Aloxi^® 500 microgrammi capsule molli

Medius AG

Composizione

Principi attivi

Palonosetron (sotto forma di cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Glicerolo monocaprilocaprato (tipo I), glicerolo, poliglicerolo-3-dioleato, acqua depurata, butilidrossianisolo (E320), gelatina, sorbitolo sorbitano soluzione (equivalente a 7 mg di sorbitolo per capsula molle), diossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 capsula molle contiene 500 microgrammi di palonosetron (sotto forma di cloridrato).

Capsule di gelatina molli, di colore beige chiaro, opache, da ovali a rotonde, contenenti una soluzione limpida di colore giallastro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Aloxi è indicato per la prevenzione di nausea e vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena in pazienti adulti.

Posologia/Impiego

Aloxi deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione dei medicamenti chemioterapici.

Posologia

Adulti

500 microgrammi di palonosetron somministrati per via orale circa un'ora prima dell'inizio della chemioterapia.

Aloxi può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. I dati al momento disponibili sono descritti in «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»; tuttavia non è possibile fornire una raccomandazione posologica.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun adeguamento della dose.

Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno degli ingredienti del preparato.

Avvertenze e misure precauzionali

Poiché il palonosetron può prolungare il transito nell'intestino crasso, i pazienti con anamnesi di stipsi o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati attentamente dopo la somministrazione. In associazione alla somministrazione di 750 microgrammi di palonosetron, sono stati segnalati due casi di stipsi con ritenzione fecale che hanno richiesto l'ospedalizzazione.

A tutti i dosaggi studiati, il palonosetron non ha provocato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT corretto (QTc). Al fine di ottenere dati definitivi riguardanti l'effetto del palonosetron sull'intervallo QT e QTc, è stato condotto uno studio su soggetti sani specificamente progettato per chiarire completamente qualsiasi effetto del palonosetron sull'intervallo QT o QTc (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Tuttavia, come per altri 5-HT₃ antagonisti, occorre prestare cautela quando il palonosetron viene somministrato in concomitanza con medicamenti che prolungano l'intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QT.

Ciò deve essere considerato nei pazienti con un'anamnesi personale o familiare nota di prolungamento dell'intervallo QT, disturbi elettrolitici, insufficienza cardiaca scompensata, bradiaritmie e disturbi della conduzione, nonché nei pazienti che assumono medicamenti antiaritmici o altri medicamenti che determinano un prolungamento del QT o disturbi elettrolitici. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell'uso di un 5-HT₃ antagonista.

Durante l'uso di 5-HT₃ antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri principi attivi serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina [SNRI]), sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. Si raccomanda un opportuno monitoraggio dei pazienti in merito a sintomi simili a quelli della sindrome serotoninergica.

Aloxi non deve essere somministrato insieme ad altri 5-HT₃ antagonisti, dal momento che questa combinazione non è ancora stata sufficientemente studiata.

Tranne che in concomitanza con un'ulteriore somministrazione di medicamenti chemioterapici, Aloxi non deve essere impiegato per prevenire o trattare la nausea e il vomito nei giorni successivi alla chemioterapia.

Non si devono somministrare altri 5-HT₃ antagonisti come trattamento d'emergenza, perché l'esperienza clinica al riguardo è molto limitata.

Questo medicamento contiene 7 mg di sorbitolo per capsula molle. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.

Le capsule molli di Aloxi possono contenere tracce di lecitina di soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere attentamente monitorati per i segni di una reazione allergica.

Interazioni

Il palonosetron viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP2D6, con un contributo minimo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, il palonosetron non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Medicamenti chemioterapici

Negli studi preclinici, il palonosetron non ha inibito l'attività antitumorale dei cinque medicamenti chemioterapici studiati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide

In uno studio clinico non è stata riscontrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra una singola dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo stato stazionario della metoclopramide orale, un inibitore del CYP2D6.

Induttori e inibitori del CYP2D6

In un'analisi farmacocinetica basata sulla popolazione è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di induttori del CYP2D6 (desametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina e terbinafina) non ha avuto effetti significativi sulla clearance del palonosetron.

Corticosteroidi

La somministrazione concomitante di palonosetron e corticosteroidi è risultata sicura.

Altri medicamenti

La somministrazione concomitante di palonosetron con analgesici, antiemetici/antivertiginosi, antispastici e anticolinergici è risultata sicura.

Principi attivi serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI)

Dopo l'uso concomitante di 5-HT₃ antagonisti e altri principi attivi serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI] e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina [SNRI]) sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Per il palonosetron non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti negativi diretti o indiretti sulla salute in relazione alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Per quanto riguarda il passaggio attraverso la barriera placentare, sono disponibili solo dati limitati provenienti da studi su animali (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Non vi sono esperienze sull'uso del palonosetron nelle gravidanze umane, pertanto il palonosetron non deve essere usato nelle donne in gravidanza, a meno che non sia ritenuto necessario dal medico curante.

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati sul passaggio del palonosetron nel latte materno, l'allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.

Poiché il palonosetron può causare vertigini, sonnolenza e stanchezza, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli né di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici, l'effetto collaterale più comune osservato alla dose di 500 microgrammi (161°pazienti in totale) che era almeno possibilmente correlato ad Aloxi è stato la cefalea (3,7%).

Negli studi clinici sono stati osservati i seguenti effetti collaterali possibilmente o probabilmente correlati ad Aloxi.'

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1'000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie dell'occhio

Non comune: gonfiore oculare.

Patologie cardiache

Non comune: blocco atrioventricolare di primo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non comune: stipsi, nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Esami diagnostici

Non comune: bilirubina ematica aumentata.

Dopo l'introduzione sul mercato (post-marketing), in casi molto rari sono state segnalate reazioni di ipersensibilità per palonosetron soluzione iniettabile per uso endovenoso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 6 mg. Il gruppo con la dose più alta ha mostrato frequenze di effetti collaterali simili a quelle degli altri gruppi di dosi; non è stata osservata alcuna relazione dose-risposta. Nell'improbabile caso di un sovradosaggio di Aloxi, questo deve essere trattato con misure di supporto. Non sono stati condotti studi di dialisi, ma a causa del grande volume di distribuzione, la dialisi non è probabilmente una terapia efficace per il sovradosaggio di Aloxi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A04AA05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il palonosetron è un antagonista selettivo ad alta affinità dei recettori 5-HT₃.

Efficacia clinica

In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo, condotto su 635 pazienti che dovevano ricevere una chemioterapia oncologica moderatamente emetogena, dosi singole orali di 250 μg, 500 μg o 750 μg di palonosetron sotto forma di capsule molli un'ora prima della chemioterapia moderatamente emetogena sono state confrontate con dosi singole endovenose di 250 μg di Aloxi 30 minuti prima della chemioterapia. Oltre al rispettivo trattamento, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere desametasone o placebo. La maggior parte dei pazienti dello studio erano donne (73%), bianchi (69%) e soggetti non precedentemente trattati con chemioterapia (59%).

L'attività antiemetica è stata osservata negli intervalli di tempo di 0-24 ore, 24-120 ore e 0-120°ore.

La prova di efficacia si basava sull'evidenza di non inferiorità delle dosi di palonosetron orale rispetto alla forma farmaceutica endovenosa omologata. I criteri di non inferiorità erano soddisfatti se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 98,3% della differenza nei tassi di risposta completa tra palonosetron orale e la forma farmaceutica endovenosa omologata era superiore a -15%. Il margine di non inferiorità era del 15%.

Come mostrato nella Tabella 1, Aloxi 500 microgrammi capsule molli orali è risultato non inferiore al comparatore attivo negli intervalli di tempo 0-24 ore e 0-120 ore; tuttavia, la non inferiorità non è stata dimostrata per l'intervallo 24-120 ore.

Sebbene un'efficacia comparabile del palonosetron in cicli multipli non sia ancora stata dimostrata in studi clinici controllati, 217 pazienti sono stati arruolati in uno studio multicentrico in aperto sulla sicurezza e sono stati trattati con palonosetron 750 microgrammi in capsule molli per un massimo di 4 cicli di chemioterapia, per un totale di 654 cicli. Circa il 74% dei pazienti ha ricevuto anche una singola dose orale o endovenosa di desametasone 30 minuti prima della chemioterapia. Per l'uso in cicli ripetuti non è stata effettuata una valutazione formale della risposta completa. Tuttavia, in generale, l'effetto antiemetico nell'intervallo 0-24 ore è stato simile in tutti i cicli ripetuti consecutivi e la sicurezza è stata mantenuta per tutti i cicli.

Tabella 1: Percentuale di pazienti con risposta^a suddivisi per gruppo di trattamento e fase

^a Coorte intent-to-treat.

^b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore del -15% dimostra la non inferiorità di Aloxi per via orale rispetto al comparatore Aloxi per via endovenosa.

^c Test Chi quadrato. Livelli di significatività α = 0,0167 (corretti per confronti multipli).

Studi preclinici hanno dimostrato che il palonosetron ha la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e nella ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d'azione.

Negli adulti di entrambi i sessi, l'effetto del palonosetron sull'intervallo QTc è stato esaminato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e con controllo attivo (controllo positivo: moxifloxacina) in doppio cieco con gruppi di trattamento paralleli. Lo scopo dello studio, condotto su 221 soggetti sani, era quello di valutare gli effetti sull'ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa in dosi singole di 0,25, 0,75 e 2,25 mg. In questo studio non è stato dimostrato alcun effetto sulla durata dell'intervallo QT o QTc o di altri intervalli dell'ECG a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti nella frequenza cardiaca, nella conduzione atrioventricolare (AV) e nella ripolarizzazione cardiaca.

Bambini e adolescenti

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV)

La sicurezza e l'efficacia del palonosetron e.v. a dosi singole di 3 μg/kg e 10 μg/kg sono state valutate in uno studio clinico su 72 pazienti trattati con chemioterapia fortemente o moderatamente emetogena nelle fasce di età da >28 giorni a 23 mesi (12 pazienti), da 2 a 11°anni (31 pazienti) e da 12 a 17 anni (29 pazienti). Non sono stati riscontrati problemi di sicurezza a nessun dosaggio. Il parametro primario di efficacia era la percentuale di pazienti con una risposta completa (definita come assenza di emesi e di terapia di salvataggio) nelle prime 24 ore dopo l'inizio della somministrazione della chemioterapia. L'efficacia dopo la somministrazione di palonosetron 10 μg/kg è stata del 54,1% rispetto al 37,1% con palonosetron 3 μg/kg. Per informazioni sulla farmacocinetica, vedere la rubrica «Farmacocinetica».

Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (PONV)

La sicurezza e l'efficacia del palonosetron e.v. in dosi singole di 1 μg/kg e 3 μg/kg sono state analizzate in modo comparativo in uno studio clinico su 150 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva nelle fasce di età da >28 giorni a 23 mesi (7 pazienti), da 2 a 11 anni (96 pazienti) e da 12 a 16 anni (47 pazienti). Non sono stati riscontrati problemi di sicurezza in nessuno dei due gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti senza emesi nel periodo 0-72 ore dopo l'intervento chirurgico dopo la somministrazione di palonosetron 1 μg/kg e 3 μg/kg è stata comparabile (rispettivamente 88% e 84%).

Per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti, vedere la rubrica «Posologia/impiego».

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta che raggiunge il 97%. Dopo la somministrazione orale singola di una soluzione tamponata, la concentrazione massima (C_max) media e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC_0-∞) del palonosetron erano proporzionali alla dose nell'intervallo di dosi da 3,0 a 80°μg/kg in soggetti sani.

In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile che hanno ricevuto una singola dose orale di palonosetron 500 microgrammi capsule molli, la concentrazione plasmatica massima di palonosetron (C_max) è stata di 0,81 ± 0,17 ng/ml (media ± SD) e il tempo alla concentrazione massima (T_max) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l'AUC media era del 35% superiore e la C_max media del 26% più elevata rispetto ai soggetti di sesso maschile (n=18).

In 12 pazienti oncologici che hanno ricevuto una singola dose orale di palonosetron 500°microgrammi capsule molli un'ora prima della chemioterapia, la C_max è stata di 0,93 ± 0,34°ng/ml e il T_max di 5,1 ± 5,9 ore. L'AUC era del 30% superiore nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani.

Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto sulla C_max e sull'AUC del palonosetron somministrato per via orale. Pertanto, le capsule molli di Aloxi possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Alla dose raccomandata, il palonosetron è ampiamente distribuito nell'organismo; il volume di distribuzione è di circa 6,9-7,9 l/kg. Circa il 62% del palonosetron si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Il palonosetron viene eliminato attraverso due vie: circa il 40% viene eliminato dai reni e circa il 50% viene convertito in due metaboliti primari, che hanno meno dell'1% dell'effetto antagonista sul recettore 5HT3 rispetto al palonosetron. Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri clinici farmacocinetici non differiscono significativamente tra individui con una metabolizzazione carente o estesa dei substrati del CYP2D6. A concentrazioni clinicamente rilevanti, il palonosetron non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750 microgrammi di [¹⁴C]-palonosetron in sei soggetti sani, l'85-93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine e il 5-8% nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine è stata pari a circa il 40% della dose somministrata. Nei soggetti sani a cui è stato somministrato palonosetron 500°microgrammi capsule molli, l'emivita di eliminazione terminale (t½) del palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± SD), mentre nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una singola somministrazione endovenosa di circa 0,75 mg di palonosetron, la clearance corporea totale del palonosetron in soggetti sani è stata di 160 ± 35 ml/h/kg (media ± SD) e la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'età non influisce sulla farmacocinetica del palonosetron. Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose.

Sesso

Il sesso non influisce sulla farmacocinetica del palonosetron. Non sono necessari adeguamenti della dose basati sul sesso.

Popolazione pediatrica

In tutte le fasce di età (da >28 giorni a 23 mesi [11 pazienti], da 2 a 11 anni [30 pazienti] e da 12 a 17 anni [29 pazienti]) di bambini e adolescenti trattati per la prevenzione della CINV, l'esposizione al palonosetron è stata generalmente proporzionale alla dose per i dosaggi di 3°μg/kg e 10 μg/kg. Sia la clearance che il volume di distribuzione sembrano aumentare con l'età, in gran parte in conseguenza dell'aumento del peso corporeo previsto per la fascia di età. I valori medi dell'emivita di eliminazione terminale variavano da 21 a 37 ore e non mostravano variazioni correlate alla dose o all'età. Non è stato evidenziato alcun effetto del sesso sulla clearance, sul volume di distribuzione o sull'emivita. Per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti, vedere la rubrica «Posologia/impiego».

Insufficienza renale

I disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati non influiscono significativamente sui parametri farmacocinetici del palonosetron. Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi, la clearance renale è ridotta, ma la clearance corporea totale in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun adeguamento della dose. Non sono disponibili dati farmacocinetici per i pazienti sottoposti a emodialisi.

Insufficienza epatica

I disturbi della funzionalità epatica non influiscono sulla clearance corporea totale del palonosetron rispetto ai soggetti sani. Sebbene l'emivita di eliminazione terminale e l'esposizione sistemica media al palonosetron siano aumentate nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi, ciò non giustifica una riduzione della dose.

Dati preclinici

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti solo dopo esposizioni sufficientemente superiori alla massima esposizione terapeutica umana. La rilevanza per l'uomo è valutata come bassa.

Gli studi preclinici hanno indicato che il palonosetron può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e nella ripolarizzazione ventricolare e prolungare la durata del potenziale d'azione solo a concentrazioni molto elevate.

Gli studi sugli animali non suggeriscono effetti avversi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Per quanto riguarda il passaggio attraverso la barriera placentare, sono disponibili solo dati limitati provenienti da studi sugli animali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (ogni dose era circa 15 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo) somministrate quotidianamente per due anni hanno determinato un aumento dell'incidenza di tumori epatici, neoplasie endocrine (a carico di tiroide, ipofisi, pancreas, midollare surrenale) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi. I meccanismi sottostanti non sono del tutto noti, ma a causa delle alte dosi utilizzate e poiché Aloxi è destinato all'uso singolo nell'uomo, la rilevanza di questi risultati è considerata bassa per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62952 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione da 1 capsula molle [B].

Titolare dell’omologazione

Medius AG, 4132 Muttenz

Fabbricante

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Ireland.

Stato dell'informazione

Gennaio 2026