CUVITRU®
Takeda Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Immunoglobulina umana (SCIg) 200 mg/ml. Proteina con una percentuale di immunoglobulina ≥98%.
Distribuzione delle sottoclassi di IgG:
IgG1≥56,9%, IgG2 ≥26,6%, IgG3 ≥3,4%, IgG4 ≥1,7%
Contenuto di IgA: ≤280 µg/ml.
Sostanze ausiliarie
Glicina, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile (s.c.).
Un flaconcino da 5 ml di contiene: 1 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).
Un flaconcino da 10 ml di contiene: 2 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).
Un flaconcino da 20 ml di contiene: 4 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).
Un flaconcino da 40 ml di contiene: 8 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).
Un flaconcino da 50 ml di contiene: 10 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Terapia sostitutiva in pazienti adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
·Immunodeficienze primarie (PID) con compromissione della produzione di anticorpi.
·Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti affetti da infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e comprovata insufficienza anticorpale specifica (PSAF)* o livello sierico di IgG < 4 g/l.
*PSAF = mancato aumento di almeno 2 volte del titolo anticorpale dell'IgG contro i vaccini pneumococcici polisaccaridici e polipeptidici.
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento delle sindromi da immunodeficienza.
Posologia
La dose e gli intervalli posologici dipendono dall'indicazione.
Il medicamento deve essere somministrato per via sottocutanea.
Nella terapia sostitutiva la posologia deve essere personalizzata per ciascun paziente in base alle concentrazioni minime e alla risposta clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso.
I seguenti schemi posologici sono riportati a titolo indicativo:
Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze primarie (come definite in «Indicazioni/ possibilità d'impiego»)
Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di una concentrazione minima di IgG (misurata prima dell'infusione successiva) di almeno 5-6 g/l e mirare a mantenerla, in base all'età, entro l'intervallo di riferimento dell'IgG sierica.
Può essere necessaria una dose inziale («dose di carico») di almeno 0,2-0,5 g/kg (1-2,5 ml/kg) di peso corporeo (PC). Può essere necessario frazionare tale dose nell'arco di diversi giorni, con una dose massima giornaliera di 0,1-0,15 g/kg PC. Una volta raggiunto il livello plasmatico di IgG allo stato stazionario, si somministrano dosi di mantenimento a intervalli ripetuti (da una volta al giorno fino a una volta ogni due settimane), per raggiungere una dose mensile cumulativa di circa 0,3-1,0 g/kg. Può essere necessario iniettare ogni singola dose in sedi anatomiche differenti.
Il livello minimo deve essere misurato e valutato in relazione all'incidenza delle infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni può essere necessario aumentare la posologia e mirare a livelli minimi più elevati.
Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite in «Indicazioni/ possibilità d'impiego»)
La dose raccomandata somministrata a intervalli ripetuti deve raggiungere una dose mensile cumulativa dell'ordine di 0,2-0,4 g/kg. Può essere necessario iniettare ogni singola dose in sedi anatomiche diverse.
Insieme all'incidenza di infezioni, si devono misurare e valutare i livelli minimi di IgG. La dose deve essere aggiustata secondo necessità per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni. Nei pazienti con infezione persistente può essere necessario un aumento della dose. Quando il paziente rimane libero da infezioni, si può prendere in considerazione una riduzione della dose.
In caso di passaggio da altri preparati a base di immunoglobuline somministrati per via sottocutanea o endovenosa, i livelli minimi possono variare rendendo necessario un aggiustamento della dose.
Popolazioni di pazienti speciali
Pazienti pediatrici
La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella degli adulti per ogni indicazione, dal momento che viene determinata in base al peso corporeo e, nelle terapie sostitutive, aggiustata in base all'esito clinico.
28 bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e 25 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con CUVITRU nell'ambito di studi clinici.
Somministrazione
Solo per somministrazione sottocutanea. L'infusione deve essere iniziata immediatamente dopo il trasferimento di CUVITRU nella siringa. La somministrazione deve durare meno di 2 ore. Se a causa della quantità necessaria di CUVITRU o della velocità di infusione richiesta non fosse possibile una somministrazione di durata inferiore a 2 ore, la dose necessaria dovrà essere suddivisa in dosi più piccole e somministrata in altre sedi di infusione. La soluzione non deve essere diluita.
Il trattamento deve essere effettuato, monitorato e seguito regolarmente da un medico con esperienza nella terapia di pazienti con sindromi da immunodeficienza. In presenza di buona tollerabilità nel contesto ospedaliero e qualora il medico lo ritenga appropriato, l'infusione sottocutanea può essere effettuata nel quadro di una auto-somministrazione domiciliare. L'auto-trattamento domiciliare deve essere avviato da personale medico e deve essere inizialmente seguito e supervisionato. Il personale specialistico deve essere esperto nell'addestramento dei pazienti in auto-trattamento. È possibile utilizzare pompe per infusione o somministrazione manuale mediante siringhe adatte alla somministrazione sottocutanea di immunoglobuline. Il relativo addestramento del personale e dei pazienti include in particolare l'uso di specifiche pompe per l'infusione di immunoglobuline per via sottocutanea (infusione assistita da dispositivo) o l'uso di una siringa (somministrazione manuale), la tecnica di infusione, la compilazione di diari terapeutici, il riconoscimento di effetti collaterali gravi e le misure da adottare in tali casi.
CUVITRU può essere iniettato nell'addome, nella coscia, nella parte superiore del braccio e nell'anca.
La regolazione della velocità e del volume di infusione per ogni sede si effettua in base alla tollerabilità del singolo paziente.
Velocità di infusione
L'infusione di CUVITRU può essere realizzata:
·con un dispositivo per infusione oppure
·mediante somministrazione manuale con una siringa.
La velocità di infusione iniziale raccomandata dipende dalle esigenze del singolo paziente. Un aumento della velocità di infusione nelle infusioni successive può essere preso in considerazione a discrezione del paziente e in base al giudizio degli operatori sanitari.
Infusione mediante dispositivo
Si raccomanda di usare una velocità iniziale di infusione di 10 ml/ora/sede di infusione. Se ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata a intervalli di almeno 10 minuti fino a un massimo di 20 ml/ora/sede per le due infusioni iniziali. Per le infusioni successive, la velocità di infusione può essere aumentata in base alla tollerabilità.
È possibile utilizzare più di una pompa simultaneamente. La quantità di prodotto infusa in una determinata sede è variabile. Negli infanti e nei bambini è consigliabile cambiare sede di infusione ogni 5–15 ml. Negli adulti è opportuno frazionare le dosi superiori a 30 ml in base alle preferenze del paziente. Non c'è limite al numero delle sedi di infusione.
Infusione manuale
CUVITRU può essere somministrato mediante una siringa in un'unica sede di infusione. Se è necessaria la somministrazione in ulteriori sedi, deve essere utilizzato un nuovo ago sterile per iniezione. La velocità di infusione massima proposta è di circa 1-2 minuti. La velocità di somministrazione deve essere adattata alla tollerabilità locale di ciascun paziente, che può dipendere dal volume e dalla sede di ciascuna infusione sottocutanea, nonché dalla quantità di tessuto sottocutaneo del singolo paziente in quella sede.
La quantità di prodotto infusa in una specifica sede è variabile. Nei lattanti e nei bambini, si può cambiare la sede di infusione ogni 5-15 minuti. Negli adulti, in base alle preferenze del paziente, si possono frazionare le dosi superiori a 30 ml.
Controindicazioni
·Reazioni anafilattiche note o reazioni di ipersensibilità gravi alla somministrazione sottocutanea del principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
·Grave deficit di IgA e anamnesi di ipersensibilità al trattamento con immunoglobuline umane.
·CUVITRU non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
Avvertenze e misure precauzionali
In caso di somministrazione accidentale di CUVITRU all'interno di un vaso sanguigno, il paziente può manifestare uno shock.
È necessario seguire rigorosamente la velocità di infusione raccomandata nella rubrica «Posologia/impiego». I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per l'intera durata dell'infusione per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo.
Determinate reazioni indesiderate possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana oppure, in casi rari, quando l'immunoglobulina umana viene cambiata o quando è trascorso un lungo intervallo di tempo dall'ultima infusione.
Reazioni di ipersensibilità sistemiche e locali
Possono manifestarsi reazioni sistemiche di ipersensibilità, in rari casi anche sotto forma di reazioni anafilattiche, in tutti i pazienti, ma in particolare in pazienti con anticorpi anti-IgA, che devono essere trattati con particolare cautela. Per i pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali il trattamento con prodotti a base di IgG per via sottocutanea rappresenti l'unica opzione terapeutica, il trattamento con CUVITRU deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. CUVITRU contiene IgA in concentrazione non superiore a 280 µg/ml.
Raramente l'immunoglobulina umana può causare una riduzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un trattamento precedente con immunoglobulina umana.
Durante le infusioni sottocutanee di immunoglobuline possono manifestarsi reazioni locali (dolore, eritema). Tali reazioni possono verificarsi con maggiore frequenza dopo il passaggio da altri prodotti.
Le complicanze sistemiche e locali possono spesso essere evitate:
·iniziando a infondere lentamente il preparato al paziente nelle prime somministrazioni (vedere la rubrica «Posologia/impiego»);
·assicurandosi che i pazienti siano attentamente monitorati per l'eventuale comparsa di sintomi per l'intera durata dell'infusione. In particolare, i pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana, i pazienti che sono passati da un prodotto alternativo a base di immunoglobulina o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo dall'infusione precedente, devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva, al fine di rilevare potenziali effetti collaterali. Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.
In caso di reazioni indesiderate si deve ridurre la velocità d'infusione o interrompere l'infusione.
Il sospetto di gravi reazioni allergiche o di tipo anafilattico richiede l'immediata interruzione dell'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità degli effetti indesiderati.
In caso di shock devono essere adottate le misure standard correnti per il trattamento dello shock.
Tromboembolia
Eventi tromboembolici arteriosi e venosi, inclusi infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati associati all'uso di immunoglobuline. È necessario procedere con cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con predisposizione a trombosi acquisita o congenita, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici e pazienti affetti da malattie che aumentano la viscosità del sangue).
I pazienti devono essere informati riguardo ai primi sintomi di eventi tromboembolici, quali dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologici focali e dolore toracico, e devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico all'insorgenza di tali sintomi.
Prima della somministrazione si raccomanda di assicurare un'adeguata idratazione dei pazienti.
Occorre effettuare il monitoraggio dei segni e dei sintomi di un'eventuale trombosi e valutare la viscosità del sangue nei pazienti a rischio di iperviscosità.
Complicanze renali
Sono state segnalate reazioni indesiderate renali gravi in pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline, soprattutto con prodotti contenenti saccarosio (CUVITRU non contiene saccarosio). Tali reazioni includono insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che aumentano il rischio di complicanze renali includono, tra gli altri, insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, assunzione concomitante di medicamenti nefrotossici, età superiore ai 65 anni, sepsi, iperviscosità e paraproteinemia.
Sindrome da meningite asettica (AMS)
Sono stati segnalati casi di sindrome da meningite asettica (Aseptic Meningitis Syndrome, AMS) durante il trattamento con immunoglobulina per via endovenosa, incluso CUVITRU (cfr. «Effetti indesiderati»). L'AMS può verificarsi con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile. L'interruzione del trattamento ha portato alla remissione dell'AMS entro alcuni giorni. L'interruzione del trattamento con prodotti a base di IG può portare alla risoluzione dell'AMS entro alcuni giorni senza sequele. La sindrome in genere inizia dopo un periodo che varia da alcune ore a 2 giorni dal trattamento con immunoglobulina per via endovenosa.
Gli studi sul liquido cerebrospinale sono spesso positivi, con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3 (prevalentemente granulociti) e livelli elevati di proteine fino a diverse centinaia di mg/dl.
L'AMS può verificarsi con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile.
I pazienti devono essere informati sui primi sintomi (forte cefalea, rigidità del collo, stordimento, febbre, fotofobia, nausea e vomito).
Anemia emolitica
CUVITRU contiene anticorpi anti-gruppi sanguigni che possono agire da emolisine e indurre un legame delle immunoglobuline agli eritrociti, causando eventualmente una reazione diretta positiva all'antiglobulina (test di Coombs) e, raramente, emolisi. Successivamente alla terapia con immunoglobuline può svilupparsi anemia emolitica ritardata a causa dell'intensificazione del sequestro degli eritrociti. Sono stati riportati casi di anemia emolitica acuta, compatibili con emolisi intravascolare.
Agenti trasmissibili
CUVITRU è prodotto da plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'uso di medicamenti derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare l'eventuale presenza di marker di infezione specifici e l'applicazione di procedure efficaci per l'inattivazione/eliminazione dei virus durante il processo produttivo. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicamenti derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.
Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus con capside lipidico quali HIV, HBV e HCV e per i virus privi di capside lipidico quali HAV e parvovirus B19.
Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo considerevole alla sicurezza virale.
Si raccomanda di documentare il nome e il numero di lotto del preparato a ogni somministrazione di CUVITRU, per poter creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.
Interazioni
Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Pertanto, dopo la somministrazione di CUVITRU deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di eseguire una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto, nei pazienti sottoposti a vaccinazione contro il morbillo è necessario controllare il corrispondente titolo anticorpale.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicamento in caso di utilizzo durante la gravidanza in studi clinici controllati. Non sono disponibili dati nell'uomo che suggeriscano la presenza o assenza di un rischio associato al farmaco. Pertanto questo medicamento deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.
Non sono stati effettuati studi sulla funzione riproduttiva negli animali con CUVITRU.
I prodotti a base di immunoglobuline attraversano la placenta, in modo crescente durante il terzo trimestre. L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti nocivi sull'andamento della gravidanza o sul feto e sul neonato.
Allattamento
Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicamento in caso di utilizzo in madri che allattano in studi clinici controllati, pertanto questo medicamento deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico di CUVITRU della madre e ai possibili effetti indesiderati di CUVITRU sul lattante allattato al seno o sulla patologia di base della madre. Dal punto di vista fisiologico, le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato da agenti patogeni trasmessi attraverso la mucosa. Non vi sono dati che attestino che un tale beneficio riguardi anche i neonati allattati da madri affette da sindrome da carenza di anticorpi in trattamento con terapia sostitutiva delle immunoglobuline.
Fertilità
Gli effetti di CUVITRU sulla fertilità non sono noti.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Alcuni effetti indesiderati associati a CUVITRU possono compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine. I pazienti che manifestano effetti indesiderati durante il trattamento devono attenderne la risoluzione prima di guidare veicoli o di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Occasionalmente possono manifestarsi reazioni indesiderate quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, bassa pressione arteriosa e lieve dolore dorsale.
In rari casi le immunoglobuline umane possono causare un brusco abbassamento della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità a una precedente somministrazione.
Reazioni locali nella sede di infusione: tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, dolore localizzato, sensazione di prurito, ematoma ed eruzione cutanea si manifestano frequentemente.
La sicurezza di CUVITRU somministrato per via sottocutanea è stata valutata in due studi multicentrici prospettici in aperto, non controllati, condotti su 122 pazienti affetti da immunodeficienza primaria (PID). Gli effetti indesiderati locali sono stati per la maggior parte (98,8%) di lieve intensità. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un effetto indesiderato locale (dolore). Su 122 soggetti trattati con CUVITRU, 112 hanno completato uno studio.
La sicurezza di CUVITRU, somministrato mediante pompa per infusione o manualmente, è stata valutata in un'analisi post-hoc di CANCUN, uno studio non interventistico volto ad indagare l'uso di CUVITRU nel mondo reale in pazienti passati da altre immunoglobuline per via sottocutanea. Lo studio ha incluso 126 pazienti di età compresa tra 19 e 83 anni e 51,86 anni paziente. Nella serie di analisi di sicurezza (n=125), l'incidenza di effetti indesiderati è stata complessivamente bassa sia nel gruppo della pompa per infusione (n=71) sia nel gruppo della somministrazione manuale (n=54), coerentemente con i risultati di studi precedenti. Nel gruppo della somministrazione manuale, tutti gli effetti indesiderati sono stati di gravità da lieve a moderata; non vi sono stati effetti gravi. La maggior parte degli effetti indesiderati era auto-limitante. Cinque pazienti (9,3%) del gruppo della somministrazione manuale hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati correlati al medicamento sono riassunti qui di seguito e classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza. Sono descritti di seguito gli effetti indesiderati (come termini preferiti secondo MedDRA), per i quali non è possibile escludere una correlazione causale con il trattamento a base di immunoglobuline. A titolo precauzionale, al fine di indicare la stima più estesa possibile della frequenza di insorgenza di un evento indesiderato durante il periodo di studio, le frequenze per ogni «termine preferito» sono state calcolate sulla base del numero totale di pazienti nei quali è stato osservato il rispettivo evento, indipendentemente dalla valutazione della correlazione causale (sia eventi indesiderati che effetti indesiderati correlati al medicamento).
La frequenza è stata stabilita sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Frequenza di effetti indesiderati derivanti da studi clinici con CUVITRU e segnalati nel quadro dell'impiego post-marketing di immunoglobuline per via sottocutanea:
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: anafilassi
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (22,1%)
Comune: vertigini, emicrania, sonnolenza
Non comune: parestesia (bruciore)
Raro: tremore
Non nota: meningite asettica
Patologie cardiache
Raro: tachicardia
Patologie vascolari
Comune: ipotensione
Non nota: tromboembolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: disturbi al torace
Molto raro: laringospasmo
Non nota: dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (16,4%), nausea (11,5%)
Comune: dolore addominale
Non comune: dolore nella parte bassa dell'addome
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito generalizzato, orticaria generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza (10,7%), reazione locale nella sede d'iniezione (32,0%) incluso eritema (14,8%) e dolore (20,5%)
Comune: dolore, reazioni successive nella sede di infusione: gonfiore, prurito, orticaria, ematoma
Non comune: edema nella sede di infusione
Esami di laboratorio e sicurezza virale
cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Post-marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito dell'impiego post-marketing.
Patologie del sistema nervoso
Non nota: meningite asettica
Pazienti pediatrici
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. In studi clinici sono stati valutati 28 pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni e 25 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J06BA01
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobulina umana per somministrazione extravascolare.
Meccanismo d'azione
L'immunoglobulina umana contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi.
L'immunoglobulina umana contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente viene prodotta da plasma ottenuto da almeno 1000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo.
Farmacodinamica
Dosi adeguate di questo medicamento consentono di ripristinare livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi riportandoli a valori normali.
Efficacia clinica
L'efficacia clinica di CUVITRU è stata valutata in due studi di fase II/III multicentrici, prospettici, non controllati, condotti su pazienti adulti e pediatrici affetti da PID. Lo studio cardine 170903, condotto in Europa, è stato sviluppato per valutare l'efficacia di CUVITRU se somministrato alla stessa dose settimanale del preparato a base di IG precedentemente utilizzato. Nello studio di supporto 170904, condotto in America del Nord, i volontari hanno ricevuto CUVITRU ad una dose aggiustata tenendo conto della ridotta biodisponibilità di SCIG; nel corso di tale studio sono state raggiunte esposizioni paragonabili delle immunoglobuline somministrate per via sottocutanea ed endovenosa.
Nel corso dello studio 170903, CUVITRU è stato somministrato a 48 volontari (di età compresa tra 2 e 67 anni) alla dose di 0,125 ± 0,042 g/kg/settimana (valore medio± deviazione standard) per una durata mediana del trattamento di 358 giorni (min. 127,0–max. 399 giorni). Nel complesso, in questo studio clinico sono state somministrate 2349 infusioni di CUVITRU. 45 volontari su 48 hanno terminato lo studio, inclusi 23 volontari su 25 di età compresa tra 2 e <18 anni. La stima puntiforme del tasso annualizzato di infezioni batteriche acute, severe, confermate (VASBI, validated acute serious bacterial infection) è stata pari a 0,022 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 99%: 0,049).
Nel corso dello studio 170904, CUVITRU è stato somministrato a 74 pazienti alla dose media di 0,222 ± 0,071 g/kg/settimana per una durata mediana del trattamento di 380,5 giorni (min. 30–max. 629 giorni). Nel complesso, in questo studio clinico sono state somministrate 4327 infusioni di CUVITRU. 67 volontari su 74 trattati con CUVITRU hanno terminato lo studio, inclusi 20 volontari su 21 di età compresa tra 2 e <16 anni. La stima puntiforme del tasso annualizzato di infezioni batteriche acute, severe, confermate (VASBI, validated acute serious bacterial infection) è stata pari a 0,012 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 99%: 0,024).
In un'analisi post-hoc dello studio CANCUN, l'analisi per sottogruppi ha evidenziato che 71 pazienti hanno somministrato CUVITRU mediante pompa e 54 manualmente. Benché siano state osservate differenze nei parametri dell'infusione (ad es. durata, frequenza, numero di sedi di infusione e volumi di infusione) e nella posologia, i livelli minimi (e i range) di IgG mediani a 12 mesi per i sottogruppi con somministrazione manuale e mediante pompa erano simili (rispettivamente 9,1 [8,3-11,0] g/l e 8,6 [7,9-10,6] g/l). Tre pazienti nel sottogruppo della somministrazione manuale e tre in quello della somministrazione mediante pompa hanno riportato un'infezione batterica acuta severa (ASBI, acute serious bacterial infection).
Farmacocinetica
Assorbimento
In seguito alla somministrazione di CUVITRU per via sottocutanea, il livello sierico massimo di IgG viene raggiunto dopo circa 3 giorni dall'infusione.
Nello studio cardine 170903 condotto con CUVITRU (n=48), i volontari hanno raggiunto livelli minimi di IgG di 8,26 g/l (mediana) per un periodo di 52 settimane assumendo dosi settimanali medie di 0,125 g/kg. I dati ottenuti con questo studio clinico con CUVITRU mostrano che è possibile mantenere il livello sierico di IgG con una dose totale mensile di 0,3-1,0 g/kg di peso corporeo.
In questo studio di efficacia e di sicurezza sono stati valutati i dati farmacocinetici di CUVITRU di 31 pazienti di età pari o superiore a 12 anni.
Distribuzione
Durante la somministrazione una volta alla settimana di CUVITRU, l'AUC per IgG è risultata pari a 62,52 g*giorno/l (IC 95%: 57,16-68,86).
Metabolismo
La clearance plasmatica (CL/F) è risultata pari a 1,70 ml/kg/giorno (IC 95%: 1,57-2,23), la Cmax a 9,80 g/l (IC 95%: 9,31-10,62), la Cmin mediana a 8,04 g/l (IC 95%: 7,30-8,99) e la Tmax a 73,92 ore (IC 95%: 69,82-120,08) per tutte le fasce d'età.
Eliminazione
Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.
Posologia settimanale, bisettimanale o più frequente (2-7 volte/settimana):
La caratterizzazione farmacocinetica (FC) della posologia bisettimanale o più frequente di CUVITRU è stata valutata sulla scorta della modellizzazione e della simulazione basate sulla farmacocinetica di popolazione. I dati sulla concentrazione sierica di IgG erano costituiti da 724 campioni ottenuti da 32 pazienti pediatrici e adulti affetti da PID in terapia sostitutiva settimanale con CUVITRU dello studio 170903. La simulazione dell'esposizione sistemica dei volontari mostra valori di Cmax, AUC e livelli minimi di IgG equivalenti con infusioni da una volta al giorno a una volta ogni 2 settimane.
Dati preclinici
Le immunoglobuline sono componenti normali dell'organismo umano.
Studi non clinici di farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione singola condotti sulle immunoglobuline non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. A livello locale, CUVITRU è stato ben tollerato in seguito a infusione sottocutanea negli animali. Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità riproduttiva negli animali non sono praticabili a causa dell'induzione di anticorpi interferenti che si sviluppano contro le proteine eterologhe.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità. Un test di mutagenicità in vitro (test di AMES) non ha mostrato alcuna evidenza di mutagenicità in caso d'impiego di soluzione di IgG al 10% per somministrazione endovenosa.
Altre indicazioni
Incompatibilità
La somministrazione di CUVITRU con altri medicamenti è sconsigliata.
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare CUVITRU in combinazione con altri medicamenti.
CUVITRU non deve essere diluito.
Influenza su metodi diagnostici
Dopo l'infusione di immunoglobulina, l'incremento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche, ad es. per epatite A, epatite B, morbillo e varicella.
La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni eritrocitari, ad es. A, B e D, può interferire con alcune analisi sierologiche per gli alloanticorpi eritrocitari (ad es. il test di Coombs).
Il trattamento con CUVITRU può portare a interpretazioni false positive nei test dipendenti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Tale condizione può perdurare nelle settimane successive all'infusione del prodotto.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Il preparato deve essere utilizzato subito dopo l'apertura.
I contenitori aperti non devono essere riutilizzati.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Qualora il preparato sia conservato in frigorifero, i flaconcini chiusi devono essere posti a temperatura ambiente per almeno 90 minuti prima dell'uso e mantenuti a temperatura ambiente durante la somministrazione.
Ispezionare visivamente CUVITRU prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e alterazione del colore. Non utilizzare in presenza di particelle o di alterazione del colore.
CUVITRU non deve essere diluito.
Non utilizzare dispositivi riscaldanti, inclusi quelli a microonde.
Le soluzioni torbide o contenenti depositi non devono essere utilizzate.
Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti.
Numero dell'omologazione
65992 (Swissmedic)
Confezioni
CUVITRU è disponibile nelle confezioni da 5 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml e 50 ml. [B]
Titolare dell’omologazione
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Stato dell'informazione
Giugno 2024