Nebilet® plus
A. Menarini GmbH
Composizione
Principi attivi
Nebivololo come nebivololo cloridrato, idroclorotiazide.
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato, amido di mais, croscaramellosa sodica, ipromellosa, polisorbato 80, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato, macrogol 40 stearato, titanio diossido (E171), acido carminico (E120). Una compressa rivestita con film di Nebilet plus 5/12,5 contiene al massimo 1,7 mg di sodio e 129,3 mg di lattosio. Una compressa rivestita con film di Nebilet plus 5/25 contiene al massimo di 1,7 mg di sodio e 116,8 mg di lattosio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Una compressa rivestita con film di colore rosa contiene 5 mg di nebivololo e 12,5 mg di idroclorotiazide, e riporta l'incisione «5/12,5» su un lato.
La linea di incisione della compressa rivestita con film di Nebilet plus 5/12,5 non serve a dividere la compressa rivestita con film in dosi uguali, ma a romperla in piccole parti.
Una compressa rivestita con film di colore viola contiene 5 mg di nebivololo e 25 mg di idroclorotiazide, e riporta l'incisione «5/25» su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Nebilet plus è indicato come terapia sostitutiva in pazienti con ipertensione essenziale, che prendono già nebivololo e idroclorotiazide come compresse separate con gli stessi dosaggi.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La dose è di 1 compressa rivestita con film di Nebilet plus da 5/12,5 o da 5/25 al giorno, in conformità alla dose precedentemente somministrata con compresse separate. Viene assunta preferibilmente alla stessa ora del giorno. Le compresse rivestite con film possono essere assunte ai pasti.
La linea di incisione della compressa rivestita con film Nebilet plus 5/12,5 non serve a dividere la compressa rivestita con film in dosi uguali, ma a romperla in piccole parti.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
L'assunzione di Nebilet plus è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La posologia di Nebilet plus nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) deve essere accuratamente aggiustata. La dose giornaliera prescritta in precedenza per l'assunzione separata di nebivololo e idroclorotiazide non deve essere superata. Per insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) consultare la rubrica «Controindicazioni».
Pazienti anziani
La posologia di Nebilet plus nei pazienti anziani deve essere accuratamente aggiustata. La dose giornaliera prescritta in precedenza per l'assunzione separata di nebivololo e idroclorotiazide non deve essere superata.
Bambini e adolescenti
Non sono stati
condotti studi su bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato.
Controindicazioni
·Ipersensibilità ad uno dei principi attivi (nebivololo, idroclorotiazide), ipersensibilità a una delle sostanze ausiliarie o ai sulfonamidi
·Insufficienza epatica
·Insufficienza cardiaca acuta
·Shock cardiogeno o episodi di insufficienza cardiaca scompensata, che richiedono trattamento inotropo
·Sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale compreso
·Blocco AV di 2° e 3°grado (senza un pacemaker)
·Bradicardia (frequenza cardiaca < 60 bpm prima di iniziare la terapia)
·Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg)
·Disturbi della circolazione periferica gravi
·Anuria
·Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min)
·Broncospasmo e asma bronchiale nella storia clinica
·Feocromocitoma non trattato
·Acidosi metabolica
·Ipocaliemia resistente alla terapia
·Iponatremia e ipercalcemia
·Iperuricemia sintomatica (gotta o calcoli urinari nella storia clinica)
·Gravidanza e allattamento
Avvertenze e misure precauzionali
Nebivololo
Le seguenti indicazioni si applicano in generale agli antagonisti beta-adrenergici.
Anestesia:
Il proseguimento del beta-blocco diminuisce il rischio di aritmie durante l'induzione e l'intubazione. Se il beta-blocco viene sospeso in preparazione ad un intervento chirurgico, la terapia con l'antagonista beta-adrenergico deve essere interrotta almeno 24 ore prima dell'induzione di un'anestesia.
È richiesta cautela nell'uso di certi anestetici che causano depressione miocardica, come il ciclopropano, l'etere o il tricloroetilene. Il paziente può essere protetto da una reazione vagale attraverso somministrazione endovenosa di atropina.
Sistema cardiovascolare:
In generale, gli antagonisti beta-adrenergici non dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con insufficienza cardiaca non trattata a meno che le loro condizioni non siano state stabilizzate.
Nei pazienti con patologie cardiache ischemiche, il trattamento con antagonisti beta-adrenergici deve essere interrotto gradualmente, ad es. in una-due settimane. Se necessario, deve essere contestualmente intrapresa una terapia sostitutiva, per prevenire un'esacerbazione dell'angina pectoris.
Gli antagonisti beta-adrenergici possono indurre bradicardia. Se le pulsazioni scendono al di sotto di 50-55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi sospetti (vertigini, vertigine posturale, disturbi visivi), la dose deve essere ridotta.
Nei pazienti con le patologie e i disturbi indicati di seguito, gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con cautela: disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), blocco AV di 1° grado, angina di Prinzmetal.
La combinazione di nebivololo con calcioantagonisti del tipo verapamil e diltiazem, con antiaritmici di classe I o con antipertensivi ad azione centrale, non è generalmente raccomandata (vedere «Interazioni»).
Metabolismo/Sistema endocrino:
Nebilet non influisce sui livelli di glucosio. Tuttavia, nei pazienti diabetici, si deve utilizzare cautela, poiché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I betabloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. Sarebbe opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue (cfr. «Interazioni»).
Gli antagonisti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia in caso di ipertiroidismo. Una brusca interruzione della terapia può intensificare i sintomi.
Apparato respiratorio:
Nei pazienti con patologie polmonari ostruttive croniche, gli antagonisti beta-adrenergici devono essere utilizzati con cautela poiché la costrizione delle vie aeree può essere aggravata.
Altro:
Pazienti con storia di psoriasi devono assumere antagonisti beta-adrenergici solo dopo attenta valutazione.
Gli antagonisti beta-adrenergici possono incrementare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.
Idroclorotiazide
Funzionalità renale limitata:
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, i tiazidi possono causare azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa possono svilupparsi effetti additivi del principio attivo. Se il danno renale progressivo diventa evidente, come indicato da un aumento di azoto non proteico, è necessaria un'attenta rivalutazione della terapia o comunque un'interruzione del trattamento con diuretici (vedere anche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).
Metabolismo/Sistema endocrino:
I tiazidi possono compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento della dose di insulina o di antidiabetici orali. Un diabete mellito latente può diventare manifesto.
Un aumento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi è stato associato alla terapia con diuretici tiazidici. La terapia con tiazidi può causare iperuricemia o gotta in alcuni pazienti.
Elettroliti:
Come per ogni paziente sottoposto a terapia con diuretici, deve essere effettuato un controllo degli elettroliti sierici ad appropriati intervalli di tempo.
I tiazidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio dei fluidi o degli elettroliti (ipocaliemia, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipercalcemia, ipomagnesemia). I sintomi premonitori sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.
Il rischio di ipocaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, con eccesso di diuresi, nei pazienti che non assumono adeguate quantità di elettroliti o sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH.
In presenza di temperature elevate, in pazienti edematosi può verificarsi iponatremia. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e non richiede un trattamento specifico.
I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio nelle urine e possono causare un aumento intermittente e lieve di calcio nel siero. Una marcata ipercalcemia può essere la prova di un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare un eventuale test di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che i tiazidi aumentano l'escrezione di magnesio nelle urine.
Lupus eritematoso:
Con l'uso di tiazidi sono state segnalate esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.
Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
I sulfamidici così come i medicamenti a base di derivati sulfamidici possono provocare una reazione idiosincrasica che può portare a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono perdita di visus o dolore oculare a esordio acuto e si manifestano tipicamente nell'arco di ore fino a settimane dopo l'inizio della terapia. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso può portare a una perdita di visus permanente. La terapia primaria consiste nell'interruzione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare resta elevata, si deve valutare un trattamento medico immediato o un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso possono essere la presenza in anamnesi di un'allergia ai sulfamidici o alle penicilline.
Tumori maligni non melanocitari della pelle
In due studi epidemiologici, sulla base del registro nazionale danese dei tumori, è stato osservato un aumento dei rischi di tumore maligno non melanocitario della pelle (NMSC), sotto forma di carcinoma basocellulare e a cellule squamose (BCC e SCC), con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ). L'attività fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe agire come possibile meccanismo di sviluppo di NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e avvisati di controllare regolarmente la loro cute per identificare eventuali nuove lesioni e segnalare tempestivamente ogni lesione cutanea sospetta. Ai pazienti deve essere consigliata l'adozione di misure di prevenzione, come l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e l'utilizzo di una protezione adeguata quando esposti, per ridurre al minimo il rischio di cancro della pelle. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere tempestivamente esaminate includendo possibilmente esami istologici di biopsie. In pazienti che hanno avuto un precedente tumore della pelle (NMSC), l'uso di HCTZ deve essere possibilmente esaminato con attenzione (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»).
Tossicità respiratoria acuta
Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi gravi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi sono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, la somministrazione di Nebilet plus deve essere interrotta e deve essere intrapreso un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide
Test anti-doping:
L'idroclorotiazide contenuta in Nebilet plus può determinare un risultato positivo al test anti-doping.
Altro:
In pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale possono verificarsi reazioni di sensibilità.
Sodio:
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».
Lattosio:
Questo preparato contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Nebivololo
Le seguenti interazioni si applicano in generale agli antagonisti beta-adrenergici.
Antiaritmici: Gli antagonisti beta-adrenergici devono essere somministrati con cautela in concomitanza ad antiaritmici di classe I o amiodarone, a causa di un possibile potenziamento dei loro effetti sul tempo di conduzione atriale e dell'effetto inotropo negativo.
Antipertensivi ad azione centrale (clonidina, moxonidina, metildopa): la somministrazione concomitante con antagonisti beta-adrenergici può aumentare il rischio di arresto cardiaco dovuto a depressione centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione).
Gli antagonisti beta-adrenergici aumentano il rischio di un'ipertensione da rebound dopo brusca interruzione di un trattamento a lungo termine con clonidina.
Calcioantagonisti di tipo verapamil/diltiazem: è richiesta cautela in caso di somministrazione concomitante di verapamil o diltiazem, a causa dell'effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti sottoposti a trattamento con antagonisti beta-adrenergici è controindicata per il rischio di ipotensione profonda e blocco atrioventricolare.
Calcioantagonisti di tipo diidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina): l'uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione. Non si può escludere il rischio di un ulteriore peggioramento della funzionalità della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca.
Glicosidi digitalici: la somministrazione concomitante con antagonisti beta-adrenergici può ritardare la conduzione atrioventricolare. Studi clinici con il nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica della digossina.
Anestetici (alogenati): l'uso concomitante di antagonisti beta-adrenergici e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione. Come regola generale, evitare l'improvvisa interruzione del trattamento con beta bloccanti. L'anestesista deve essere informato quando un paziente è in trattamento con Nebilet plus.
Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l'uso concomitante può aumentare gli effetti ipotensivi.
Antinfiammatori non steroidei (FANS): non è stata riscontrata alcuna interferenza sugli effetti ipotensivi.
Gli agenti simpaticomimetici possono contrastare gli effetti degli antagonisti beta-adrenergici. Gli antagonisti beta-adrenergici possono portare ad una incontrastata attività alfa-adrenergica degli agenti simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione, bradicardia grave e blocco cardiaco).
Baclofene (agente antispastico), amifostine: in caso di terapia concomitante con baclofene per via orale e antagonisti beta-adrenergici è previsto un incremento della caduta di pressione. Per questo motivo la pressione arteriosa deve essere monitorata e il dosaggio del betabloccante opportunamente adeguato.
Insulina e antidiabetici orali: sebbene il nebivololo non influenzi i livelli di glucosio, l'uso concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia. L'utilisation concomitante de bêta-bloquants avec des sulfonylurées pourrait augmenter le risque d'une hypoglycémie sévère (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Il metabolismo del nebivololo coinvolge l'isoenzima CYP2D6. L'uso concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare la paroxetina, la fluoxetina, la tioridazina e la chinidina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo associato ad un aumentato rischio di eccessiva bradicardia e di altri effetti indesiderati.
La somministrazione concomitante di cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo, senza modificarne l'effetto clinico. La somministrazione contemporanea di ranitidina non influenza la farmacocinetica del nebivololo. È possibile prescrivere contemporaneamente l'uso di un antiacido, a condizione che Nebilet plus venga assunto con i pasti e l'antiacido fra i pasti.
L'associazione di nebivololo e nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambe le sostanze, senza modificarne l'effetto clinico.
L'assunzione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo.
Il nebivololo non influisce sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di warfarin.
Idroclorotiazide
Litio: la clearance renale del litio è ridotta dalla tiazide e di conseguenza il rischio di effetti collaterali da litio può essere aumentato quando usato in concomitanza con idroclorotiazide. Se l'uso di tale combinazione risulta necessario, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli di litio.
Medicamenti che influenzano i livelli di potassio (ad es. diuretici caliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, derivati dell'acido salicilico): l'effetto di deplezione del potassio della tiazide può essere potenziato dalla co-somministrazione di altri medicamenti, che possono causare perdita di potassio e ipocaliemia.
Medicamenti che sono influenzati da alterazioni dei livelli di potassio: è indicato un monitoraggio periodico dei valori del potassio sierico e un ECG in caso di uso concomitante con i seguenti medicamenti: glicosidi digitalici e antiaritmici; medicamenti con potenziale rischio di torsione di punta (tachicardia ventricolare), poiché l'ipocaliemia può essere un fattore che predispone a torsione di punta; antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, ibutilide), alcuni antipsicotici, clorpromazina, levomepromazina, sulpiride, amisulpride, tiapride, aloperidolo, droperidolo); altri (ad es. difemanil, eritromicina, mizolastina, pentamidina, vincamina).
Glicosidi digitalici: l'ipocaliemia o l'ipomagnesemia eventualmente indotta da tiazide può favorire l'insorgenza di aritmia cardiaca indotta da farmaci digitalici.
Altri antipertensivi: l'effetto antipertensivo può essere aumentato o perfino potenziato.
Antagonisti beta-adrenergici e diazossido: gli effetti iperglicemici degli antagonisti beta-adrenergici (diversi dal nebivololo) e del diazossido possono essere aumentati dal tiazide.
Antidiabetici orali e insulina: l'uso di tiazidi può influenzare la tolleranza al glucosio. È possibile che sia necessario aggiustare la dose della terapia diabetica.
Antireumatici non steroidei (FANS, ad es. acido acetilsalicilico >3 g/d, inibitori della COX-2, FANS non selettivi): i FANS possono ridurre gli effetti antipertensivi dei tiazidi.
Salicilati: in caso di dosaggi elevati di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare gli effetti collaterali tossici dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Medicamenti utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, allopurinolo): l'aggiustamento della dose di medicamenti uricosurici può essere necessario poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel siero. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid. La cosomministrazione di allopurinolo con tiazidi può aumentare il rischio delle reazioni di ipersensibilità.
Ciclosporina: il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso è maggiore.
Tetracicline: comportano un maggiore rischio di un aumento dell'urea indotto dalle tetracicline. È possibile che non ci sia interazione con la doxiciclina.
Amantadina: i tiazidi possono aumentare il rischio di effetti indesiderati causati dall'amantadina.
Barbiturici, narcotici ed alcol: sussiste il rischio di ipotensione ortostatica.
Colestiramina, colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico.
Sali di calcio: i tiazidi possono aumentare i livelli di calcio nel siero a causa della ridotta escrezione. In caso di prescrizione di supplementi di calcio, i livelli di calcio sierici devono essere monitorati e il dosaggio di calcio adeguatamente aggiustato.
Metformina: la metformina può essere somministrata in concomitanza solo con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da tiazide.
Metildopa: in caso di uso concomitante con idroclorotiazide è stata segnalata in singoli casi anemia emolitica.
Miorilassanti non depolarizzanti (tipo curarico): l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dai tiazidi.
Noradrenalina: l'effetto delle amine vasocostrittive può essere diminuito.
Citostatici: in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide con medicamenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato) è previsto un aumento della tossicità per il midollo osseo (in particolare granulocitopenia).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Nebilet plus è controindicato in gravidanza. Le proprietà farmacologiche del nebivololo possono avere effetti dannosi in gravidanza e/o sul feto/neonato.
In generale, gli antagonisti beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, che è stata associata a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Possono verificarsi effetti indesiderati (ad es. ipoglicemia e bradicardia) nel feto o nel neonato.
L'idroclorotiazide può ridurre non solo il volume plasmatico, ma anche la perfusione uteroplacentare. I tiazidi attraversano la barriera placentare e sono stati trovati nel cordone ombelicale. Nel feto possono causare disturbi dell'equilibrio elettrolitico ed eventualmente altre reazioni osservate negli adulti. Dopo trattamento della madre con tiazidi è stata segnalata trombocitopenia nel neonato e nel feto o ittero nel neonato.
Allattamento
Studi su animali hanno dimostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. Non è ancora noto se venga escreto nel latte materno umano. La maggior parte degli antagonisti beta-adrenergici, in particolare i composti lipofili come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passa nel latte materno anche se in misura variabile.
L'idroclorotiazide passa nel latte materno umano e può compromettere l'allattamento.
Nebilet plus è quindi controindicato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Studi farmacodinamici hanno dimostrato che Nebilet non influisce sulla funzione psicomotoria. Nebilet plus può causare capogiri e stanchezza e di conseguenza può compromettere la capacità di condurre veicoli e impiegare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati separatamente per ogni principio attivo. Sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi ed elencati in ordine di frequenza, con la seguente suddivisione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).
Nebivololo
Gli effetti collaterali osservati, che sono nella maggior parte dei casi di intensità da lieve a moderata, sono elencati di seguito per classi di organi e incidenza:
- Disturbi del sistema immunitario
Singoli casi: edema angioneurotico, ipersensibilità.
- Disturbi psichiatrici
Non comune: incubi; depressione.
- Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri, parestesie.
Molto raro: sincope.
- Patologie dell'occhio
Non comune: disturbi della vista.
- Patologie cardiache
Non comune: bradicardia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, rallentata conduzione AV/blocco AV.
- Patologie vascolari
Non comune: ipotensione, (aumento di una) claudicatio intermittens.
- Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea.
Non comune: broncospasmo.
- Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, nausea, diarrea.
Non comune: dispepsia, flatulenza, vomito.
- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: prurito, esantema.
Molto raro: aggravamento di una psoriasi.
Singoli casi: orticaria.
- Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: impotenza.
- Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza, edema.
Inoltre, con alcuni antagonisti beta-adrenergici, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, che possono manifestarsi anche con l'assunzione di Nebilet plus: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, sindrome di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo simile.
Idroclorotiazide
- Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*
Frequenza «non nota»: Tumori maligni non melanocitari della pelle [NMSC] (carcinoma basocellulare [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC]).
- Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: trombocitopenia, in casi isolati con porpora.
Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, anemia emolitica.
- Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: ipersensibilità.
- Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperlipidemia.
Non comune: ipomagnesemia.
Raro: iperglicemia, glicosuria, peggioramento del metabolismo diabetico.
Molto raro: alcalosi ipocloremica.
- Disturbi psichiatrici
Raro: depressione.
- Patologie del sistema nervoso
Raro: stordimento.
- Patologie dell'occhio
Frequenza non nota: effusione coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.
- Patologie cardiache
Raro: aritmie.
- Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: polmonite, edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (Vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
- Patologie gastrointestinali
Non comune: calo dell'appetito.
Raro: stipsi.
Molto raro: pancreatite.
- Patologie epatobiliari
Raro: colestasi intraepatica, ittero.
- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: esantema, orticaria
Raro: reazioni di fotosensibilità.
Molto raro: reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica.
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Tumori maligni non melanocitari della pelle (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici è stata osservata un'associazione tra l'utilizzo di idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di un NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Nebilet plus.
I sintomi di sovradosaggio con antagonisti beta-adrenergici sono bradicardia, ipotensione, broncospasmo ed insufficienza cardiaca acuta.
I segni di un sovradosaggio con idroclorotiazide sono capogiri, nausea, sonnolenza, ipovolemia, ipotensione e disturbi elettrolitici. L'ipocaliemia può causare crampi muscolari, in caso di somministrazione concomitante di glicosidi digitalici o di certi aritmici le aritmie possono peggiorare.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza ed essere trattato in un reparto di terapia intensiva. I livelli ematici del glucosio, gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere controllati spesso.
L'assorbimento di residui di medicamento ancora presenti nel tratto gastrointestinale può essere evitato mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e di un lassativo. Può rendersi necessaria la respirazione artificiale. La bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina o metilatropina. Ipotensione e shock possono essere trattati con plasma/sostituti del plasma e, se necessario, con catecolamine. Si devono correggere gli sbilanci elettrolitici. L'effetto beta-bloccante può essere contrastato somministrando lentamente per endovena isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 μg/minuto, oppure dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 μg/minuto, fino ad ottenere l'effetto richiesto. In casi refrattari è possibile combinare isoprenalina e dopamina.
Se ciò non produce l'effetto desiderato, può essere presa in considerazione la somministrazione per via endovenosa di glucagone 50-100 μg/kg. Se necessario, l'iniezione può essere ripetuta entro un'ora e ad essa deve seguire,se necessario, un'infusione endovenosa di glucagone di 70 μg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento è possibile inserire un pacemaker.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C07BB12
Meccanismo d'azione
Nebilet plus è una combinazione di nebivololo, un betabloccante, e di idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi due principi attivi produce un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore di ciascuno dei due componenti usato da solo.
Nebivololo
Il nebivololo è un antagonista competitivo e selettivo dei recettori beta 1, dotato anche di lievi proprietà vasodilatatorie. Il nebivololo è un racemato di due enantiomeri aventi una duplice attività additiva: l'inibizione dei recettori beta 1 è attribuita principalmente all'enantiomero SRRR (d-enantiomero), mentre la vasodilatazione è dovuta principalmente alla modulazione dell'NO dell'enantiomero RSSS (I-enantiomero).
Idroclorotiazide
L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidi agiscono sui meccanismi tubulari renali di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e di cloruro in quantità all'incirca equivalenti.
Farmacodinamica
Nebivololo
Il nebivololo riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normotesi che ipertesi. L'effetto antipertensivo si mantiene anche durante il trattamento cronico. Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo, la funzione del ventricolo sinistro viene mantenuta.
A dosaggi terapeutici il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico. In volontari sani il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza.
Nei pazienti ipertesi durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo la resistenza vascolare sistemica diminuisce. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzo può essere contenuta, nonostante la riduzione della frequenza, grazie ad un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri antagonisti dei recettori beta 1 non è stata completamente stabilita.
Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare nitrossido-mediata all'acetilcolina (ACh), risposta che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.
In studi condotti su pazienti ipertesi, trattati per un periodo di tre mesi con nebivololo, non è stato possibile riscontrare un'influenza sul metabolismo lipidico.
Studi in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca. Tali studi sperimentali hanno dimostrato anche che a dosaggi farmacologici il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana.
Idroclorotiazide
L'azione diuretica dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguenti aumenti della perdita urinaria di potassio e di bicarbonato, e riduzione del potassio sierico. La diuresi insorge circa 2 ore dopo la somministrazione e l'effetto massimo compare dopo circa 4 ore. L'azione persiste per circa 6-12 ore.
Tumori maligni non melanocitari della pelle (NMSC): sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici è stata osservata un'associazione tra l'utilizzo di idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di un NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71'533 casi di BCC e 8'629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1'430'833 e 172'462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stato associato a un odds ratio (OR) aggiustato pari a 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per l'SCC. È stata osservata un'evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l'SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l'esposizione all'HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63'067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un aumento dell'OR aggiustato da 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) fino a 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) in caso di dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e fino a 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) in caso di massima dose cumulativa (≥100'000 mg). (Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
Efficacia clinica
Nessuna indicazione.
Farmacocinetica
La somministrazione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dei singoli componenti. La compressa combinata, rivestita con film, è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due principi attivi separati.
Nebivololo
Assorbimento
La biodisponibilità varia ampiamente tra soggetti con metabolismo rapido e soggetti con metabolismo lento. La biodisponibilità orale assoluta del nebivololo è del 12% nei soggetti con metabolismo rapido ed è praticamente completa nei soggetti con metabolismo lento; i livelli plasmatici di picco vengono raggiunti 0,5-2 e/o 3-6 ore dopo l'assunzione della compressa.
Nei soggetti con metabolismo rapido i livelli plasmatici dell'enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell'enantiomero SRRR. Nei soggetti con metabolismo lento questa differenza è più marcata.
Allo steady state, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo è circa 23 volte più alta nei soggetti con metabolismo lento rispetto ai soggetti con metabolismo rapido, mentre per quanto riguarda la somma della sostanza immodificata e dei metaboliti attivi la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è soltanto di 1,3-1,4 volte.
Nella maggior parte dei pazienti (soggetti con metabolismo rapido) la concentrazione plasmatica allo steady state viene raggiunta entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossimetaboliti.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell'intervallo fra 1 e 30 mg.
L'assorbimento del nebivololo non è influenzato dall'assunzione di cibo.
Distribuzione
Nel plasma entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all'albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98% per entrambe le forme. Il volume di distribuzione è in media di 681 l (Vdss).
Metabolismo
Il nebivololo viene metabolizzato in parte in metaboliti attivi, via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucoronidazione. L'idrossilazione aromatica viene catalizzata in parte dall'isoenzima CYP2D6, soggetto a polimorfismo genetico (circa il 10% della popolazione è costituito da soggetti con metabolismo lento). Gli idrossimetaboliti sono attivi e di conseguenza il trattamento con nebivololo determina un effetto simile sia nei soggetti con metabolismo rapido sia nei soggetti con metabolismo lento.
Eliminazione
Nei soggetti con metabolismo rapido, l'emivita di eliminazione degli enantiomeri di nebivololo ha una media di 10 ore. Nei soggetti con metabolismo lento è 3-5 volte più lunga. Nei soggetti con metabolismo rapido, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore e sono circa due volte più lunghe nei soggetti con metabolismo lento.
Dopo una settimana di somministrazione, nei soggetti con metabolismo rapido, il 38% della dose viene escreto nelle urine e il 48% nelle feci. L'escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 1-5 ore dopo la somministrazione.
Dopo somministrazione orale, l'idroclorotiazide viene assorbita per il 65-75%.
L'assorbimento del principio attivo dipende dal tempo di transito intestinale e quindi cresce quando il preparato viene somministrato durante un pasto.
Le concentrazioni plasmatiche raggiunte sono correlate linearmente alla dose.
Distribuzione
L'idroclorotiazide è legata per il 68% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente è di 4-8 l/kg.
Metabolismo
L'idroclorotiazide non viene praticamente metabolizzata.
Eliminazione
L'idroclorotiazide viene eliminata soprattutto per via renale; il 95% dell'idroclorotiazide compare inalterata. L'emivita è di 9,5-13 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nebivololo
Disturbi della funzionalità epatica
I dati dei pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto la somministrazione di Nebilet plus in questi pazienti è controindicata.
Disturbi della funzionalità renale
Nonostante l'aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche degli enantiomeri e degli idrossimetaboliti, la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e i parametri dell'ECG non hanno evidenziato differenze clinicamente significative.
Pazienti anziani
La farmacocinetica del nebivololo non è influenzata dall'età.
Idroclorotiazide
Disturbi della funzionalità epatica
Le patologie epatiche non modificano in modo sostanziale la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.
Disturbi della funzionalità renale
In caso di disturbi della funzionalità renale, le concentrazioni di picco medie nel plasma e i valori dell'AUC di idroclorotiazide sono aumentati e l'escrezione nelle urine si è ridotta. A causa della clearance renale nettamente ridotta, nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 30–70 ml/min), l'emivita di eliminazione media è quasi raddoppiata.
L'idroclorotiazide può essere eliminata con la dialisi.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani la concentrazione di idroclorotiazide allo steady-state è più alta e la clearance sistemica è considerevolmente più lenta rispetto ai pazienti giovani.
Dati preclinici
Non sono stati condotti studi preclinici sulla combinazione fissa.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
59262 (Swissmedic)
Confezioni
Nebilet plus 5/12,5: 28 e 98 compresse rivestite con film (con linea di incisione) [B]
Nebilet plus 5/25: 28 e 98 compresse rivestite con film [B]
Titolare dell’omologazione
A. Menarini GmbH, Zurigo
Stato dell'informazione
Aprile 2025