Topiramato Spirig HC^®, compresse rivestite con film

Composizione

Principi attivi

Topiramato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: mannitolo, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcol polivinilico, macrogol 3350, titanio diossido (E171). talco.

Per le compresse rivestite con film da 50 mg e 100 mg, inoltre lecitina di soia (E322) e ossido di ferro giallo (E172).

Per le compresse rivestite con film da 200 mg, inoltre lecitina di soia (E322) e ossido di ferro rosso (E172).

Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 0,26 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 0,51 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 1,03 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 200 mg contiene 2,05 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg di topiramato.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Epilessia

Topiramato Spirig HC è indicato

·in monoterapia per pazienti di età pari o superiore ai 7 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. Non si dispone di dati sufficienti su forme di epilessia difficili da controllare;

·per il passaggio alla monoterapia con topiramato in pazienti affetti da epilessia di età pari o superiore a 7 anni, quando questo cambiamento è indicato ad esempio per scarsa tollerabilità o fallimento della terapia con altri antiepilettici;

·come terapia aggiuntiva in adulti e bambini (a partire dai 2 anni di età) con forme di crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate;

·come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut in adulti e bambini a partire dai 2 anni di età.

Emicrania

Topiramato Spirig HC è indicato per la profilassi dell'emicrania in adulti e adolescenti di età superiore a 16 anni. Finora non è stato studiato il beneficio di topiramato nel trattamento degli attacchi acuti di emicrania.

Posologia/impiego

Osservazioni generali

Per un controllo ottimale delle crisi si raccomanda di iniziare il trattamento negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età con una dose bassa, da titolare gradualmente fino al raggiungimento di una dose efficace.

Gli antiepilettici, incluso Topiramato Spirig HC, devono essere sospesi gradualmente, per evitare il rischio di insorgenza delle crisi e di aumento della frequenza delle crisi. Negli studi clinici, la dose giornaliera negli adulti affetti da epilessia è stata ridotta di 50-100 mg/die per volta a intervalli settimanali. Negli adulti che assumevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania, la riduzione è stata di 25-50 mg. Negli studi clinici su bambini, topiramato è stato sospeso gradualmente in un periodo di 2-8 settimane. Se per ragioni cliniche è necessario sospendere Topiramato Spirig HC rapidamente, si raccomanda un monitoraggio appropriato.

Adeguamento della dose/titolazione

1. Epilessia – terapia aggiuntiva

Adulti

Come adiuvante di altri antiepilettici, la dose minima efficace di topiramato è di 200 mg/die. La dose giornaliera abituale è compresa tra 200 e 400 mg, suddivisa in due somministrazioni. Non si deve superare la dose massima di 800 mg/die. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa, da titolare gradualmente fino al raggiungimento di una dose efficace.

La terapia deve iniziare con 25-50 mg assunti di sera per una settimana. In seguito, questa dose va aumentata a intervalli settimanali di 25-50 mg (fino a 100 mg), suddivisa in due somministrazioni. La titolazione deve basarsi sui ai risultati clinici. In alcuni pazienti una somministrazione al giorno può essere sufficiente per ottenere l'effetto desiderato.

Queste raccomandazioni posologiche sono valide per tutti i pazienti adulti, inclusi quelli anziani, a condizione che non soffrano di patologie renali (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

2. Epilessia – monoterapia

Generale

Quando viene sospeso l'uso concomitante di antiepilettici per passare alla monoterapia con Topiramato Spirig HC, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza la sospensione immediata degli antiepilettici somministrati fino a quel momento non sia indicata, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa 1/3 ogni 2 settimane (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Qualora siano sospesi preparati con azione di induzione enzimatica, i livelli ematici del topiramato aumentano. Può essere necessaria una riduzione della dose di Topiramato Spirig HC, se clinicamente indicato.

Adulti

La titolazione deve iniziare con 25 mg assunti di sera per una settimana. In seguito, la dose va aumentata a intervalli settimanali o bisettimanali di 25-50 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. Se il paziente non tollera l'aumento della dose durante la fase di titolazione, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo. La dose e la velocità di titolazione devono basarsi sugli effetti clinici.

Per la monoterapia negli adulti la posologia target raccomandata è di 100 mg/die. La dose massima giornaliera raccomandata è di 500 mg. Alcuni pazienti con forme di epilessia refrattarie hanno tollerato dosi di 1 000 mg/die di topiramato sotto forma di monoterapia.

Queste raccomandazioni posologiche sono valide per tutti i pazienti adulti, inclusi quelli anziani, a condizione che non soffrano di patologie renali (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

3. Emicrania

La dose viene titolata gradualmente, iniziando con 25 mg assunti di sera durante la prima settimana. In seguito, la posologia viene aumentata gradualmente con incrementi di 25 mg per volta; ogni livello posologico viene mantenuto per una settimana. Se il paziente non tollera questo regime graduale, gli intervalli tra i singoli incrementi posologici possono anche essere prolungati.

La dose giornaliera di topiramato raccomandata per la profilassi dell'emicrania è di 100 mg, suddivisa in due singole somministrazioni. In certi casi, una dose giornaliera di 50 mg può essere sufficiente per un risultato soddisfacente del trattamento. La dose massima giornaliera somministrata finora è stata di 200 mg. La dose e la velocità del suo aumento vanno determinati sempre in base al risultato clinico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Topiramato Spirig HC deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità epatica, poiché in questi casi la clearance plasmatica può essere ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (CL_CR < 70 ml/min) si raccomanda di usare la metà della dose iniziale abituale e della dose di mantenimento abituale (cfr. «Farmacocinetica»).

Come per tutti gli altri pazienti, anche per questi pazienti il piano di titolazione deve basarsi sui risultati clinici (vale a dire frequenza delle crisi, prevenzione degli effetti indesiderati), prestando attenzione al fatto che i pazienti con insufficienza renale nota hanno bisogno di un tempo più lungo per raggiungere lo stato stazionario ad ogni dose.

È molto importante assicurare un apporto sufficiente di liquidi durante la terapia con Topiramato Spirig HC. L'idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dal momento che Topiramato Spirig HC viene eliminato dal sangue durante l'emodialisi, il giorno dell'emodialisi si deve somministrare a questi pazienti una dose supplementare di Topiramato Spirig HC pari a circa la metà della dose giornaliera, somministrata in due somministrazioni separate, rispettivamente all'inizio e alla fine dell'emodialisi. La dose supplementare può variare a seconda delle caratteristiche dell'apparecchio usato per la dialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale sia integra (cfr. «Farmacocinetica»).

Ragazze e donne in età fertile

Il trattamento con topiramato deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista nella gestione di pazienti con epilessia o emicrania.

Nelle ragazze e nelle donne in età fertile devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. La necessità del trattamento con topiramato in queste popolazioni di pazienti deve essere rivalutata almeno annualmente (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Bambini e adolescenti

1. Epilessia – terapia aggiuntiva

Bambini a partire dai 2 anni di età

Come adiuvante di altri antiepilettici, la dose giornaliera abituale è di 5-9 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa da titolare gradualmente fino al raggiungimento di una dose efficace.

La titolazione deve essere avviata con l'assunzione serale di 25 mg (o meno, partendo da 1-3 mg/kg/die) per un periodo di una settimana. In seguito la dose va aumentata a intervalli settimanali o bisettimanali di 1-3 mg/kg/die (suddivisa in due somministrazioni), finché si ottiene l'effetto desiderato. La titolazione deve basarsi sui risultati clinici.

Dosi giornaliere fino a 30 mg/kg/die sono state ben tollerate dai bambini nella ricerca clinica.

2. Epilessia – monoterapia

Il trattamento di bambini di età pari o superiore ai 7 anni deve iniziare con 0,5-1 mg/kg, da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose va poi aumentata a intervalli settimanali o bisettimanali di 0,5-1 mg/kg/die (suddivisa in 2 singole somministrazioni). Se il bambino non tollera l'aumento della dose durante la fase di titolazione, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo. La dose e la velocità di titolazione devono basarsi sugli effetti clinici.

A seconda della risposta clinica, la dose target raccomandata all'inizio per la monoterapia con topiramato nei bambini di età ≥7 anni è di 100 mg/die. La dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg.

I bambini in cui nel corso dei 3 anni precedenti sono state registrate crisi parziali hanno ricevuto dosi fino a 500 mg/die.

Modo di somministrazione

Topiramato Spirig HC è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film.

Le compresse rivestite con film non devono essere suddivise.

Per i pazienti per cui la deglutizione risulta problematica (ad es. bambini piccoli e pazienti anziani) il preparato Topamax^® è disponibile in capsule da 15 mg. A questo scopo le capsule possono essere aperte con cautela, versando l'intero contenuto su una piccola quantità (il contenuto di un cucchiaino da tè) di cibo di consistenza molle e ingerendolo senza masticare.

Una volta preparata, la miscela non deve essere conservata per una successiva assunzione.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare il trattamento con Topiramato Spirig HC.

Topiramato Spirig HC può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno degli ingredienti.

Profilassi dell'emicrania

Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Epilessia

·In gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci. L'unica eccezione è rappresentata da donne per le quali non esiste un'alternativa adeguata, ma che stanno pianificando una gravidanza e che sono state pienamente informate dei rischi dell'assunzione di topiramato durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Idratazione

È molto importante un apporto adeguato di liquidi durante l'utilizzo del topiramato. L'apporto di liquidi può ridurre il rischio di nefrolitiasi (cfr. sotto). Un apporto adeguato di liquidi prima e durante attività quali attività fisiche o esposizione al calore può ridurre il rischio di effetti indesiderati legati al caldo (cfr. «Effetti indesiderati»). Questo aspetto è da prendere in considerazione in particolare anche nei pazienti pediatrici.

Programma di prevenzione della gravidanza

Il topiramato è un teratogeno che comporta un rischio aumentato di malformazioni congenite, crescita ridotta e possibili disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti in utero al topiramato (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Donne in età fertile

·Nelle donne in età fertile deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con topiramato.

·Prima di iniziare il trattamento con topiramato, le donne devono essere pienamente informate e comprendere i rischi correlati all'uso del topiramato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Ciò include la necessità di un consulto specialistico se si sta pianificando una gravidanza in modo da discutere il passaggio a trattamenti alternativi prima dell'interruzione dei contraccettivi e il contatto tempestivo con uno specialista se la donna rimane incinta o sospetta una gravidanza. Il trattamento deve essere interrotto solo di concerto con il medico.

·Durante il trattamento con topiramato deve essere utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace, tenendo presente che l'efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici può risultare ridotta a causa di possibili interazioni farmacocinetiche con il topiramato (induzione del CYP3A4). Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali sistemici devono usare un contraccettivo meccanico di barriera aggiuntivo.

Ragazze

·I medici prescrittori devono assicurarsi che i genitori/affidatari di ragazze che assumono topiramato comprendano la necessità di rivolgersi il prima possibile allo specialista alla comparsa della prima mestruazione. In quel momento, la paziente e i suoi genitori/affidatari devono ricevere informazioni complete sui rischi dovuti all'esposizione a topiramato in utero e sulla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. La necessità del trattamento con topiramato deve essere rivalutata e devono anche essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative.

Materiali educazionali

·Sono disponibili per gli operatori e le pazienti (o genitori/affidatari) materiali educazionali (guida del paziente, scheda di allerta per il paziente e guida per gli operatori sanitari comprensiva di formulario di educazione al rischio) in merito queste misure. La guida del paziente deve essere fornita a tutte le donne in età fertile che assumono il topiramato e ai genitori/affidatari di ragazze. Una scheda di allerta per il paziente è fornita all’interno della confezione di Topiramato Spirig HC.

Per ulteriori dettagli, cfr. «Gravidanza, allattamento».

Nefrolitiasi

In alcuni pazienti, soprattutto in quelli che sono predisposti a sviluppare nefrolitiasi, sussiste un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di insorgenza di sintomi ad essi collegati, quali coliche renali, dolori ai reni e dolori lombari.

I fattori di rischio per la nefrolitiasi sono una precedente formazione di calcoli renali, casi noti di calcoli renali in famiglia e ipercalciuria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Acidosi metabolica e relative conseguenze»). Nessuno di questi fattori di rischio tuttavia permette di effettuare una prognosi affidabile riguardo all'effettiva insorgenza di calcoli renali durante il trattamento con topiramato. Nei pazienti che assumono anche altri medicamenti che sono in correlazione con lo sviluppo di nefrolitiasi, il rischio può essere ancora più alto (cfr. «Acidosi metabolica e relative conseguenze» e «Interazioni – Altre interazioni»).

Acidosi metabolica e relative conseguenze

Durante trattamento con topiramato è stata osservata acidosi metabolica ipercloremica con gap anionico normale (cioè calo dei livelli di bicarbonato sierico a valori inferiori all'intervallo della norma senza presenza di alcalosi respiratoria). Questo calo dei livelli di bicarbonato sierico è riconducibile all'azione inibitoria del topiramato sull'anidrasi carbonica renale. Generalmente il calo dei livelli di bicarbonato subentra all'inizio della terapia con il topiramato può però insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. Il calo dei livelli di bicarbonato è di norma da lieve a moderato, con una diminuzione media dei valori di 4 mmol/l a dosi giornaliere di 100 mg o più negli adulti ovvero di circa 6 mg/kg nei bambini. Raramente è stata osservata una riduzione dei valori al di sotto di 10 mmol/l. I disturbi o le terapie che favoriscono lo sviluppo di acidosi (ad es. patologie renali, gravi patologie del sistema respiratorio, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o determinati medicamenti) possono potenziare la riduzione del bicarbonato causata dal topiramato.

I sintomi di acidosi metabolica acuta o cronica possono includere iperventilazione, sintomi aspecifici come sonnolenza o anoressia, oppure sintomi con conseguenze più serie quali aritmie cardiache o stupore. L'acidosi metabolica cronica non curata può aumentare il rischio di nefrolitiasi o nefrocalcinosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Nefrolitiasi») e può portare a osteomalacia o osteoporosi con rischio aumentato di fratture.

L'acidosi metabolica cronica può ridurre la crescita nei pazienti pediatrici. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 15 anni è stato condotto uno studio in aperto della durata di un anno (cfr. «Effetti indesiderati»). Gli effetti del topiramato sulla crescita e sulle ossa negli adulti non sono stati studiati in modo sistematico.

L’uso concomitante di Topiramato Spirig HC e altri inibitori dell'anidrasi carbonica come acetazolamide e sultiame può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali e deve quindi essere evitato.

A seconda dei disturbi preesistenti si raccomanda un esame adeguato che comprenda la misura dei livelli di bicarbonato sierici in caso di terapia con topiramato. Se si sviluppa acidosi metabolica persistente, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con topiramato (riduzione graduale della dose).

Se il trattamento con topiramato viene proseguito nonostante la presenza di acidosi persistente, bisogna prendere in considerazione una terapia alcalinizzante.

Iperammoniemia ed encefalopatia

Sono stati segnalati casi di iperammoniemia associata o meno a encefalopatia in relazione con il trattamento con topiramato (cfr. «Effetti indesiderati»). Sembra che il rischio di iperammoniemia sotto topiramato sia dose-dipendente. L'iperammoniemia è stata segnalata con frequenza più alta quando il topiramato è stato usato in concomitanza con acido valproico (cfr. «Interazioni»).

I sintomi clinici di encefalopatia iperammoniemica comprendono spesso alterazioni acute del livello di coscienza e/o delle funzioni cognitive insieme a letargia. Nella maggior parte dei casi l'encefalopatia iperammoniemica si è risolta in seguito alla sospensione del trattamento. Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile e alterazioni dello stato mentale in relazione con la monoterapia o la terapia aggiuntiva con topiramato si raccomanda di considerare la possibilità di encefalopatia iperammoniemica e di determinare i livelli di ammoniaca nel sangue.

Miopia acuta e sindrome da glaucoma ad angolo chiuso secondario

In pazienti che sono stati trattati con il topiramato è stata osservata una sindrome con miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario. Si sono presentati sintomi quali peggioramento improvviso dell'acuità visiva e/o dolore oculare. I reperti oftalmologici possono includere alcuni o tutti i seguenti: miopia, midriasi, appiattimento della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento), distacchi della coroide, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, maculopatia e aumento della pressione intraoculare. La sindrome può essere associata a gonfiore del corpo ciliare, che causa spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, risultando in un glaucoma ad angolo chiuso secondario. Questi sintomi si sviluppano tipicamente entro un mese dall'inizio della terapia con il topiramato. Al contrario del glaucoma primario ad angolo stretto, che compare raramente prima dei 40 anni di età, il glaucoma ad angolo chiuso secondario associato al topiramato è stato osservato sia in bambini sia in adulti. Se il trattamento veniva iniziato rapidamente, il decorso è stato documentato come reversibile nella maggior parte dei casi. Il trattamento include la sospensione di Topiramato Spirig HC, nei tempi più brevi che il medico giudica possibili, e l'impiego di misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Applicando tali misure è generalmente possibile ridurre la pressione intraoculare.

Alterazioni del campo visivo

Nei pazienti che hanno ricevuto topiramato sono state segnalate alterazioni del campo visivo indipendentemente dall'innalzamento della pressione intraoculare. Nell'ambito degli studi clinici, la maggior parte di questi eventi si sono rivelati reversibili una volta interrotto il topiramato. Se compaiono disturbi visivi durante il trattamento con topiramato, bisogna prendere in considerazione l’interruzione del medicamento.

Ipoidrosi/anidrosi e ipertermia

Sono state segnalate ipoidrosi e anidrosi in relazione all'utilizzo del topiramato. Una produzione di sudore ridotta e l’ipertermia possono subentrare specialmente nei bambini esposti a temperature ambientali elevate.

Si raccomanda cautela quando il topiramato viene combinato con medicamenti che possono influenzare la regolazione della temperatura corporea attraverso la produzione di sudore, come ad esempio gli inibitori dell'anidrasi carbonica o gli anticolinergici.

Integrazione calorica

Durante la terapia si deve controllare se si verifica perdita di peso nei pazienti, e si devono prendere in considerazione misure dietetiche appropriate o un aumento dell'apporto di cibo nei pazienti con perdita di peso.

Disturbi dell'umore/depressione

In studi controllati con placebo l'incidenza dei disturbi legati all'umore e della depressione è stata dell'11% (793/7161) sotto topiramato, più elevata che sotto placebo, dove è stata del 6% (170/2661). Pertanto si raccomanda cautela soprattutto quando Topiramato Spirig HC viene usato in pazienti con umore depresso preesistente.

Suicidio/idee suicide

Gli antiepilettici, incluso Topiramato Spirig HC, aumentano il rischio di idee suicide o comportamento suicida nei pazienti che assumono questi medicamenti per indicazioni diverse. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo con medicamenti antiepilettici ha evidenziato un aumento del rischio di idee suicide e comportamento suicida (0,43% sotto antiepilettici contro 0,24% sotto placebo). Non è noto il meccanismo che porta alla comparsa di questo effetto indesiderato.

In studi clinici in doppio cieco sono subentrati eventi connessi al suicidio (idee suicide, tentato suicidio e suicidio) con una frequenza dello 0,5% (46 su 8 652 pazienti trattati) nei pazienti trattati con il topiramato, rispetto alla 0,2% (8 su 4 045) nei pazienti trattati con placebo. È stato riportato un caso di suicidio portato a termine da un paziente sotto topiramato in uno studio in doppio cieco sui disturbi bipolari.

Devono pertanto essere controllati nei pazienti eventuali segni di idee suicide e comportamento suicida, la comparsa o il peggioramento di una depressione nonché sbalzi di umore inconsueti e bisogna valutare un trattamento appropriato. Si deve raccomandare ai pazienti (e a coloro che li assistono) di consultare immediatamente un medico in caso di insorgenza di segni di idee suicide o di comportamento suicida.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riferite reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) in pazienti in trattamento con il topiramato. La maggior parte di esse è comparsa in pazienti che contemporaneamente assumevano altri medicamenti per cui è nota l'associazione con SJS e NET. Inoltre vi sono stati diversi casi tra i pazienti in monoterapia. Si raccomanda di informare i pazienti dei segni di reazioni cutanee gravi. In caso di sospetto di SJS o NET bisogna interrompere l’uso di Topiramato Spirig HC.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Amitriptilina: in uno studio di interazione su volontari sani è stata studiata la farmacocinetica allo stato stazionario dell'amitriptilina somministrata in monoterapia e in associazione con il topiramato. La somministrazione concomitante di topiramato e amitriptilina ha portato a un aumento del 20% dell'esposizione al metabolita nortriptilina. La somministrazione concomitante del topiramato non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario dell'amitriptilina. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Diidroergotamina (per via sottocutanea): in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate la farmacocinetica del topiramato e quella della diidroergotamina (1 mg per via sottocutanea), somministrati in monoterapia o in associazione. Non è stata rilevata alcuna influenza reciproca rilevante sulla farmacocinetica del topiramato e della diidroergotamina per via sottocutanea.

Aloperidolo: in uno studio di interazione su volontari sani è stata studiata la farmacocinetica allo stato stazionario dell'aloperidolo, somministrato in monoterapia e in associazione con il topiramato. La somministrazione aggiuntiva di topiramato durante una terapia con aloperidolo ha avuto come conseguenza un aumento dell'esposizione al metabolita ridotto (aumento dell'AUC in media del 31%), mentre l'esposizione all'aloperidolo è rimasta invariata. La rilevanza clinica di questa variazione non è nota.

Propranololo: in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate la farmacocinetica del propranololo e quella del topiramato, somministrati in monoterapia o in associazione. La farmacocinetica del propranololo allo stato stazionario non è stata influenzata dal trattamento con il topiramato. È stato osservato un leggero aumento dell'esposizione sistemica al 4-idrossi-propranololo (aumento della C_max del 17%) sotto trattamento con 50 mg/12 h di topiramato. Tuttavia, l'esposizione sistemica al 4-idrossi-propranololo durante il trattamento con 100 mg/12 h di topiramato è rimasta uguale a quella osservata durante la somministrazione di propranololo in monoterapia. L'esposizione sistemica al topiramato allo stato stazionario è stata influenzata come segue dal trattamento con 40 mg/12 h e 80 mg/12 h di propranololo: aumento della C_max rispettivamente del 9% e del 16% e dell'AUC rispettivamente del 9% e del 17%. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota.

Sumatriptan (per via sottocutanea e orale): in uno studio di interazione su volontari sani è stata studiata la farmacocinetica allo stato stazionario del sumatriptan (per via sottocutanea e orale), somministrato in monoterapia e in associazione con il topiramato. Il topiramato non ha influenzato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sumatripan somministrato sotto forma di una compressa rivestita con film o di un'iniezione sottocutanea.

Pizotifene: in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate la farmacocinetica del pizotifene e quella del topiramato, somministrati in monoterapia o in associazione. Durante il trattamento con il topiramato l'esposizione sistemica (AUC) al pizotifene si è leggermente alzata (del 15%). Durante il trattamento con il pizotifene l'esposizione sistemica (AUC) al topiramato si è ridotta del 15%. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Diltiazem: in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate la farmacocinetica del diltiazem e quella del topiramato, somministrati in monoterapia o in associazione. Il trattamento con topiramato ha ridotto l'AUC del diltiazem del 25%, quella del deacetildiltiazem del 18%. La C_max e l'AUC dell'N-demetildiltiazem sono rimaste invariate.

Venlafaxina: in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate la farmacocinetica della venlafaxina e quella del topiramato, somministrati in monoterapia o in associazione. La C^max e l'AUC della venlafaxina e del topiramato sono rimaste invariate.

Flunarizina: in uno studio di interazione su volontari sani e pazienti affetti da emicrania sono state studiate la farmacocinetica della flunarizina e quella del topiramato, somministrati in monoterapia o in associazione. È stato osservato un aumento dell'AUC della flunarizina del 16% a dosi di topiramato di 100 mg/die. L'AUC della flunarizina è aumentata del 14% anche quando questa è stata somministrata in monoterapia. L'aumento della disponibilità è da ricondurre probabilmente a un accumulo durante il periodo di raggiungimento dello stato stazionario. L'assunzione concomitante di flunarizina non ha influenzato la disponibilità sistemica (AUC) del topiramato.

Digossina: in uno studio con singole dosi l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) della digossina sierica è diminuita del 13% in presenza di un trattamento concomitante con il topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Se il topiramato viene aggiunto o tolto durante un trattamento con digossina, si deve monitorare accuratamente il livello della digossina nel siero.

Contraccettivi: nell'ambito di uno studio di interazione farmacocinetica su 55 volontarie sane con un contraccettivo orale combinato che conteneva 1 mg di noretindrone (NET) e 35 µg di etinilestradiolo (EE), la somministrazione di topiramato in monoterapia a dosi tra 50 e 200 mg/die, nel confronto tra gruppi ha portato a variazioni statisticamente non significative dell'esposizione media (AUC) a EE e NET.

In un altro studio di interazione con un contraccettivo orale combinato (1 mg NET/35 µg EE/die) in 12 pazienti affette da epilessia trattate con topiramato a dosi di 100, 200 e 400 mg/die ogni 12 ore in aggiunta all'acido valproico, è stata rilevata una riduzione dose-dipendente, statisticamente significativa dell'esposizione a EE rispettivamente del 18%, del 21% e del 30% rispetto alla monoterapia con acido valproico. L'esposizione media a NET (AUC) si è ridotta in media del 15%. Tuttavia, questo calo dell'esposizione a NET dopo la somministrazione di topiramato (50-800 mg/die) non è risultata significativa nel numero complessivamente esiguo di pazienti valutate. Sono state rilevate evidenti oscillazioni individuali dei parametri farmacocinetici.

La rilevanza clinica delle variazioni osservate non è nota. Le pazienti che in concomitanza con il topiramato assumono contraccettivi ormonali sistemici devono tenere presente che è possibile una riduzione dell'efficacia del contraccettivo nonché un aumento delle emorragie intermestruali. Le pazienti devono riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento del ciclo mestruale. L'efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di emorragie intermestruali. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali sistemici devono usare anche un contraccettivo meccanico di barriera aggiuntivo.

Litio: in caso di somministrazione concomitante di litio e 200 mg/die di topiramato è stata osservata una riduzione della disponibilità sistemica del litio (18% dell'AUC) in volontari sani. In pazienti con disturbi bipolari, la farmacocinetica del litio è rimasta invariata durante il trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die. Tuttavia, a dosi di topiramato fino a 600 mg/die si è osservato un aumento della disponibilità sistemica (26% dell'AUC). Si devono monitorare i livelli del litio se questo viene somministrato contemporaneamente al topiramato.

Risperidone: studi di interazione su volontari sani e pazienti con disturbi bipolari hanno prodotto risultati simili dopo somministrazione di dosi singole o multiple. Quando risperidone e topiramato (alla dose crescente di 100, 250 e 400 mg/die) sono stati somministrati contemporaneamente, la disponibilità sistemica del risperidone (a dosi comprese tra 1 e 6 mg/die) è diminuita (diminuzione dell'AUC allo stato stazionario rispettivamente del 16% e del 33% a dosi di 250 e 400 mg/die). Sono state osservate variazioni minime nella farmacocinetica della frazione antipsicotica attiva (risperidone e 9-idrossi-risperidone), nessuna nella farmacocinetica del 9-idrossi-risperidone. Da ciò si deduce che non si verificano variazioni significative della disponibilità sistemica della frazione attiva totale di risperidone e topiramato se questi vengono somministrati contemporaneamente. Questa interazione probabilmente non è quindi di rilevanza clinica.

Idroclorotiazide (HCTZ): in uno studio di interazione su volontari sani sono state determinate la farmacocinetica allo stato stazionario dell'HCTZ (25 mg/24 h) e quella del topiramato (96 mg/12 h), somministrati singolarmente o in concomitanza. I risultati di questo studio hanno mostrato che la C_max del topiramato è aumentata del 27% e l'AUC del 29% quando l'HCTZ è stata somministrata in aggiunta al topiramato. La rilevanza clinica di questa variazione non è nota. La somministrazione aggiuntiva di HCTZ durante una terapia con il topiramato può rendere necessario un aggiustamento della dose di topiramato. La somministrazione concomitante del topiramato non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica allo stato stazionario dell'HCTZ. Analisi cliniche di laboratorio hanno evidenziato una riduzione del livello del potassio sierico in seguito a somministrazione di topiramato o HCTZ. Questa è stata più pronunciata se HCTZ e topiramato venivano somministrati contemporaneamente.

Metformina: in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate le farmacocinetiche allo stato stazionario della metformina e del topiramato nel plasma; la metformina è stata somministrata in monoterapia o in associazione al topiramato. I risultati dello studio hanno dimostrato che quando la metformina è stata somministrata insieme a topiramato, la C_max media e l'AUC_0-12 h media della metformina sono aumentate rispettivamente del 18% e del 25%. Contemporaneamente, la CL/F media è diminuita del 20%.

Il topiramato non influenzato in alcun modo la t_max della metformina. Non è chiaro il significato clinico dell'effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina. Sembra che la clearance plasmatica orale del topiramato si riduca, se viene somministrato in concomitanza con la metformina. L'entità della variazione della clearance non è nota. Non è chiaro il significato clinico dell'effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato. Se il topiramato viene introdotto per la prima volta o sospeso in pazienti sotto terapia con metformina, il monitoraggio di routine deve essere eseguito con grande attenzione per garantire un controllo adeguato del diabete.

Pioglitazone: in uno studio di interazione su volontari sani sono state studiate la farmacocinetica del topiramato e quella del pioglitazone, somministrati in monoterapia o in associazione.

La somministrazione aggiuntiva di 192 mg/die di topiramato durante una terapia con pioglitazone ha come conseguenza una riduzione dell'esposizione al pioglitazone ed ai suoi metaboliti, che è stata evidente nel caso del cheto-metabolita attivo (riduzione del 60%), mentre lo è stato meno nel caso del pioglitazone (riduzione del 15%) e del suo idrossi-metabolita attivo. Il pioglitazone ha abbassato di poco il livello del topiramato.

Se il topiramato viene aggiunto a un trattamento con pioglitazone, o se il pioglitazone viene introdotto per la prima volta durante una terapia con il topiramato, il monitoraggio di routine deve essere effettuato con grande attenzione per garantire un controllo adeguato del diabete. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Altre interazioni

Medicamenti che predispongono alla nefrolitiasi: se Topiramato Spirig HC viene somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti che predispongono alla nefrolitiasi, può far aumentare questo rischio. Durante un trattamento con Topiramato Spirig HC non devono quindi venire prescritti medicamenti che possono produrre un contesto fisiologico che aumenta il pericolo di formazione di calcoli renali.

Non è stato studiato nell'ambito di studi clinici l'effetto di una somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri sedativi; è tuttavia consigliabile che i pazienti rinuncino all'assunzione di alcol durante il trattamento con Topiramato Spirig HC, poiché gli antiepilettici in generale amplificano gli effetti dell'alcol.

Acido valproico: la somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata posta in relazione con iperammoniemia con o senza encefalopatia. Questa è stata osservata in pazienti che in precedenza avevano ben tollerato l'assunzione del topiramato o dell'acido valproico singolarmente. Nella maggior parte dei casi i sintomi sono scomparsi dopo la sospensione di uno dei due preparati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Questo effetto indesiderato non è riconducibile a un'interazione farmacocinetica.

In relazione all'utilizzo concomitante di topiramato e acido valproico è stata segnalata ipotermia (definita come un abbassamento involontario della temperatura corporea a < 35 °C) sia connessa con iperammoniemia sia in sua assenza. Questo evento indesiderato si può presentare dopo l'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose giornaliera di topiramato.

Il trattamento con topiramato o acido valproico deve eventualmente essere sospeso in quei pazienti che sviluppano ipotermia, che si può manifestare con una molteplicità di anormalità cliniche, incluse letargia, confusione, coma e variazioni essenziali in altri importanti sistemi di organi come il sistema cardiocircolatorio e il sistema respiratorio. La valutazione clinica e il trattamento in questo contesto devono includere l'esame dei livelli di ammoniaca nel sangue.

Antagonisti della vitamina K

In seguito alla somministrazione concomitante di topiramato e antagonisti della vitamina K sono stati riferiti tempo di protrombina/valori dell'International Normalized Ratio (PT/INR) ridotti. In caso di trattamento concomitante con topiramato e antagonisti della vitamina K, l'INR deve essere strettamente monitorata.

Effetto di Topiramato Spirig HC su altri medicamenti

Se il topiramato viene somministrato in aggiunta agli antiepilettici carbamazepina, acido valproico, fenobarbital e primidone non ha alcun effetto sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario: tuttavia, in alcuni pazienti che vengono trattati con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di topiramato può portare a un aumento (del 25%) del livello plasmatico della fenitoina, mentre in altri il livello di fenitoina nel plasma rimane invariato. Ciò è probabilmente riconducibile all'inibizione del citocromo P450 (CYP2C19) polimorfo. Di conseguenza, bisogna monitorare il livello della fenitoina nei pazienti sotto fenitoina che presentano segni o sintomi clinici di tossicità.

È stato condotto uno studio dell'interazione farmacocinetica con topiramato e lamotrigina in pazienti affetti da epilessia. Da questo studio è emerso che la somministrazione aggiuntiva di 100-400 mg/die di topiramato durante una terapia con lamotrigina (dose media di 327 mg/die) aveva per conseguenza una diminuzione dell'esposizione alla lamotrigina.

La riduzione più marcata dell'esposizione sistemica, di circa il 10%, è stata osservata con una dose da 400 mg/die. Inoltre, durante il trattamento con lamotrigina le concentrazioni plasmatiche del topiramato allo stato stazionario erano del 15% più basse. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota.

Effetto di altri medicamenti su Topiramato Spirig HC

La fenitoina e la carbamazepina abbassano la concentrazione plasmatica del topiramato. Se fenitoina o carbamazepina vengono aggiunte o tolte durante un trattamento con il topiramato, la dose di topiramato va eventualmente aggiustata di conseguenza. Nel far ciò, la titolazione deve basarsi sugli effetti clinici.

Se viene aggiunto o tolto l'acido valproico durante un trattamento con il topiramato, non si ha per conseguenza alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica del topiramato; dunque, un adeguamento della dose del topiramato non è necessario.

I risultati di queste interazioni sono riassunti nella seguente tabella 1:

Tabella 1: Interazioni con antiepilettici

^a In alcuni pazienti la concentrazione plasmatica è diminuita del 25% (in genere nei pazienti che assumevano fenitoina 2 volte al giorno).

^b Metabolita attivo della CBZ, che però non viene somministrato.

<->: Variazione della concentrazione plasmatica inferiore al 10%.

NE: non esaminato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Rischi correlati all'epilessia e ai medicamenti antiepilettici (AED) in generale

Le donne in età fertile, in particolare quelle che stanno pianificando una gravidanza o che sono già in stato di gravidanza, devono ricevere un consulto specialistico approfondito in merito ai rischi potenziali per il feto causati dalle crisi convulsive e dal trattamento antiepilettico. La necessità del trattamento con antiepilettici deve essere rivalutata nelle donne che stanno pianificando una gravidanza. Nelle donne trattate per l'epilessia, deve essere evitata l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, in quanto ciò può provocare crisi convulsive che potrebbero avere conseguenze gravi per la donna e per il feto. La monoterapia deve essere preferita ove possibile in quanto la terapia con antiepilettici multipli è associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite e disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti in utero rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici impiegati.

Rischio associato al topiramato

Gli studi sugli animali hanno mostrato malformazioni in tutte le specie studiate (cfr. «Dati preclinici»). Il topiramato attraversa la placenta nell'uomo. Nel sangue del cordone ombelicale e nel sangue materno sono state registrate concentrazioni simili.

Sussiste un aumento del rischio di travaglio pre-termine e prematurità connesso all'uso di antiepilettici, incluso il topiramat.

I dati clinici dei registri delle gravidanze indicano che i neonati esposti in utero a una monoterapia con topiramato presentano i seguenti rischi:

Importanti malformazioni congenite e riduzione della crescita del feto

·È stato riscontrato un aumento del rischio di malformazioni congenite (ad es. difetti cranio-facciali, ipospadia e anomalie a carico di vari apparati dell'organismo) e in particolare il rischio di sviluppo di labiopalatoschisi nei neonati esposti durante il primo trimestre. I dati del registro nordamericano sull'uso di medicamenti antiepilettici durante la gravidanza (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) relativi alla monoterapia con topiramato hanno evidenziato una prevalenza più elevata di circa tre volte di importanti malformazioni congenite (4,3%) rispetto a un gruppo di riferimento che non assumeva antiepilettici (1,4%). I dati di uno studio osservazionale basato sulla popolazione dei Paesi nordici hanno mostrato una prevalenza di malformazioni congenite gravi 2–3 volte superiore (fino al 9,5%) rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva farmaci antiepilettici (3,0%).Inoltre, i dati ottenuti da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c'è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all'impiego di antiepilettici in terapia di associazione. Il rischio è stato osservato a tutte le dosi e descritto come dose-dipendente. Le donne sotto trattamento con topiramato che hanno già messo al mondo un figlio con malformazioni congenite, se esposte al topiramato, sembrano avere un rischio di malformazioni congenite più elevato in ulteriori gravidanze.

·È stata osservata una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (< 2 500 grammi) rispetto a un gruppo di riferimento senza assunzione di antiepilettici.

·Sussiste una maggiore prevalenza di neonati troppo piccoli o di peso troppo basso per l'età gestazionale (SGA; Small for Gestational Age; definita come peso alla nascita inferiore al 10° percentile corretto per l'età gestazionale, stratificato per sesso). La condizione di SGA è stata osservata a tutte le dosi ed è risultata dose-dipendente. Inoltre, la prevalenza di SGA è più alta nelle donne che hanno proseguito con l'assunzione del topiramato nelle fasi avanzate della gravidanza, rispetto a quelle che ne hanno interrotto l'uso prima del terzo trimestre. Nel registro nordamericano sull'uso di medicamenti antiepilettici durante la gravidanza (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register), il rischio di SGA nei bambini nati da donne che assumevano topiramato è stato del 18%, rispetto al 5% nei bambini nati da donne senza epilessia che non assumevano antiepilettici. Non è stato possibile determinare gli effetti a lungo termine dei casi di SGA. Non si è potuto dimostrare un nesso causale tra peso ridotto alla nascita e SGA.

Disturbi del neurosviluppo

I dati derivati da due studi osservazionali basati sulla popolazione nei Paesi scandinavi, condotti in gran parte con lo stesso set di dati di quasi 300 bambini di madri con epilessia, esposti in utero al topiramato, rispetto ai bambini di madri con epilessia, non esposti a un antiepilettico, suggeriscono che la prevalenza dei disturbi dello spettro autistico, della disabilità intellettiva e del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) potrebbe essere da due a tre volte superiore. Un terzo studio osservazionale di coorte condotto negli Stati Uniti non ha evidenziato un aumento dell'incidenza cumulativa di questi esiti fino all'8° anno di età in circa 1 000 bambini nati da madri con epilessia esposti in utero al topiramato rispetto ai bambini nati da madri con epilessia che non sono state trattate con un antiepilettico.

Per questi motivi Topiramato Spirig HC è generalmente controindicato durante la gravidanza, le pazienti in età fertile devono esserne informate e si deve consigliare loro l'uso di un metodo anticoncezionale adeguato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se si instaura una gravidanza o si pianifica una gravidanza

Indicazione per l'epilessia:

·Il topiramato è controindicato in gravidanza, a meno che non esista alcuna alternativa terapeutica adeguata (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Le donne affette da epilessia che iniziano una gravidanza durante il trattamento con topiramato devono comunicarlo immediatamente al proprio medico. La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati al trattamento con topiramato durante la gravidanza. Ciò include anche i rischi per la gravidanza correlati agli attacchi epilettici non controllati. Il rischio di labiopalatoschisi nei feti le cui madri sono state trattate con topiramato deve essere accuratamente soppesato con il beneficio della terapia medicamentosa per la madre (possibili alternative terapeutiche, pericolo di crisi convulsive).

·Se una donna sta pianificando una gravidanza, prima di interrompere l'uso del contraccettivo si deve fare il possibile per passare a un'alternativa terapeutica adeguata.

·Se una donna che assume topiramato rimane incinta, deve essere tempestivamente rinviata a uno specialista per rivalutare il trattamento con topiramato e considerare di opzioni terapeutiche alternative.

·Se si assume topiramato durante la gravidanza, la paziente deve essere rinviata a uno specialista per ricevere una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. È necessario eseguire un attento monitoraggio prenatale.

Indicazione profilassi dell'emicrania:

·Il topiramato è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Donne in età fertile (tutte le indicazioni)

·Il topiramato è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci. Fanno eccezione le donne con epilessia per le quali non esistono alternative adeguate, ma che stanno pianificando una gravidanza e che sono state pienamente informate dei rischi correlati all'assunzione di topiramato durante la gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

·Durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Topiramato Spirig HC devono essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. un dispositivo intrauterino) o due forme complementari di contraccezione, incluso un metodo contraccettivo meccanico di barriera (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

·Nelle donne in età fertile devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative.

·Nelle donne in età fertile deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con topiramato.

·La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi correlati all'uso del topiramato durante la gravidanza. Ciò include anche la necessità da parte della paziente di rivolgersi immediatamente a un medico specialista se sta pianificando una gravidanza, come pure se si instaura o si sospetta una gravidanza mentre si sta assumendo topiramato.

·Nelle donne con epilessia occorre anche considerare il rischio per la gravidanza connesso a un'epilessia incontrollata (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per le ragazze, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Allattamento

Il topiramato è escreto nel latte dei ratti in allattamento. Non esistono studi clinici controllati che abbiano esaminato se il topiramato sia escreto nel latte materno nell'uomo. Tuttavia, osservazioni su un numero limitato di pazienti indicano una secrezione abbondante di topiramato nel latte materno. Nei lattanti le cui madri vengono trattate con topiramato sono state segnalate diarrea e sonnolenza.

Si deve prendere una decisione in merito all'interruzione dell'allattamento o del medicamento, soppesando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio del medicamento per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Come tutti gli altri antiepilettici, anche Topiramato Spirig HC agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri o altri sintomi simili. Può causare anche disturbi visivi e/o visione annebbiata. Questi effetti indesiderati potrebbero risultare pericolosi se i pazienti devono condurre veicoli o utilizzare delle macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di topiramato è stata studiata sulla base dei dati degli studi clinici, comprensivi di 3 182 pazienti (408 bambini < 16 anni e 2 774 adulti) da 20 studi in doppio cieco e 2 847 pazienti (278 bambini < 16 anni e 2 569 adulti) da 34 studi in aperto trattati per crisi tonico-cloniche primarie generalizzate, crisi parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, epilessia di nuova o recente diagnosi ed emicrania. Le informazioni di questa rubrica si basano su dati aggregati.

Le reazioni avverse al medicamento più comuni (quelle con incidenza > 5% e più rispetto a quelle osservati con il placebo, in almeno un'indicazione in studi controllati in doppio cieco con topiramato) comprendevano: peso diminuito (10,4%), anoressia (6,7%), appetito ridotto (6,1%), bradifrenia (6,0%), depressione (6,3%), disturbo dell'eloquio (5,0%), insonnia (6,2%), disturbi della coordinazione (3,5%), disturbi dell'attenzione (7,3%), capogiro (15,0%), disartria (2,3%), disgeusia (6,0%), ipoestesia (5,1%), letargia (4,0%), compromissione della memoria (5,6%), nistagmo (2,6%), parestesie (28,9%), sonnolenza (10,5%), tremore (3,4%), diplopia (2,9%), visione annebbiata (3,9%), diarrea (9,2%), nausea (11,3%), stanchezza (fatica, 18,2%) e irritabilità (6,0%).

La maggior parte delle reazioni avverse al medicamento era di gravità da lieve a moderata.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Non nota: nasofaringite*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, eosinofilia.

Non nota: neutropenia*.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, dermatite allergica.

Non nota: edema allergico*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: peso diminuito (10,4%).

Comune: anoressia, appetito ridotto.

Non comune: acidosi metabolica, ipokaliemia, appetito aumentato, polidipsia, sviluppo ritardato di peso corporeo, altezza, velocità di accrescimento e densità ossea.

Raro: acidosi ipercloremica.

Non nota: iperammoniemia* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), encefalopatia iperammoniemica* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), peso aumentato*.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, bradifrenia, insonnia, disturbo dell'eloquio, ansia, stato confusionale, disorientamento, aggressività, alterazione dell'umore, agitazione, sbalzi di umore, umore depresso, rabbia, comportamento anormale, irritabilità, difficoltà di apprendimento.

Non comune: idee suicide, tentato suicidio, allucinazioni, allucinazioni acustiche, allucinazioni visive, apatia, assenza di linguaggio spontaneo, disturbi del sonno, labilità affettiva, libido diminuita, irrequietezza, pianto, disfemia, umore euforico, paranoia, perseverazione, attacchi di panico, lacrimosità, disturbi nella lettura, insonnia iniziale, insensibilità affettiva, pensiero anormale, perdita della libido, svogliatezza, insonnia intermedia, distraibilità, insonnia terminale, reazione di panico, umore elevato, anorgasmia, sensazione orgasmica diminuita.

Raro: mania, disturbi di panico, disturbo dell'eccitazione sessuale, ipomania.

Non nota: sensazione di disperazione*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesia (28,9%), sonnolenza (10,5%), capogiro (15,0%).

Comune: disturbo dell'attenzione, compromissione della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, deterioramento mentale, capacità psicomotorie compromesse, convulsione, disturbi della coordinazione, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, disturbi dell'equilibrio, disartria, tremore intenzionale, sedazione, disturbo dell'andatura.

Non comune: riduzione del livello di coscienza, convulsione da grande male, visione difettosa, crisi parziali complesse, disturbi dell'eloquio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, sbavamento, ipersonnia, afasia, eloquio ripetitivo, ipocinesia, discinesia, capogiro ortostatico, cattiva qualità del sonno, bruciore, perdita sensoriale, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stupore, difficoltà di movimento, aura, ageusia, disgrafia, neuropatia periferica, presincope, distonia, formicolio.

Raro: aprassia, disturbo del ritmo sonno-veglia, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, acinesia, non reattività agli stimoli.

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata, diplopia, disturbi visivi.

Non comune: acuità visiva ridotta, scotoma, occhio secco, blafarospasmo, lacrimazione aumentata, fotopsia, midriasi, presbiopia.

Raro: cecità monolaterale, cecità temporanea, glaucoma, disturbi dell'accomodazione, percezione della profondità visiva anormale, scotoma scintillante, cecità notturna, ambliopia.

Non nota: miopia* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), sensazione anormale dell'occhio^*, edema palpebrale*, glaucoma ad angolo chiuso* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), maculopatia* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), disturbo del movimento oculare*, edema congiuntivale*.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine, tinnito, dolore auricolare.

Non comune: sordità, sordità monolaterale, sordità neurosensoriale, fastidio auricolare, ipoacusia.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia, bradicardia sinusale, palpitazioni.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica, rossore, vampate di calore.

Raro: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea.

Non comune: dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni paranasali, disfonia.

Non nota: tosse*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (11,3%).

Comune: diarrea, vomito, stitichezza, dolore addominale superiore, dispepsia, dolore addominale, bocca secca, fastidio allo stomaco, parestesie orali, gastrite, fastidio addominale.

Non comune: pancreatite, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale inferiore, ipoestesia orale, emorragie gengivali, addome disteso, disturbi epigastrici, dolorabilità addominale, ipersalivazione, dolore orale, alito cattivo, glossodinia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia, eruzione cutanea, prurito.

Non comune: anidrosi (inclusa ipoidrosi*), ipoestesia facciale, orticaria, eritema, prurito generalizzato, eruzione cutanea maculare, alterazione del colore della pelle, tumefazione del viso.

Raro: odore cutaneo anormale, orticaria localizzata, edema della faccia.

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), necrolisi tossica epidermica * (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), eritema multiforme*, edema periorbitale*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, spasmi muscolari, mialgia, contrazione muscolare, debolezza muscolare, dolore toracico muscoloscheletrico.

Non comune: rigidità muscoloscheletrica, dolori al fianco, affaticamento muscolare.

Non nota: tumefazione articolare*, fastidio articolare*.

Patologie renali e urinarie

Comune: nefrolitiasi, disuria, pollachiuria.

Non comune: calcoli urinari, incontinenza urinaria, ematuria, incontinenza, urgenza della minzione, colica renale, dolore renale.

Raro: calcoli uretrali.

Non nota: acidosi renale tubulare* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), nefrocalcinosi* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbo dell'erezione, disfunzione sessuale.

Patologie generali

Molto comune: stanchezza (fatica, 18,2%).

Comune: febbre, astenia, sensazione anormale, malessere.

Non comune: ipertermia, sete, lentezza, sensazione di freddo periferica, sensazione di ebbrezza, sensazione di agitazione.

Non nota: malattia simil-influenzale*, edema generalizzato*.

Esami diagnostici

Non comune: presenza di cristalli nelle urine, test dell'andatura a tandem anormale, conta dei leucociti diminuita.

Raro: bicarbonato ematico diminuito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Analisi di laboratorio

Negli studi clinici è stata osservata una riduzione media della concentrazione sierica di bicarbonato di 4 mmol/l associata alla somministrazione di topiramato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi in doppio cieco è stata osservata ipokaliemia (definita come riduzione del potassio sierico al di sotto di 3,5 mmol/l) nello 0,4% dei pazienti trattati con topiramato e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse al medicamento osservate solo nei bambini (*) o più di frequente (≥2 volte) nei bambini rispetto agli adulti negli studi in doppio cieco comprendono:

Comune: febbre*, appetito ridotto, vomito*, disturbo dell'attenzione, letargia, aggressività, comportamento anormale, iperattività psicomotoria*, disturbo dell'andatura, difficoltà di apprendimento*, cattiva qualità del sonno.

Non comune: vertigine*, ipertermia*, apatia, sensazione anormale, disturbo del ritmo sonno-veglia, appetito aumentato, insonnia iniziale, lacrimazione aumentata, bradicardia sinusale, acidosi ipercloremica, ipokaliemia, eosinofilia*.

Negli studi in aperto, i seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati solo nei bambini (*) o più di frequente (≥2 volte) nei bambini rispetto agli adulti:

Molto comune: febbre (22,3%), vomito (22,3%), appetito ridotto (17,3%), letargia (12,9%), aggressività (11,2%).

Comune: comportamento anormale, disturbo dell'andatura, iperattività psicomotoria, sensazione anormale, appetito aumentato, apatia.

Non comune: difficoltà di apprendimento*, cattiva qualità del sonno, eosinofilia, sviluppo ritardato di peso corporeo, altezza, velocità di accrescimento e densità ossea*.

Altri dati pediatrici

In uno studio in aperto della durata di un anno con pazienti pediatrici di età 6–15 anni, in 63 partecipanti affetti da epilessia di nuova o recente diagnosi. sono stati valutati gli effetti di una monoterapia con topiramato (28 partecipanti) su crescita, sviluppo e mineralizzazione ossea rispetto a una terapia con levetiracetam (35 partecipanti). Il confronto della variazione annuale media dei punteggi Z dei parametri presi in esame è stato effettuato sulla base di un modello misto per misure ripetute (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). In entrambi i gruppi di trattamento è stata osservata una crescita continua, ma il gruppo topiramato ha mostrato riduzioni statisticamente significative della variazione annuale media rispetto al basale di peso corporeo e densità ossea rispetto al gruppo levetiracetam. La percentuale di bambini con una riduzione clinicamente significativa della densità ossea era maggiore nel gruppo topiramato rispetto al gruppo levetiracetam. Una tendenza analoga, seppur non statisticamente significativa, è stata osservata anche per l'altezza e la velocità di accrescimento. Nel gruppo topiramato si è verificata una riduzione del livello di paratormone e vitamina D rispetto al basale, che tuttavia non ha superato il limite per la terapia sostitutiva nel periodo di follow-up di 12 mesi. Le alterazioni correlate alla crescita osservate con topiramato non sono risultate limitanti per il trattamento. Non è stato possibile escludere altri possibili fattori d'influenza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I sintomi osservati sono stati convulsioni, sonnolenza, disartria, visione annebbiata, diplopia, deterioramento mentale, letargia, disturbi della coordinazione, stupore, ipotensione, dolori addominali, eccitazione, capogiro e depressione. Nella maggior parte dei casi non vi sono state conseguenze cliniche gravi. Tuttavia, sono stati riferiti casi di decesso in relazione al sovradosaggio con diversi medicamenti, tra cui il topiramato. Il sovradosaggio di topiramato può condurre ad acidosi metabolica grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose eccessiva di topiramato più alta registrata era compresa tra 96 e 110 g e ha avuto per conseguenza coma della durata di 20-24 ore, seguito da remissione completa nel giro di 3-4 giorni.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il topiramato va sospeso immediatamente e bisogna applicare le misure di supporto consuete finché la tossicità clinica si riduce o scompare. L'emodialisi è una misura adeguata per eliminare dal corpo il topiramato. Il paziente deve essere ben idratato.

È consigliabile contattare un centro tossicologico per ricevere le raccomandazioni più recenti riguardo al trattamento del sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N03AX11

Meccanismo d’azione

Il topiramato è classificato come monosaccaride sostituito con sulfamato. Sono state identificate tre proprietà farmacologiche che probabilmente contribuiscono al suo effetto anticonvulsivante:

Il topiramato riduce quantitativamente la formazione dei potenziali d'azione. Quando i neuroni sono sottoposti a depolarizzazione prolungata, il topiramato riduce il numero dei potenziali d'azione. Questo suggerisce la presenza di un blocco («state dependent») dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.

Il topiramato aumenta in modo evidente l'attività di GABA su determinati recettori di GABA, ma non sembra influenzare l'azione dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) sui recettori del sottotipo specifico per l'NMDA.

Il topiramato antagonizza debolmente l'attività del glutamato sui recettori del glutamato dei sottotipi kainato/AMPA.

Il topiramato inibisce inoltre alcuni isoenzimi dell'anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è molto più debole di quello dell'acetazolamide, un noto inibitore dell'anidrasi carbonica, e non costituisce una componente essenziale dell'azione antiepilettica del topiramato.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Epilessia

I risultati di studi clinici dimostrano l'efficacia di topiramato nella monoterapia dell'epilessia negli adulti e nei bambini (età ≥6 anni) e come terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini (età 2-16 anni) per il trattamento di crisi parziali, crisi tonico-cloniche primarie generalizzate e sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti di età pari o superiore ai 2 anni.

1. Epilessia: terapia aggiuntiva

Studi controllati su pazienti con crisi parziali

Adulti con crisi parziali

L'efficacia del topiramato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti con crisi parziali è stata dimostrata in cinque studi in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo e randomizzati. Due studi hanno messo a confronto diversi dosaggi di topiramato con un placebo, tre studi hanno paragonato un unico dosaggio al placebo. Sono stati inclusi pazienti che avevano avuto crisi parziali in precedenza con o senza crisi secondarie generalizzate.

In aggiunta al topiramato ovvero al placebo, ai pazienti in questi studi era concesso di assumere al massimo due antiepilettici. In tutti gli studi, nel corso di una fase basale di 4-12 settimane, è stato determinato per ciascun paziente il dosaggio ottimale della terapia antiepilettica concomitante. I pazienti che durante la fase basale hanno avuto un numero minimo stabilito in anticipo di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (12 crisi per la fase di basale di 12 settimane, 8 crisi per quella di 8 settimane e 3 crisi per quella di 4 settimane) sono stati randomizzati a ricevere il placebo o una dose fissa di topiramato in aggiunta ai loro altri antiepilettici.

Dopo la randomizzazione è iniziata la fase in doppio cieco del trattamento. I pazienti hanno ricevuto come dose iniziale 100 mg/die di topiramato; la dose è stata poi incrementata a intervalli settimanali o bisettimanali di 100 o 200 mg/die fino al raggiungimento della dose target, a meno che l'aumento fosse impossibile perché non tollerato. Dopo la fase di titolazione i pazienti hanno iniziato la fase di stabilizzazione di 4, 8 o 12 settimane. Nella tabella 2 è riportato il numero di pazienti attribuito a ciascuna dose mediante randomizzazione, oltre ai valori medi e mediani delle dosi effettive nella fase di aggiustamento della dose.

Pazienti pediatrici di 2-16 anni di età con crisi parziali

L'efficacia del topiramato come terapia aggiuntiva in pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 16 anni con crisi parziali è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo e randomizzato. In questo studio sono stati inclusi pazienti che avevano avuto in passato crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

In aggiunta al topiramato o al placebo, ai pazienti in questo studio era concesso di assumere al massimo due antiepilettici. Nel corso di una fase basale di 8 settimane, è stato determinato per ciascun paziente il dosaggio ottimale della terapia antiepilettica concomitante. I pazienti che nella fase basale avevano avuto almeno sei crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria sono stati randomizzati a ricevere il placebo o il topiramato in aggiunta ai loro altri antiepilettici.

Dopo la randomizzazione è iniziata la fase in doppio cieco del trattamento. La dose iniziale di topiramato è stata di 25 o 50 mg/die; questa dose è stata aumentata a intervalli bisettimanali con incrementi di 25-150 mg/die fino al raggiungimento della dose target di 125, 175, 225 o 400 mg/die, a seconda del peso del paziente, in modo che alla fine ad ogni paziente è stata somministrata una dose giornaliera di circa 6 mg/kg, a meno che l'aumento fosse impossibile perché non tollerato. Alla titolazione è seguita una fase di stabilizzazione di 8 settimane.

Studi controllati in pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie

L'efficacia del topiramato come terapia aggiuntiva nei pazienti di età pari o superiore ai 2 anni con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie è stata dimostrata in due studi in doppio cieco, multicentrici, controllati e randomizzati, in cui una dose di topiramato è stata messa a confronto con un placebo.

In aggiunta al topiramato ovvero al placebo, ai pazienti in questi studi era concesso di assumere al massimo due antiepilettici. Nel corso di una fase basale di 8 settimane, è stato determinato per ciascun paziente il dosaggio ottimale della terapia antiepilettica concomitante. I pazienti che nella fase basale avevano avuto almeno tre crisi tonico-cloniche generalizzate primarie sono stati randomizzati a ricevere il placebo o il topiramato in aggiunta ai loro altri antiepilettici.

Dopo la randomizzazione è iniziata la fase in doppio cieco del trattamento. All'inizio i pazienti hanno ricevuto per 4 settimane 50 mg/die di topiramato; questa dose è stata aumentata a intervalli bisettimanali con incrementi di 50-150 mg/die fino al raggiungimento della dose target di 175, 225 o 400 mg/die, a seconda del peso del paziente, in modo che alla fine ad ogni paziente è stata somministrata una dose giornaliera di circa 6 mg/kg, a meno che l'aumento fosse impossibile perché non tollerato. Alla titolazione è seguita una fase di stabilizzazione di 12 settimane.

Studi controllati in pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut

L'efficacia del topiramato come terapia aggiuntiva per crisi legate alla sindrome di Lennox-Gastaut è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo e randomizzato. Un dosaggio di topiramato è stato confrontato a un placebo in pazienti di età pari o superiore ai 2 anni.

In aggiunta al topiramato o al placebo, ai pazienti in questo studio era concesso di assumere al massimo due antiepilettici. Nei pazienti che prima della partecipazione allo studio avevano avuto almeno 60 crisi al mese è stata determinata, nel corso di una fase basale di 4 settimane, la dose ottimale delle loro terapie antiepilettiche concomitanti. Dopo la fase basale i pazienti sono stati randomizzati ad assumere placebo o topiramato in aggiunta ai loro altri antiepilettici. La dose di partenza di topiramato è stata di 1 mg/kg/die per una settimana; questa dose è stata aumentata a 3 mg/kg/die durante la settimana successiva e quindi a 6 mg/kg/die. Alla titolazione è seguita una fase di stabilizzazione di 8 settimane. I criteri principali di efficacia sono stati la riduzione percentuale del numero di attacchi con caduta e una valutazione globale della gravità delle crisi da parte dei genitori.

In tutti gli studi sulla terapia aggiuntiva, durante tutta la fase in doppio cieco è stata misurata la riduzione del tasso di crisi in confronto al basale. La riduzione media percentuale del tasso di crisi e il tasso di responder (percentuale di pazienti con una riduzione di almeno il 50%) in ciascun gruppo di trattamento e studio sono riportati nella tabella 2.

Nello studio sulla sindrome di Lennox-Gastaut è stato valutato anche il miglioramento complessivo per quanto riguarda la gravità delle crisi.

Tabella 2: Dati di efficacia dagli studi in doppio cieco controllati con placebo sul trattamento dell'epilessia con topiramato come terapia aggiuntiva

Confronti con il placebo:

^a p = 0,080; ^b p ≤ 0,010; ^c p ≤ 0,001; ^d p ≤ 0,050; ^e p = 0,065; ^f p ≤ 0,005; ^g p = 0,071.

^h La % di riduzione media e la % di responder sono indicate per le crisi PGTC.

ⁱ % di riduzione media e % di responder relativamente agli attacchi con caduta, cioè crisi toniche o atoniche.

^j Percentuale di soggetti che hanno mostrato miglioramenti minimi, grandi e molto grandi rispetto al basale.

* Nei protocolli YP, YTC e YTCE sono state assegnate dosi target specifiche per ciascun protocollo (< 9,3 mg/kg/die) in base al peso del soggetto per avvicinarsi a una dose di 6 mg/kg/die; queste dosi corrispondono alle quantità in mg/die di 125, 175, 225 e 400 mg/die.

Le analisi dei sottogruppi di questo studio sull'efficacia delle compresse rivestite con film di topiramato come antiepilettico non hanno evidenziato differenze a livello di: sesso, etnia, età, tasso di crisi rispetto al basale o ad antiepilettici aggiuntivi.

2. Epilessia: monoterapia

Per valutare l'efficacia e la sicurezza di topiramato in monoterapia sono stati condotti tre studi clinici con gruppi paralleli, in doppio cieco e randomizzati. Gli studi YI ed EPMN-104 hanno esaminato la risposta a diversi dosaggi, per cui uno schema posologico con dosi basse è stato confrontato con uno schema posologico con dosi alte. Nello studio EPMN-105 sono state confrontate la monoterapia con il topiramato e carbamazepina o valproato in pazienti con epilessia di nuova diagnosi.

Nello studio YI (studio monocentrico), pazienti (n^o = 48) di età compresa tra i 15 e i 63 anni con crisi parziali refrattarie sono passati dal loro precedente trattamento a una monoterapia con 100 mg/die o 1 000 mg/die di topiramato. Per quanto riguarda i parametri di efficacia, il gruppo con dosi elevate è risultato significativamente superiore rispetto al gruppo con dosaggi bassi. Nel 54% dei pazienti del gruppo con dosaggi alti lo scopo del passaggio alla monoterapia è stato raggiunto, rispetto al 17% nel gruppo con dosaggi bassi, e la differenza tra i due dosaggi è stata statisticamente significativa (p = 0,005). Il tempo medio all'uscita è stato significativamente più lungo (p = 0,002) nel gruppo con dosaggi alti. Il gruppo con dosaggi alti ha ottenuto risultati statisticamente migliori (p ≤0,002) relativamente alla valutazione generale della risposta clinica effettuata dagli investigatori e dai pazienti.

Nello studio EPMN-104, pazienti adulti e pediatrici (n = 252) di età compresa tra i 6 e gli 85 anni affetti da epilessia di nuova diagnosi sono stati randomizzati al gruppo con dosaggi bassi (25 o 50 mg/die) o al gruppo con dosaggi alti (200 o 500 mg/die) in base al loro peso. Complessivamente, il 54% dei pazienti nel gruppo con dosaggi alti e il 39% di quelli nel gruppo con dosaggi bassi sono rimasti liberi da crisi durante la fase in doppio cieco (p = 0,022). Il gruppo con dosaggi alti è risultato superiore al gruppo con dosaggi bassi anche per quanto riguarda la distribuzione della frequenza delle crisi (p = 0,008) e il lasso di tempo alla prima crisi all'interno di tre intervalli di concentrazioni plasmatiche di topiramato (p = 0,015).

Nello studio EPMN-105 sono stati randomizzati pazienti (n = 613) di età compresa tra i 6 e gli 84 anni con epilessia di nuova diagnosi, e hanno ricevuto 100 ovvero 200 mg/die di topiramato, oppure un trattamento con un antiepilettico standard (carbamazepina o valproato). Per quanto riguarda la riduzione delle crisi, il topiramato si è rivelato almeno tanto efficace quanto la carbamazepina e il valproato in questi pazienti; l'intervallo di confidenza al 95% per la differenza tra i due gruppi di trattamento è stato minimo e includeva lo zero; un indizio che non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. I due gruppi di trattamento sono risultati equivalenti anche relativamente a tutti gli endpoint riguardanti il beneficio clinico e l'efficacia, inclusi il tempo all'uscita, la percentuale di soggetti liberi da crisi e il tempo fino alla prima crisi.

3. Emicrania

I risultati di 2 studi clinici in gruppi paralleli, multicentrici, controllati con placebo e randomizzati (MIGR-001 e MIGR-002) hanno dimostrato l'efficacia di topiramato nel trattamento profilattico del mal di testa dovuto a emicrania. L'endpoint primario di efficacia è stata la riduzione della frequenza del mal di testa dovuto a emicrania. Come grandezza misurabile è stata usata la variazione del tasso di emicranie nel corso di 4 settimane, dalla fase basale fino alla fase di trattamento in doppio cieco, in ciascun gruppo di trattamento con topiramato rispetto al placebo nella popolazione intent to treat (ITT).

Nel primo studio (MIGR-001) sono stati randomizzati complessivamente 469 pazienti che hanno fornito dati sull'efficacia. 265 pazienti hanno portato a termine l'intera fase in doppio cieco di 26 settimane. Le dosi giornaliere medie sono state rispettivamente di 47,8 mg/die, 88,3 mg/die ovvero 132,1 mg/die nei gruppi con dose target da 50, 100 e 200 mg/die di topiramato.

La frequenza media degli attacchi di emicrania durante la fase basale è stata di circa 5,5 attacchi di emicrania nell'arco di 28 giorni ed è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La variazione del tasso di emicranie medio nelle 4 settimane dalla fase basale alla fase in doppio cieco è stata di 1,3, 2,1 e 2,2 nel gruppo con dose target di topiramato da 50, 100 e 200 mg/die rispetto allo 0,8 del gruppo con placebo. Le differenze tra i gruppi con 100 e 200 mg/die di topiramato e il placebo sono state statisticamente significative (p < 0,001 per entrambi i confronti).

Nel secondo studio (MIGR-002) sono stati randomizzati complessivamente 468 pazienti che hanno fornito dati sull'efficacia. 265 pazienti hanno portato a termine l'intera fase in doppio cieco di 26 settimane. Le dosi giornaliere medie sono state di 46,5 mg/die, 85,6 mg/die e 150,2 mg/die nei gruppi con dose target di topiramato da rispettivamente 50, 100 ovvero 200 mg/die.

La frequenza media degli attacchi di emicrania durante la fase basale è stata di circa 5,5 attacchi di emicrania nell'arco di 28 giorni ed è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La variazione del tasso di emicranie medio nelle 4 settimane dalla fase basale alla fase in doppio cieco è stata di 1,4, 2,1 e 2,4 nei gruppi con dose target di topiramato da 50, 100 e 200 mg/die rispetto all'1,1 del gruppo con placebo. Le differenze tra i gruppi con 100 e 200 mg/die di topiramato e il placebo sono state statisticamente significative (rispettivamente p = 0,008 ovvero p < 0,001).

In entrambi gli studi non sono state constatate differenze evidenti a livello dell'effetto del trattamento all'interno dei sottogruppi specifici per l'età e il sesso.

Nello studio complementare MIGR-003 è stato dimostrato che la frequenza mensile dei periodi con emicrania (endpoint primario) in confronto alla fase basale è diminuita di 0,8 periodi al mese con il placebo, mentre la riduzione è stata di 1,6 periodi/mese con il topiramato 100 mg/die e di 1,1 periodi/mese con il topiramato 200 mg/die. Queste differenze non sono state significative secondo il protocollo statistico. Come endpoint secondario, 100 mg/die e 200 mg/die di topiramato sono stati confrontati anche con 160 mg/die di propranololo come controllo attivo (1,6, 1,1, 1,6 periodi/mese); non è stato verificato se il controllo attivo (propranololo) fosse meglio del placebo in modo statisticamente significativo.

Le dosi giornaliere medie sono state rispettivamente di 87,9 mg/die, 124,2 mg/die ovvero 129,6 mg/die nei gruppi con dose target da 100 e 200 mg/die di topiramato e 160 mg/die di propranololo.

In un altro studio (CAPSS-155) non si sono constatate differenze significative per quanto riguarda l'analisi primaria di efficacia tra il topiramato e il placebo (variazione del tasso mensile di episodi di emicrania rispetto al basale). Le dosi giornaliere medie sono state pari a 116,3 mg/die nel gruppo con dose target di topiramato da 200 mg/die.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il topiramato è assorbito in modo rapido ed efficace. In base alla quantità di radioattività riscontrata nelle urine, l'assorbimento medio di una dose da 100 mg di ¹⁴C-topiramato è almeno dell'81%. Il cibo non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità del topiramato.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio apparente per dosi singole fino a 1 200 mg è di 0,55-0,8 l/kg ed è più basso nelle donne che negli uomini. Il legame alle proteine plasmatiche è in genere del 13-17%.

Le concentrazioni plasmatiche di topiramato presentano oscillazioni interindividuali minime, ragion per cui la sua farmacocinetica è facilmente prevedibile. Si tratta di una cinetica lineare, in cui la clearance plasmatica rimane costante e l'AUC plasmatica nei volontari sani aumenta in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 100-400 mg. In pazienti con funzionalità renale normale possono passare 4-8 giorni prima del raggiungimento dello stato stazionario. In pazienti con insufficienza renale da moderata a grave possono passare 10-15 giorni prima del raggiungimento dello stato stazionario. La concentrazione plasmatica massima media (C_max) dopo somministrazione orale ripetuta di due volte 100 mg/die è stata di 6,76 µg/ml nei volontari sani.

Metabolismo

Nei volontari sani, il topiramato è metabolizzato solo per il 20%. Nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente anche con altri antiepilettici noti come induttori enzimatici, il topiramato è metabolizzato in una percentuale fino al 50%. Da plasma, urine e feci sono stati isolati sei metaboliti.

Due metaboliti, in cui è essenzialmente mantenuta la struttura del topiramato, hanno mostrato nei test un'azione anticonvulsivante minima o nulla.

Eliminazione

Nell'uomo, il topiramato immodificato e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni. Dopo somministrazione orale la clearance plasmatica totale era di 20-30 ml/min.

Dopo dosi multiple di topiramato da 50 mg due volte pro die o da 100 mg/die, l'emivita di eliminazione plasmatica era di circa 21 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La clearance plasmatica del topiramato diminuisce del 26% circa nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi. Per tale motivo il topiramato deve essere impiegato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (CL_CR < 70 ml/min) la clearance plasmatica e la clearance renale del topiramato risultano ridotte. Per questo motivo per la stessa dose sono previste concentrazioni plasmatiche di topiramato allo stato stazionario più alte nei pazienti con insufficienza renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Inoltre, i pazienti con insufficienza renale impiegano a tutti i dosaggi un tempo più lungo per raggiungere lo stato stazionario. Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave si raccomanda di usare la metà della dose iniziale abituale e della dose di mantenimento abituale.

Il topiramato può essere eliminato efficacemente dal plasma attraverso l'emodialisi. Un'emodialisi prolungata può provocare un calo delle concentrazioni di topiramato al di sotto dei valori necessari per il mantenimento del suo effetto antiepilettico. Per evitare che la concentrazione plasmatica del topiramato scenda rapidamente durante l'emodialisi, può risultare necessaria una dose supplementare di topiramato. L’effettivo adeguamento della dose deve tenere in considerazione 1) la durata della dialisi, 2) la velocità di clearance del sistema di dialisi impiegato e 3) la clearance effettiva del topiramato nel paziente in dialisi.

Pazienti anziani

La clearance plasmatica del topiramato è invariata nei pazienti anziani, a condizione che non siano presenti patologie renali.

Bambini e adolescenti

Cinetica nei bambini di 2-12 anni di età

La farmacocinetica del topiramato nei bambini ha un andamento lineare come negli adulti in terapia «add-on», per cui la clearance plasmatica è indipendente dalla dose e la concentrazione plasmatica allo stato stazionario aumenta proporzionalmente all'aumentare della dose somministrata. Nei bambini si osserva una clearance più alta e un'emivita più breve che negli adulti, per cui le concentrazioni plasmatiche alle medesime dosi in mg/kg nei bambini possono essere più basse che negli adulti. Come anche negli adulti, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei bambini sono ridotte dalla somministrazione concomitante di altri antiepilettici noti come induttori enzimatici.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Il trattamento orale ripetuto con topiramato ha provocato iperplasie reversibili delle cellule epiteliali gastriche nei roditori (studio sui ratti di 12 mesi con dosi da 10, 55 e 300 mg/kg). Questi reperti sono stati osservati anche nell'intervallo di esposizione terapeutico nell'uomo.

Mutagenicità

Il topiramato è risultato privo di effetti mutageni in tutti gli studi di genotossicità.

Cancerogenicità

Nello studio di cancerogenesi su topi si sono sviluppati tumori della muscolatura liscia della vescica (animali di sesso maschile a 300 mg/kg; in tutti i gruppi di dose).

Tossicità per la riproduzione

Il topiramato attraversa la barriera placentare nei ratti. In studi di tossicologia della riproduzione sono stati osservati effetti teratogeni in tutte le specie (topo, ratto e coniglio), simili a quelli provocati dagli inibitori dell'anidrasi carbonica. I cuccioli presentavano un peso corporeo ridotto anche nella fase di allattamento.

Nonostante la tossicità già a partire da 8 mg/kg/die per i genitori di sesso femminile e maschile non sono stati osservati effetti sulla fertilità né in ratti di sesso maschile né in ratti di sesso femminile a dosi fino a 100 mg/kg/die in studi non clinici sulla fertilità.

In ratti giovani la somministrazione orale di topiramato a dosi fino a 300 mg/die durante la fase dello sviluppo, che corrisponde all'età dell'allattamento, dell'infanzia e dell'adolescenza, ha portato a tossicità analoga a quella negli animali adulti (ridotta assunzione di cibo con minore aumento di peso, ipertrofia epatocellulare centrolobulare e leggera iperplasia uroteliale della vescica). Non sono stati riscontrati effetti significativi sulla crescita delle ossa lunghe (tibia) né sulla densità minerale ossea (femore); così come sullo svezzamento e sullo sviluppo degli organi riproduttivi, sullo sviluppo neurologico (inclusi studi sulla memoria e l'apprendimento), sull'accoppiamento, sulla fertilità o sui parametri relativi all'isterectomia.

Altre indicazioni

Stabilità

Topiramato Spirig HC non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C), nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

58642 (Swissmedic)

Confezioni

Topiramato Spirig HC 25 mg: confezione da 60 compresse rivestite con film. [B]

Topiramato Spirig HC 50 mg: confezione da 60 compresse rivestite con film. [B]

Topiramato Spirig HC 100 mg: confezione da 60 compresse rivestite con film. [B]

Topiramato Spirig HC 200 mg: confezione da 60 compresse rivestite con film. [B]

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Stato dell’informazione

Marzo 2024