD, e la decisione di utilizzare il medicamento deve basarsi su una valutazione molto accurata della gravità dei sintomi del paziente. L'assunzione di adeguate misure pedagogiche è essenziale e spesso si rivela utile un'assistenza psicosociale.

L'eziologia specifica della sindrome è sconosciuta. Una diagnosi adeguata non può essere formulata con un unico esame diagnostico, bensì esige l'impiego di risorse mediche e specifiche risorse psicologiche, pedagogiche e sociali. L'apprendimento può, ma non necessariamente deve, essere compromesso.

Il trattamento con Intuniv può alleviare i sintomi principali dell'ADHD, quali distraibilità da moderata a grave, rapido calo dell'attenzione, impulsività, livello di attività motoria accentuato e comportamento sociale alterato.

Posologia/Impiego

Accertamenti pre-trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Intuniv, è necessario eseguire una valutazione iniziale per individuare i pazienti a maggiore rischio di sonnolenza e sedazione, ipotensione e bradicardia, come anche di aritmie con prolungamento del QT e aumento ponderale/obesità.

Occorre effettuare e documentare un esame cardiovascolare, compresa la misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, ed un'anamnesi completa che documenti le terapie precedenti per l'ADHD e i trattamenti concomitanti, co-morbilità o sintomi di carattere medico e psichiatrico pregressi e attuali nonché l'eventuale anamnesi familiare positiva per morte improvvisa cardiaca/inspiegabile. Non essendo disponibili dati a lungo termine, di fronte a un profilo di fattori di rischio è necessario eseguire regolarmente esami cardiovascolari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima di iniziare il trattamento occorre rilevare peso e statura, da documentare su una curva di crescita.

Posologia

Un'accurata titolazione della dose e un monitoraggio del paziente sono necessari all'inizio del trattamento con Intuniv, poiché l'ottenimento di un miglioramento clinico e il rischio di insorgenza di diverse reazioni avverse clinicamente significative (collasso circolatorio, ipotensione, bradicardia, sonnolenza e sedazione) sono correlati alla dose e all'esposizione. I pazienti devono essere avvisati della possibilità che si verifichino sonnolenza e sedazione, in particolare all'inizio del trattamento e dopo un aumento della dose. Se la sonnolenza e la sedazione risultano clinicamente preoccupanti oppure persistono, deve essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Per tutti i pazienti, la dose iniziale raccomandata è 1 mg di guanfacina, assunta per via orale una volta al giorno.

La dose può essere aggiustata con incrementi settimanali non superiori a 1 mg. La dose deve essere regolata individualmente in base alla risposta del paziente e alla tollerabilità del trattamento.

A seconda della risposta del paziente e della tollerabilità di Intuniv, la dose di mantenimento raccomandata è compresa tra 0,05 e 0,12 mg/kg/die. Le raccomandazioni per la titolazione della dose nei bambini e negli adolescenti sono riportate di seguito (cfr. tabelle 1 e 2). Aggiustamenti della dose (aumento o riduzione della dose) fino alla dose massima tollerata all'interno dell'intervallo di dose ottimale raccomandata e corretta per il peso corporeo devono basarsi sulla valutazione clinica della risposta terapeutica del paziente e della tollerabilità e possono essere effettuati a intervalli settimanali dopo la dose iniziale.

Monitoraggio durante la titolazione della dose

Durante la titolazione della dose i pazienti devono essere sottoposti a una visita settimanale, al fine di rilevare segni e sintomi di sonnolenza e sedazione, ipotensione e bradicardia.

Monitoraggio continuo

Nel corso del primo anno di trattamento il paziente deve essere sottoposto a visita almeno ogni 3 mesi per rilevare:

·Segni e sintomi di

·sonnolenza e sedazione

·ipotensione

·bradicardia

·Aumento ponderale/rischio di obesità

Si raccomanda di orientarsi attraverso la valutazione clinica durante questo periodo. Successivamente devono essere eseguite visite di controllo semestrali, con un monitoraggio più intenso dopo un aggiustamento della dose (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1

Tabella 2

^a Gli adolescenti devono avere un peso corporeo di almeno 34 kg.

^b Gli adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 58,5 kg possono essere titolati a una dose di 7 mg/die, dopo che il paziente ha completato almeno 1 settimana di terapia con una dose di 6 mg/die e il medico ha eseguito una verifica approfondita della tollerabilità e dell'efficacia del trattamento nel paziente interessato.

Il medico che decide di utilizzare la guanfacina per periodi prolungati (oltre 12 mesi) deve rivalutare il beneficio della guanfacina ogni 3 mesi per il primo anno di trattamento e poi almeno una volta all'anno, sulla base del suo giudizio clinico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), intervallando periodi senza trattamento, preferibilmente durante le vacanze scolastiche, al fine di valutare il comportamento del paziente in assenza della farmacoterapia.

Titolazione decrescente e interruzione del medicamento

I pazienti/coloro che se ne prendono cura devono essere avvertiti di non interrompere il trattamento con guanfacina senza consultare il medico curante.

Quando si deve interrompere il trattamento con Intuniv, la dose deve essere ridotta gradualmente con decrementi non superiori a 1 mg ogni 3-7 giorni, e occorre monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca per ridurre al minimo i possibili sintomi da astinenza, in particolare innalzamenti della pressione arteriosa, eventualmente associati a successiva encefalopatia, e innalzamenti della frequenza cardiaca (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sul mantenimento dell'efficacia, con il passaggio da guanfacina a placebo 7 pazienti su 158 (4,4%) hanno manifestato innalzamenti pressori superiori a 5 mm Hg e anche al di sopra del 95^o percentile per età, sesso e statura (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Dimenticanza di una dose

In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento con Intuniv può essere ripreso il giorno successivo. Se si dimenticano due o più dosi consecutive, si raccomanda di eseguire una nuova titolazione della dose sulla base della tollerabilità della guanfacina per il paziente.

Passaggio da altre formulazioni di guanfacina

Le compresse di guanfacina a rilascio immediato del principio attivo non devono essere sostituite su una base di mg/mg, a causa dei differenti profili di farmacocinetica.

Particolari gruppi di pazienti

Adulti e anziani

La sicurezza e l'efficacia della guanfacina negli adulti e negli anziani con ADHD non sono dimostrate. Pertanto, la guanfacina non deve essere usata in questi gruppi di persone.

Compromissione della funzionalità epatica

La guanfacina viene escreta sia per via epatica che renale, e almeno il 50% dell'escrezione della guanfacina avviene per via epatica. Pertanto può essere necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di qualsiasi gravità. L'impatto della compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica della guanfacina nei pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di 6-17 anni di età) non è stato esaminato.

Compromissione della funzionalità renale

La guanfacina viene escreta sia per via epatica che renale, e circa il 30% del principio attivo immodificato viene escreto con le urine. Una riduzione della dose è richiesta nei pazienti con forte compromissione della funzionalità renale (GFR 29-15 ml/min) e insufficienza renale terminale (GRF <15 ml/min o necessità di dialisi). Gli effetti della compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica della guanfacina nei pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di 6-17 anni di età) non sono stati esaminati.

Bambini sotto i 6 anni

L'uso di Intuniv in pazienti sotto i 6 anni non è stato esaminato in studi clinici controllati. Pertanto Intuniv non deve essere usato in pazienti sotto i 6 anni.

Attenzione: se in seguito ad un aumento della dose i sintomi non migliorano dopo 8 settimane, il medicamento deve essere interrotto riducendo gradualmente la dose (cfr. «Titolazione decrescente e interruzione del medicamento»).

Il trattamento con Intuniv deve essere interrotto periodicamente (al più tardi dopo 12 mesi) e il beneficio della terapia deve essere rivalutato.

Pazienti trattati con inibitori/induttori del CYP3A4 e del CYP3A5

È stato dimostrato che gli inibitori del CYP3A4/5 hanno un effetto rilevante sulla farmacocinetica della guanfacina, quando somministrati in concomitanza con questo medicamento. Si raccomanda un aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati/forti inibitori del CYP3A4/5 (ad es. ketoconazolo, succo di pompelmo) o forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina) (cfr. la rubrica «Interazioni»). In caso di uso concomitante di forti e moderati inibitori del CYP3A, si raccomanda una riduzione della dose di guanfacina del 50%. In considerazione della variabilità nell'effetto di interazione, può essere necessaria un'ulteriore riduzione della dose (cfr. sopra). Se la guanfacina viene combinata con forti induttori enzimatici, ove necessario può essere considerata una nuova titolazione in aumento della dose fino a una dose massima giornaliera di 7 mg (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Se il trattamento di induzione viene terminato, si raccomanda di effettuare una titolazione decrescente in riduzione della dose di guanfacina durante le settimane successive (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Uso orale.

Intuniv va assunto una volta al giorno al mattino o alla sera. Le compresse di Intuniv non devono essere frantumate con i denti, masticate o spezzettate in altro modo prima della deglutizione, perché ciò aumenta la velocità di rilascio della guanfacina.

Il trattamento è raccomandato solo per i bambini che sono in grado di deglutire la compressa intera senza problemi.

Intuniv può essere assunto con o senza cibo; tuttavia, non deve essere assunto con pasti ad alto contenuto di grassi, in ragione dell'aumentata esposizione (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Intuniv non deve essere assunto insieme a pompelmo o preparati a base di pompelmo (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate alla rubrica «Altre indicazioni».

Avvertenze e misure precauzionali

I dati disponibili sull'efficacia, la sicurezza e la posologia nei bambini sotto i 6 anni sono insufficienti.

Ipotensione, bradicardia e sincope

Intuniv può causare sincope, ipotensione e bradicardia. La sincope può comportare il rischio di cadute o incidenti, che possono provocare serie lesioni (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Prima di avviare il trattamento, deve essere valutato lo stato cardiovascolare del paziente, inclusi i parametri di pressione arteriosa e frequenza cardiaca, e l'eventuale anamnesi familiare positiva per morte improvvisa cardiaca/inspiegabile o aritmie ventricolari, al fine di individuare i pazienti a maggiore rischio di ipotensione, bradicardia e prolungamento del QT/rischio di aritmia. Se i risultati iniziali suggeriscono malattie di questo genere, occorre effettuare ulteriori accertamenti cardiologici (ad es. elettrocardiogramma, ecocardiogramma). Il controllo dei parametri di frequenza cardiaca e pressione arteriosa deve continuare su base settimanale durante la titolazione e la stabilizzazione della dose e almeno ogni 3 mesi per il primo anno, tenendo conto della valutazione clinica. Se, dopo aver verificato la presenza dell'indicazione al trattamento, la terapia viene proseguita, le visite di controllo devono avvenire ogni 6 mesi, più di frequente dopo un aggiustamento della dose.

Occorre cautela quando si effettua il trattamento con Intuniv in pazienti con anamnesi positiva per ipotensione, blocco cardiaco, bradicardia o patologie cardiovascolari, o con storia di sincope o condizioni che possono predisporli a collasso circolatorio, come ad es. ipotensione, ipotensione ortostatica, bradicardia o disidratazione. È richiesta cautela anche nel trattamento concomitante con antipertensivi o altri medicamenti che riducono la pressione arteriosa o la frequenza cardiaca o aumentano il rischio di sincope. I pazienti devono essere istruiti in merito alla necessità di bere abbondanti liquidi.

Aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca all'interruzione del trattamento

La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca possono aumentare in seguito all'interruzione del trattamento con Intuniv. Dopo l'introduzione sul mercato (post-marketing), è stato segnalato che l'interruzione immediata del trattamento con Intuniv può causare in casi molto rari encefalopatia ipertensiva (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Per minimizzare il rischio di innalzamenti pressori e di successiva encefalopatia ipertensiva in seguito all'interruzione del trattamento, la dose giornaliera massima di Intuniv deve essere ridotta gradualmente con decrementi non superiori a 1 mg ogni 3-7 giorni (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In caso di una riduzione della dose, di riduzione graduale della dose e di interruzione del trattamento con Intuniv occorre monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Intervallo QTc

L'effetto di due livelli di dose della guanfacina a rilascio immediato (4 mg e 8 mg) sull'intervallo QT è stato esaminato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, incrociato, controllato verso placebo e con controllo attivo, in adulti sani. Un aumento evidente del valore medio di QTc pari a 10 ms è stato osservato per entrambe le dosi. Questo risultato non ha una rilevanza clinica nota. La guanfacina non interferisce con la ripolarizzazione cardiaca nello stesso modo in cui avviene per i farmaci pro-aritmici.

Sedazione e sonnolenza

Intuniv può causare sonnolenza e sedazione, prevalentemente all'inizio del trattamento, che normalmente hanno una durata di 2-3 settimane, ma in alcuni casi possono perdurare anche più a lungo. Si raccomanda pertanto uno stretto monitoraggio dei pazienti, a intervalli settimanali durante la titolazione e la stabilizzazione della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego») e successivamente ogni 3 mesi per il primo anno, tenendo conto della valutazione clinica. Prima di utilizzare Intuniv con altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (come ad es. alcol, sedativi, fenotiazine, barbiturici o benzodiazepine), si devono considerare i potenziali effetti di sedazione additivi. I pazienti non devono bere alcol durante il trattamento con Intuniv. Si sconsiglia ai pazienti di utilizzare macchine pesanti, guidare veicoli o andare in bicicletta fino a quando non sia nota la loro reazione al trattamento con Intuniv (cfr. la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Idea suicida

I pazienti con idea o comportamento suicida emergente durante il trattamento dell'ADHD devono essere visitati immediatamente dal proprio medico. Potrebbe essere necessario il trattamento della condizione psichiatrica di base, e il rischio di suicidio dovrà essere preso in sufficiente considerazione nel programma terapeutico concomitante.

Aggressività

Comportamento aggressivo o ostilità è stato riportato negli studi clinici e nella fase di post-marketing della guanfacina. I pazienti trattati con guanfacina devono essere monitorati per individuare l'eventuale comparsa di comportamento aggressivo o ostilità.

Effetti su altezza, peso corporeo e indice di massa corporea (IMC)

I bambini e gli adolescenti trattati con Intuniv possono evidenziare un aumento dell'IMC. Di conseguenza, è necessario controllare l'altezza, il peso corporeo e l'IMC prima di avviare la terapia e poi ogni 3 mesi per il primo anno, tenendo conto della valutazione clinica. Se, dopo aver verificato la presenza dell'indicazione al trattamento, la terapia viene proseguita, le visite di controllo devono avvenire su base semestrale, più di frequente dopo un aggiustamento della dose.

Sostanze ausiliarie

Intuniv contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da completo deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Quando Intuniv è usato in concomitanza con inibitori e induttori del CYP3A4/5, le concentrazioni plasmatiche di guanfacina possono risultare aumentate o diminuite, con un potenziale effetto sull'efficacia e sulla sicurezza di Intuniv. Intuniv può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati tramite il CYP3A4/5 assunti in concomitanza (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

L'effetto farmacodinamico di Intuniv può risultare additivo in caso di assunzione del medicamento in concomitanza con altre sostanze che causano sedazione, ipotensione o un prolungamento dell'intervallo QT (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tutti gli studi d'interazione farmacologica sono stati effettuati in adulti. Tuttavia, i risultati sono prevedibilmente simili nei bambini e adolescenti della fascia d'età indicata.

Medicamenti che causano prolungamento del QT

Intuniv causa una riduzione della frequenza cardiaca. Alla luce dell'effetto sulla frequenza cardiaca, l'uso concomitante di Intuniv con medicamenti che causano un prolungano dell'intervallo QT non è generalmente raccomandato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del CYP3A4 e del CYP3A5

Si deve usare cautela in caso di somministrazione di Intuniv a pazienti che assumono ketoconazolo e altri moderati o forti inibitori del CYP3A4/5; si consiglia una riduzione della dose di Intuniv all'interno dell'intervallo di dose raccomandato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La somministrazione concomitante di Intuniv con moderati o forti inibitori del CYP3A4/5 aumenta le concentrazioni plasmatiche di guanfacina e il rischio di reazioni avverse quali ipotensione, bradicardia e sedazione. Vi è stato un sostanziale aumento del tasso e dell'entità di esposizione alla guanfacina in caso di somministrazione insieme a ketoconazolo; la concentrazione plasmatica massima di guanfacina (C_max) e l'esposizione (AUC) sono aumentate rispettivamente di 2 e 3 volte. Altri inibitori del CYP3A4/5 possono avere un effetto simile; la tabella 3 contiene un elenco di esempi di moderati e forti inibitori del CYP3A4/5, ancorché senza pretesa di esaustività.

Induttori del CYP3A4

Quando i pazienti assumono Intuniv in concomitanza con un induttore del CYP3A4, si consiglia un aumento della dose di Intuniv all'interno dell'intervallo di dose raccomandato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Vi è stata una significativa riduzione del tasso e dell'entità di esposizione alla guanfacina in caso di somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore del CYP3A4; il picco di concentrazione plasmatica (C_max) e l'esposizione (AUC) della guanfacina sono diminuiti rispettivamente del 54% e del 70%. Altri induttori del CYP3A4 possono avere un effetto simile; la tabella 3 contiene un elenco di esempi di induttori del CYP3A4/5, benché non si tratti di un elenco definitivo.

Tabella 3

Proteine di trasporto

La guanfacina è un inibitore in vitro di MATE1 e la rilevanza clinica dell'inibizione di MATE1 non può essere esclusa. La somministrazione concomitante di guanfacina e substrati di MATE1 può determinare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che la guanfacina può avere effetti inibitori su OCT1 alle concentrazioni massime rilevate nel sangue venoso portale. La somministrazione concomitante di guanfacina e substrati di OCT1 con valore T_max simile (ad es. metformina) può determinare un aumento dei valori della C_max di questi medicamenti.

Acido valproico

La somministrazione concomitante di Intuniv e acido valproico può provocare un aumento delle concentrazioni di acido valproico. Il meccanismo di questa interazione non è noto, sebbene la guanfacina e l'acido valproico siano entrambi metabolizzati per glucuronidazione, con una possibile inibizione competitiva risultante. Quando Intuniv è somministrato in concomitanza con acido valproico, i pazienti devono essere tenuti in osservazione per rilevare possibili effetti additivi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e si deve considerare il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di acido valproico. Aggiustamenti della dose di acido valproico e Intuniv possono essere indicati in caso di somministrazione concomitante.

Antipertensivi

Si deve usare cautela in caso di somministrazione concomitante di Intuniv e medicamenti antipertensivi, a causa di potenziali effetti farmacodinamici additivi, quali ipotensione e sincope.

Medicamenti con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale

Si deve usare cautela in caso di somministrazione concomitante di Intuniv con farmaci depressori del sistema nervoso centrale (ad es. alcol, sedativi, ipnotici, benzodiazepine, barbiturici e neurolettici), a causa di potenziali effetti farmacodinamici additivi, quali sedazione e sonnolenza.

Metilfenidato orale

In uno studio d'interazione, è stato riscontrato che né Intuniv né metilfenidato OROS (Osmotic Release Oral System, OROS) quale preparato di metilfenidato HCl a rilascio prolungato influiscono sulla farmacocinetica di altri medicamenti quando sono assunti in combinazione.

Lisdexamfetamina dimesilato

In uno studio sulle interazioni, la somministrazione di Intuniv in combinazione con lisdexamfetamina dimesilato ha indotto un aumento del 19% delle concentrazioni plasmatiche massime di guanfacina, mentre l'esposizione (AUC) è risultata aumentata del 7%. Queste lievi alterazioni non sono considerate clinicamente significative. In questo studio non è stato osservato alcun effetto sull'esposizione alla D-amfetamina in seguito alla combinazione di Intuniv e lisdexamfetamina dimesilato.

Interazioni con il cibo

Intuniv non deve essere assunto con pasti ad alto contenuto di grassi a causa dell'aumento dell'esposizione, poiché è stato dimostrato che i pasti ad alto contenuto di grassi hanno un effetto significativo sull'assorbimento della guanfacina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze o sono disponibili solo esperienze molto limitate sull'uso della guanfacina in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Intuniv non deve essere usato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive, salvo in casi di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se la guanfacina e i suoi metaboliti passino nel latte materno.

I dati farmacodinamici e tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato il passaggio della guanfacina e dei suoi metaboliti nel latte (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Un rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con Intuniv/rinunciare alla terapia con Intuniv tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Finora non sono disponibili esperienze o sono disponibili solo esperienze molto limitate sugli effetti della guanfacina sulla fertilità umana.

Gli studi sugli animali hanno mostrato un effetto sulla fertilità maschile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Intuniv può causare stanchezza, capogiro e sonnolenza. Questi effetti si verificano prevalentemente all'inizio del trattamento e possono diventare più sporadici con la continuazione della terapia. È stata osservata anche sincope. Il medicamento può avere un effetto moderato o marcato sulla capacità di guidare veicoli, di utilizzare macchine o di andare in bicicletta. I pazienti devono essere avvertiti di questi possibili effetti e avvisati che, in caso di loro comparsa, devono evitare le attività sopracitate (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel set di dati ottenuto dagli studi clinici controllati in doppio cieco e in aperto con Intuniv, gli effetti collaterali segnalati con maggiore frequenza (molto comune) sono sonnolenza (40,6%), cefalea (27,4%), stanchezza (18,1%), dolore addominale superiore (12,0%) e sedazione (10,2%). Effetti collaterali seri segnalati con frequenza comune comprendono ipotensione (3,2%), aumento ponderale (2,9%), bradicardia (1,5%) e sincope (non comune) (0,7%). Gli effetti collaterali sonnolenza e sedazione si sono verificati prevalentemente all'inizio del trattamento; nel migliore dei casi possono avere una durata di 2-3 settimane, ma in alcuni casi perdurare anche più a lungo.

Elenco tabellare degli effetti collaterali

La tabella seguente presenta tutti gli effetti collaterali raccolti sulla base degli studi clinici e delle segnalazioni spontanee. Tutti gli effetti collaterali derivati dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato sono indicate in corsivo.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4. Effetti indesiderati del medicamento segnalati con Intuniv

Descrizione degli effetti collaterali selezionati

Sonnolenza/sedazione, ipotensione, bradicardia e sincope

Il pool complessivo dei pazienti trattati con guanfacina mostra che sonnolenza si è verificata nel 40,6% e sedazione nel 10,2% dei pazienti sottoposti al trattamento con guanfacina. Bradicardia si è verificata nell'1,5%, ipotensione nel 3,2% e sincope nello 0,7% di tutti i pazienti trattati con guanfacina. La comparsa di sonnolenza/sedazione e ipotensione è stata più pronunciata nelle prime settimane di trattamento ed è diminuita gradualmente in seguito nella gran parte dei pazienti, ma non in tutti.

Effetti su altezza, peso corporeo e indice di massa corporea (IMC)

Un attento monitoraggio del peso corporeo indica che i bambini e gli adolescenti trattati con Intuniv negli studi non controllati a lungo termine SPD503-303 e 305 (ossia trattamento per 7 giorni a settimana nel corso di tutto l'anno) hanno raggiunto una variazione media, normalizzata per l'età e per il sesso, rispetto al basale del percentile dell'IMC di 4,3 nell'arco di 1 anno (i percentili medi a inizio studio (basale) e a 12 mesi erano rispettivamente 68,3 e 73,1). Di conseguenza, l'altezza, il peso corporeo e l'IMC devono essere controllati nell'ambito del monitoraggio di routine all'inizio del trattamento e ogni 3 mesi durante il primo anno e successivamente ogni 6 mesi, tenendo conto della valutazione clinica e con la compilazione di una tabella di crescita.

Studio approfondito sul QT/QTc

L'effetto di 2 livelli di dose di una formulazione di guanfacina a rilascio immediato del principio attivo (4 mg e 8 mg) sull'intervallo QT è stato esaminato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, incrociato, controllato verso placebo e con farmaco attivo, in adulti sani. Un aumento evidente dell'intervallo QTc medio pari a 10 ms è stato osservato per entrambe le dosi. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.

Negli studi di fase II-III randomizzati, in doppio cieco, in monoterapia, i rispettivi incrementi del prolungamento dell'intervallo QTc oltre 60 ms dopo correzione di Fridericia e correzione di Bazett sono stati 0 (0,0%) e 2 (0,3%) tra i pazienti del gruppo placebo e 1 (0,1%) e 1 (0,1%) tra i pazienti del gruppo Intuniv. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.

Aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca all'interruzione del trattamento con Intuniv

La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca possono aumentare in seguito all'interruzione del trattamento con Intuniv. Dopo l'introduzione sul mercato (post-marketing), è stato segnalato che l'interruzione immediata del trattamento con Intuniv ha causato in casi molto rari encefalopatia ipertensiva (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sul mantenimento dell'efficacia in bambini e adolescenti, dopo l'interruzione del trattamento con Intuniv sono stati osservati aumenti dei valori medi della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di circa 3 mm Hg e 1 mm Hg rispetto ai valori originali al basale. Le variazioni individuali possono essere superiori a queste medie. Gli aumenti pressori sono stati osservati in alcuni pazienti anche dopo 3-26 settimane dall'ultima somministrazione (al termine del periodo di follow-up) (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti adulti

Intuniv non è stato studiato in pazienti adulti con ADHD.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I segni e sintomi di sovradosaggio comprendono ipotensione, ipertensione iniziale, bradicardia, letargia, elettrocardiogramma prolungamento dell'intervallo QT e depressione respiratoria. Instabilità emodinamica è stata inoltre osservata in seguito a un sovradosaggio di guanfacina pari a 3 volte la dose giornaliera raccomandata. Il trattamento del sovradosaggio di Intuniv deve prevedere il monitoraggio di questi segni e sintomi nonché le adeguate misure terapeutiche.

I pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di età rispettivamente compresa tra 6 e 17 anni) che presentano letargia devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 3 giorni per rilevare lo sviluppo di fenomeni di tossicità più seri, tra cui coma, bradicardia o ipotensione, a causa della possibilità di insorgenza ritardata di questi sintomi.

Il trattamento del sovradosaggio può prevedere una lavanda gastrica, se eseguita poco dopo l'ingestione del medicamento. La somministrazione di carbone attivo può essere utile per limitare l'assorbimento. La guanfacina non è dializzabile e dunque eliminabile dall'organismo in quantità clinicamente significative (solo 2,4%).

Nel trattamento di pazienti che hanno assunto una dose eccessiva, è assolutamente necessario tenere in considerazione la caratteristica del rilascio ritardato di Intuniv e garantire un monitoraggio di almeno tre giorni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C02AC02

Meccanismo d'azione

La guanfacina è un agonista selettivo dei recettori alfa2A-adrenergici, con un'affinità 15-20 volte più elevata per questo sottotipo di recettore rispetto ai sottotipi alfa2B o alfa2C. La guanfacina è un non-stimolante. Il meccanismo d'azione della guanfacina nel trattamento dell'ADHD non è stato ancora compreso del tutto. Le ricerche precliniche suggeriscono che la guanfacina modula la trasmissione del segnale nella corteccia prefrontale e nei gangli della base, attraverso la modificazione diretta della trasmissione sinaptica di noradrenalina a livello dei recettori alfa2-adrenergici.

Farmacodinamica

La guanfacina è un noto agente antipertensivo. Stimolando i recettori alfa2A-adrenergici, la guanfacina determina una riduzione degli impulsi nervosi simpatici dal centro vasomotore al cuore e ai vasi sanguigni. Ciò produce una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa e una riduzione della frequenza cardiaca.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia della guanfacina nel trattamento dell'ADHD è stata esaminata in 5 studi controllati in bambini e adolescenti (da 6 a 17 anni di età), 3 studi controllati a breve termine in bambini e adolescenti da 6 a 17 anni di età, 1 studio controllato a breve termine in adolescenti da 13 a 17 anni di età e 1 sperimentazione clinica sulla sospensione del medicamento randomizzata in bambini e adolescenti da 6 a 17 anni di età. Tutti i partecipanti rispondevano ai criteri per l'ADHD del DSM-IV-TR. La maggior parte dei pazienti ha raggiunto una dose ottimizzata compresa tra 0,05 e 0,12 mg/kg/die.

Trecentotrentasette pazienti di 6-17 anni di età sono stati esaminati nello studio pivotale di fase III SPD503-316, per valutare la sicurezza e l'efficacia della monosomministrazione giornaliera (bambini: 1-4 mg/die, adolescenti: 1-7 mg/die). In questo studio di titolazione della dose randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato verso placebo, che ha incluso anche un terzo braccio che esaminava un medicamento usato per l'ADHD (atomoxetina), della durata di 12 settimane (6-12 anni) e 15 settimane (13-17 anni), nel gruppo trattato con guanfacina sono stati ottenuti risultati significativamente migliori per l'endpoint primario inerente ai sintomi (ADHD Rating Scale IV) rispetto al gruppo trattato con placebo. I risultati per l'endpoint primario dello studio sono presentati nella tabella 5.

Tabella 5. Riepilogo dei parametri di efficacia primaria per lo studio SPD503-316: ADHD-RS-IV

I risultati degli endpoint relativi a una perdita di funzionalità erano coerenti con quelli dell'endpoint primario. Inoltre, la guanfacina ha mostrato risultati migliori nel punteggio WFIRS-P nelle aree capacità di apprendimento, comportamento scolastico e comportamento nel contesto familiare, rispetto al placebo.

È stato inoltre condotto uno studio di ottimizzazione della dose randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 15 settimane (SPD503-312) in adolescenti di 13-17 anni di età (n = 314) con somministrazione di guanfacina (1-7 mg/die) e un periodo di ottimizzazione della dose della durata di 7 settimane e un periodo di mantenimento della durata di 6 settimane. Il gruppo di trattamento che aveva ricevuto guanfacina ha dimostrato risultati significativamente migliori nella scala ADHD-RS-IV, rispetto al gruppo trattato con placebo. I pazienti trattati con guanfacina hanno dimostrato, a fine studio, risultati migliori anche per quanto riguarda l'endpoint funzionale rispetto ai pazienti trattati con placebo, come misurato dalla scala CGI-S (Clinical Global Impression of Severity; scala per rilevare l'impressione clinica globale della gravità).

Per quanto riguarda gli endpoint relativi al comportamento in ambito familiare e scolastico e all'apprendimento (punteggio WFIRS-P), non è stato invece possibile stabilire una superiorità nei partecipanti allo studio trattati con guanfacina rispetto ai partecipanti trattati con placebo in questo studio.

Lo studio SPD503-315 è stato uno studio volto ad esaminare l'efficacia a lungo termine di una terapia di mantenimento, della durata di 41 settimane, che prevedeva una fase in aperto (fino a 13 settimane) seguita da una fase di sospensione del trattamento randomizzata, in doppio cieco, controllata verso placebo (fino a 26 settimane). Hanno partecipato allo studio pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di 6-17 anni di età, n = 526 nella fase in aperto e n = 315 nella fase di sospensione del trattamento randomizzata in doppio cieco). La posologia della guanfacina era 1-4 mg/die nei bambini e 1-7 mg/die negli adolescenti una volta al giorno.

La misura cumulativa degli insuccessi terapeutici ha mostrato risultati migliori dei bambini e adolescenti con ADHD trattati con guanfacina rispetto al placebo nella terapia di mantenimento a lungo termine (49,3% per Intuniv e 64,9% per il placebo, p = 0,006). L'insuccesso terapeutico era definito come un aumento ≥50% del punteggio totale dell'ADHD-RS-IV e un aumento ≥2 punti del punteggio CGI-S, in confronto ai rispettivi punteggi registrati alla visita al basale della fase in doppio cieco. Al termine del trattamento in doppio cieco, una percentuale significativamente maggiore di pazienti del gruppo guanfacina, rispetto al gruppo placebo, ha mostrato un comportamento normale o con malattia mentale borderline, come dimostrato dalle misurazioni sulla scala CGI-S (Clinical Global Impression of Severity), che comprendeva anche una valutazione della funzionalità.

Per quanto riguarda gli endpoint inerenti al comportamento nel contesto familiare e scolastico e all'apprendimento (punteggio WFIRS-P), non è stato invece possibile stabilire una superiorità coerente nei partecipanti allo studio trattati con guanfacina rispetto ai partecipanti trattati con placebo in questo studio.

Risultati simili per l'efficacia della guanfacina nel trattamento dell'ADHD sono stati ottenuti in studi in monoterapia con somministrazione di una dose fissa (intervallo di 1-4 mg/die) randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, in pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di età rispettivamente compresa tra 6 e 17 anni), sebbene solo sulla base di un punteggio che rilevava il miglioramento dei sintomi dell'ADHD e senza un ulteriore punteggio che permettesse di valutare le limitazioni funzionali dell'ADHD. Gli studi SPD503-301 e SPD503-304 sono stati studi della durata rispettivamente di 8 e 9 settimane, entrambi condotti negli Stati Uniti.

In un ulteriore studio di ottimizzazione della dose randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 9 settimane (SPD503-314), condotto negli Stati Uniti e in Canada, in uno dei sottogruppi (quello dei bambini di 6-12 anni di età) sono state rilevate evidenze di efficacia della monosomministrazione giornaliera di guanfacina (1-4 mg) al mattino o alla sera.

Studio dell'ADHD con «sintomi oppositivi»

In uno studio di ottimizzazione della dose di Intuniv controllato verso placebo, della durata di 9 settimane (SPD503-307), condotto in bambini di 6-12 anni con ADHD e «sintomi oppositivi», sono state rilevate evidenze di miglioramenti maggiori di questi sintomi (misurati sulla scala Conner's Parent Rating Scale (CPRS-R:L)) rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

La guanfacina è rapidamente assorbita, con picco di concentrazione plasmatica raggiunto circa 5 ore dopo la somministrazione orale in pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di età rispettivamente compresa tra 6 e 17 anni). Negli adulti (per i quali il trattamento con questo preparato non è previsto), l'esposizione media (C_max ~75% e AUC ~40%) alla guanfacina è aumentata quando Intuniv è stato assunto insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi, rispetto all'assunzione a digiuno (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

La guanfacina si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa 70%), indipendentemente dalla concentrazione del principio attivo.

Metabolismo

La guanfacina è metabolizzata tramite ossidazione mediata dal CYP3A4/5, con successive reazioni di fase II di solfatazione e glucuronidazione. Il principale metabolita in circolo è 3-OH-guanfacina solfato.

Enzimi del CYP P450

La guanfacina è un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, e l'esposizione è influenzata dagli induttori e dagli inibitori del CYP3A4 e del CYP3A5. Nei microsomi epatici umani, la guanfacina non ha mostrato inibizione dell'attività degli altri importanti isoenzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 o CYP3A5); inoltre, la guanfacina non dovrebbe essere un induttore di CYP3A, CYP1A2 e CYP2B6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Proteine di trasporto

Studi in vitro hanno evidenziato che a concentrazioni clinicamente rilevanti la guanfacina è un substrato di OCT1 e OCT2, ma non di BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. A concentrazioni clinicamente rilevanti, la guanfacina non è un inibitore di BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 o MATE2K, ma è un inibitore di MATE1, e alle concentrazioni massime rilevate nel sangue venoso portale può essere un inibitore di OCT1.

Eliminazione

La guanfacina è escreta dai reni, tramite filtrazione e secrezione attiva, e dal fegato. La secrezione renale attiva è mediata tramite il trasportatore OCT2. L'escrezione renale è la via di eliminazione principale (80%) e la sostanza progenitrice contribuisce al 30% della radioattività urinaria. I principali metaboliti escreti nelle urine sono risultati 3-idrossi guanfacina glucuronide, guanfacina diidrodiolo e 3-idrossi guanfacina solfato. L'emivita di eliminazione della guanfacina è di circa 18 ore.

La farmacocinetica della guanfacina è simile nei pazienti con ADHD bambini (da 6 a 12 anni) e adolescenti (da 13 a 17 anni) e nei volontari sani adulti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati effettuati studi con Intuniv in bambini con ADHD sotto i 6 anni.

L'esposizione sistemica alla guanfacina è simile per gli uomini e per le donne trattati con la stessa dose in mg/kg.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali per l'etnia. Non vi sono evidenze di un impatto dell'etnia sulla farmacocinetica di Intuniv.

Dati preclinici

Nessun effetto cancerogeno è stato osservato in studi della durata di 78 settimane condotti nel topo a dosi fino a 10 mg/kg/die. Un aumento significativo dell'incidenza di adenomi insulari del pancreas è stato osservato nei maschi di ratto trattati con 5 mg/kg/die di guanfacina per 102 settimane, ma non nelle femmine. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.

La guanfacina non è risultata genotossica in una batteria di modelli di test, tra cui il test di Ames e un test di aberrazione cromosomica in vitro.

Fenomeni di tossicità generale osservati negli animali (ratto, cane) con il trattamento con guanfacina sono stati: prolungamento dell'intervallo QT non corretto (cuore), atrofia della milza e riduzione dei globuli bianchi, compromissione della funzionalità epatica comprendente un aumento di bilirubina e ALT, irritazione e infiammazione dell'intestino, aumento della creatinina e dei valori di azoto ureico ematico (rene), opacità corneale (occhio) solo nel ratto e nel topo, infiltrazione di macrofagi alveolari e polmonite nonché riduzione della spermatogenesi.

Non sono stati osservati effetti avversi in uno studio sulla fertilità condotto in femmine di ratto.

Un effetto sulla fertilità degli animali di sesso maschile è stato rilevato in seguito a una dose di 8 mg/kg/die. A causa della mancanza di dati di tossicocinetica adeguati, non è stato possibile eseguire un confronto con l'esposizione clinica nell'uomo.

La guanfacina ha evidenziato tossicità sullo sviluppo embriofetale nei topi e nei ratti (NOAEL 0,5 mg/kg/die) e anche nei conigli (NOAEL 3,0 mg/kg/die) in presenza di tossicità materna. A causa della mancanza di dati di tossicocinetica adeguati, non è stato possibile eseguire un confronto con l'esposizione clinica nell'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperature non superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Intuniv compresse a rilascio prolungato da 1 mg: compresse rotonde, di colore da bianco a biancastro, diametro 7,1 mm, con «1MG» impresso su un lato e «503» sull'altro.

Intuniv compresse a rilascio prolungato da 2 mg: compresse oblunghe, di colore da bianco a biancastro, 12,3 mm x 6,1 mm, con «2MG» impresso su un lato e «503» sull'altro.

Intuniv compresse a rilascio prolungato da 3 mg: compresse rotonde, di colore verde, diametro 7,9 mm, con «3MG» impresso su un lato e «503» sull'altro.

Intuniv compresse a rilascio prolungato da 4 mg: compresse oblunghe, di colore verde, 12,3 mm x 6,1 mm, con «4MG» impresso su un lato e «503» sull'altro.

Numero dell'omologazione

66130 (Swissmedic)

Confezioni

Intuniv® compresse a rilascio prolungato da 1 mg; 7; 28 [B]

Intuniv® compresse a rilascio prolungato da 2 mg; 7, 28 e 84 [B]

Intuniv® compresse a rilascio prolungato da 3 mg; 28 e 84 [B]

Intuniv® compresse a rilascio prolungato da 4 mg; 28 e 84 [B]

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Gennaio 2026