Arthrotec® 50/75
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Diclofenac natricum, misoprostolum.
Sostanze ausiliarie
Compressa (bitab) da 50 mg di diclofenac sodico/200 µg di misoprostolo: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (13 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum tipo C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydricum, triethylis citras, natrium hydroxidum.
Una compressa (bitab) di Arthrotec 50 contiene 13 mg di lattosio monoidrato.
Contenuto totale di sodio per compressa: 3.64 mg.
Compressa (bitab) da 75 mg di diclofenac sodico/200 µg di misoprostolo: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (19.5 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum tipo C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis, triethylis citras, natrium hydroxidum.
Una compressa (bitab) di Arthrotec 75 contiene 19.5 mg di lattosio monoidrato.
Contenuto totale di sodio per compressa: 5.46 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 compressa (bitab) di Arthrotec 50 contiene: 50 mg di diclofenac sodico e 200 µg di misoprostolo. Compressa di colore da bianco a crema, rotonda, biconvessa, con impressione su entrambi i lati per l'identificazione, diametro ca. 11 mm.
Il nucleo della compressa contiene diclofenac sodico e ha un rivestimento gastroresistente, lo strato esterno contiene misoprostolo.
1 compressa (bitab) di Arthrotec 75 contiene: 75 mg di diclofenac sodico e 200 µg di misoprostolo. Compressa di colore da bianco a crema, rotonda, biconvessa, con impressione su entrambi i lati per l'identificazione, diametro ca. 11 mm.
Il nucleo della compressa contiene diclofenac sodico e ha un rivestimento gastroresistente, lo strato esterno contiene misoprostolo.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Arthrotec 50/75 è indicato per il trattamento di pazienti con gravi sintomi di artrite reumatoide (poliartrite cronica) o di osteoartrite (artrosi), con spondilite anchilosante e con disturbi muscoloscheletrici acuti; in particolare per i pazienti che necessitano di un trattamento con diclofenac ed è auspicata la combinazione con misoprostolo.
In studi clinici, con la dose di misoprostolo contenuta in Arthrotec 50/75 (400 µg/giorno), è stato possibile ridurre l'incidenza di lesioni gastroduodenali indotte da FANS (antireumatici non steroidei) rispetto a diclofenac somministrato da solo. Tuttavia, l'efficacia della profilassi di complicanze gravi quali perforazione o emorragia è stata dimostrata solo per dosi di misoprostolo più elevate pari a 800 µg/giorno.
Posologia/Impiego
I pazienti devono essere trattati con la dose più bassa possibile che consente di raggiungere il risultato desiderato.
Posologia abituale
La posologia raccomandata per gli adulti è di 2-3 compresse di Arthrotec 50 o di 2 compresse di Arthrotec 75 al giorno (equivalenti a 100-150 mg di diclofenac sodico). Generalmente, la dose giornaliera viene suddivisa in 2-3 somministrazioni singole. Le compresse devono essere assunte durante i pasti e deglutite senza masticare con una quantità abbondante di liquido.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Per considerazioni di natura sostanzialmente medica, si raccomanda cautela nei pazienti in età avanzata. In particolare si consiglia di somministrare la più bassa dose efficace nei pazienti anziani debilitati o con un basso peso corporeo.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Arthrotec 50/75 nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state studiate.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la «Composizione».
Anamnesi di broncospasmo, orticaria o sintomi pseudoallergici a seguito dell'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri antinfiammatori non steroidei.
Gravidanza o donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Allattamento.
Ulcera gastrica e/o duodenale attiva o sanguinamento gastrointestinale.
Malattie infiammatorie intestinali come morbo di Crohn o colite ulcerosa.
Gravi disfunzioni epatiche (cirrosi epatica e ascite).
Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
Grave insufficienza cardiaca (NYHA III-IV).
Trattamento del dolore postoperatorio a seguito di un'operazione di bypass coronarico (e/o utilizzo di una macchina cuore-polmoni).
Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.
Avvertenze e misure precauzionali
Effetti gastrointestinali
Durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), selettivi o non selettivi della COX-2, possono insorgere in qualsiasi momento infiammazioni, ulcerazioni, sanguinamenti o perforazioni gastrointestinali, anche senza sintomi di allarme o segnali anamnestici. Per ridurre questo rischio, dovrebbe essere somministrata la minor dose efficace nell'ambito di una terapia della più breve durata possibile.
A correre il rischio maggiore di manifestare complicanze gastrointestinali sono i pazienti anziani, i pazienti affetti da patologie cardiovascolari, i pazienti che assumono in aggiunta medicamenti inibitori dell'aggregazione piastrinica come l'acido acetilsalicilico e i pazienti con patologie gastrointestinali pregresse, come ulcerazioni, emorragie o malattie infiammatorie. In questi pazienti, Arthrotec 50/75 deve quindi essere utilizzato solo con cautela.
A causa del maggior rischio di effetti collaterali gastrointestinali, anche l'assunzione concomitante di Arthrotec 50/75 con altri FANS per via sistemica (inclusi gli inibitori della COX-2), anticoagulanti per via orale, corticosteroidi o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (cfr. «Interazioni») nonché il consumo di alcol devono essere evitati.
Qualora i pazienti sottoposti alla combinazione diclofenac/misoprostolo manifestino emorragie gastrointestinali o ulcerazioni, è necessario interrompere il trattamento.
Come seconda componente di Arthrotec 50/75, il misoprostolo protegge la mucosa gastrica dai danni indotti da diclofenac. Ciò nonostante, sono stati riportati casi di ulcera gastroenterica e duodenale anche durante il trattamento con Arthrotec 50/75.
Effetti cardiovascolari
Studi controllati con placebo hanno evidenziato un aumento del rischio di complicanze cardio- e cerebrovascolari in concomitanza con il trattamento con determinati inibitori della COX-2. Non è ancora noto se questo rischio sia direttamente correlato alla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS; probabilmente il rischio è analogo per tutti i FANS. Dal momento che attualmente per la combinazione diclofenac/misoprostolo non esistono dati clinici confrontabili derivanti da studi realizzati con il dosaggio massimo e una terapia nel lungo periodo, non è possibile escludere tale rischio aumentato.
Negli animali le prostaglandine di tipo E possono provocare ipotensione per vasodilatazione periferica. Studi clinici hanno dimostrato che, se somministrato in dosi efficaci per la cura di ulcere gastriche e duodenali, il misoprostolo non causa alcun abbassamento della pressione arteriosa.
Finché non saranno disponibili i dati corrispondenti, la combinazione diclofenac/misoprostolo potrà essere usato solo a seguito di un'attenta considerazione dei rischi e dei benefici in pazienti affetti da cardiopatie coronariche clinicamente accertate, patologie cerebrovascolari, arteriopatia obliterante periferica o pazienti con fattori di rischio considerevoli (ad es. ipertensione, iperlipemia, diabete mellito, fumatori). Anche in ragione di questo rischio, dovrebbe essere somministrata la minor dose efficace nell'ambito di una terapia della più breve durata possibile.
L'aumento relativo del rischio di eventi cardiovascolari risulta simile nei pazienti con e senza patologie cardiovascolari o fattori di rischio. Tuttavia, per quanto riguarda l'incidenza assoluta, per i pazienti con patologie cardiovascolari in atto o fattori di rischio, il rischio potrebbe essere maggiore a causa della loro più alta frequenza di base.
Nei pazienti trattati con FANS sono stati riportati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis è caratterizzata da sintomi cardiovascolari secondari a una reazione allergica o reazione da ipersensibilità associata a restringimento delle arterie coronarie e può potenzialmente portare all'infarto miocardico.
Effetti renali
Gli effetti renali dei FANS comprendono la ritenzione dei liquidi con edemi e/o ipertenia arteriosa. Pertanto, in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa o altri stati predisponenti alla ritenzione idrica, la combinazione diclofenac/misoprostolo dovrebbe essere utilizzata solo con cautela. Si raccomanda cautela anche in pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o ACE-inibitori nonché in presenza di un rischio aumentato di ipovolemia o quando viene avviata una terapia con diclofenac/misoprostolo in pazienti con grave disidratazione.
In casi rari, i FANS, inclusa la combinazione diclofenac/misoprostolo, possono causare nefrite interstiziale, glomerulite, necrosi papillare e sindrome nefrotica. I FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine renali, che contribuiscono al mantenimento della perfusione renale nei pazienti con circolazione e volume sanguigni renali compromessi. In questi pazienti, la somministrazione di FANS può provocare insufficienza renale evidente che solitamente si risolve dopo l'interruzione del medicamento. Sono a rischio di sviluppare una reazione simile soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca, insufficienza epatica, sindrome nefrotica o patologie renali manifeste. Durante la terapia con FANS, questi pazienti devono essere monitorati attentamente.
Diclofenac e i suoi prodotti di degradazione vengono eliminati principalmente per via renale; l'entità dell'accumulo di questi metaboliti in pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Come nel caso di altri FANS i cui prodotti di degradazione vengono eliminati per via renale, i pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente.
Reazioni cutanee
Durante la terapia con FANS, sono state riportate molto raramente reazioni cutanee gravi, alcune con esito fatale, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ed eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci (GBFDE) (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio che si verifichi questa reazione sembra essere massimo all'inizio del trattamento e, nella maggior parte dei casi, queste reazioni insorgono entro un mese dall'inizio della terapia. Arthrotec deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, alterazioni delle mucose o altri segni di reazione da ipersensibilità.
Fegato
Come anche nel caso di altri FANS, durante il trattamento con Arthrotec 50/75 i valori di uno o più enzimi epatici possono subire un aumento. Ciò è stato osservato in studi clinici durante il trattamento con diclofenac e può verificarsi nel 15% circa dei pazienti, ma raramente è accompagnato da sintomi clinici.
La rilevanza clinica di questo fenomeno non è nota. Nella maggior parte di questi casi si tratta di aumenti in prossimità del limite. Occasionalmente (2.5% dei casi) sono stati osservati aumenti moderati (≥3-<8 volte il limite superiore di normalità), mentre l'incidenza di aumenti più significativi (≥8 volte il limite superiore di normalità) è rimasta dell'1% circa. In generale, l'aumento degli enzimi dopo l'interruzione del preparato è risultato reversibile. Negli studi clinici sopracitati, nello 0.5% dei casi sono stati riscontrati, oltre all'aumento degli enzimi epatici, danni epatici clinicamente evidenti.
Come nel caso di altri FANS, anche durante la terapia a lungo termine con Arthrotec 50/75, è necessario controllare periodicamente i valori epatici. Arthrotec 50/75 deve essere interrotto se i disturbi della funzionalità epatica persistono o peggiorano o se compaiono segni e sintomi clinici riconducibili a una malattia epatica (ad es. epatite) o altre manifestazioni (ad es. eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.).
Oltre a un aumento degli enzimi epatici, sono stati riportati anche rari casi di reazioni epatiche gravi, inclusi ittero ed epatite fulminante fatale in singoli casi. L'epatite può manifestarsi senza sintomi prodromici.
Arthrotec 50/75 deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da porfiria epatica, in quanto il medicamento può scatenare un attacco.
Effetti ematologici
I FANS, incluso diclofenac, possono prolungare il tempo di aggregazione piastrinica. Quest'effetto non viene aggravato dal misoprostolo. Durante una terapia prolungata con Arthrotec 50/75, come nel caso di altri potenti antireumatici non steroidei, si consiglia di effettuare controlli periodici dell'emocromo.
Interazioni
Si raccomanda cautela in caso di assunzione concomitante di Arthrotec 50/75 e di antimicotici per via orale, cfr. «Interazioni».
Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse
Le compresse di Arthrotec 50/75 contengono la sostanza ausiliaria lattosio monoidrato (13 o 19.5 mg per compressa). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Le compresse di Arthrotec 50/75 contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Acido acetilsalicilico
L'acido acetilsalicilico rimuove diclofenac dai siti di legame con le proteine, con conseguente diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e dei valori di AUC. Pertanto, la somministrazione concomitante di diclofenac/misoprostolo e acido acetilsalicilico non è consigliata.
Antiacidi
Gli antiacidi possono rallentare l'assorbimento di diclofenac. È stato dimostrato che gli antiacidi a base di magnesio aggravano la diarrea indotta da misoprostolo.
Antidiabetici
Diclofenac non altera il metabolismo del glucosio in soggetti sani; la somministrazione concomitante con diclofenac non influenza l'efficacia clinica degli antidiabetici orali. Tuttavia, è stato riportato che l'efficacia clinica degli antidiabetici orali viene influenzata da altri FANS. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di utilizzo concomitante di Arthrotec 50/75 e antidiabetici orali o insulina.
Anticoagulanti
L'assunzione concomitante di FANS, incluso diclofenac/misoprostolo, e anticoagulanti per via orale aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali e non gastrointestinali, e deve quindi avvenire con cautela. Questo vale sia per gli anticoagulanti tipo warfarin sia per gli anticoagulanti di ultima generazione come apixaban, dabigatran e rivaroxaban. In caso di terapia concomitante con Arthrotec 50/75 e anticoagulanti orali, l'anticoagulazione deve essere monitorata.
Antipertensivi inclusi diuretici, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II e beta-bloccanti
I FANS possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri antiipertensivi.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale ridotta), la somministrazione concomitante di inibitori della ciclo-ossigenasi, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o diuretici può determinare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. Questo può portare addirittura a una possibile insufficienza renale acuta, tuttavia generalmente reversibile.
L'insorgenza di queste interazioni deve essere considerata in pazienti che assumono diclofenac/misoprostolo in associazione ai suddetti antiipertensivi. La somministrazione concomitante di questi principi attivi deve avvenire solo con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere sufficientemente idratati e deve essere valutata la necessità di un monitoraggio della funzionalità renale sia all'inizio della somministrazione concomitante sia successivamente, a intervalli regolari.
Antimicotici per uso orale
Rischio aumentato di disturbi della funzionalità renale.
Antibiotici chinolonici
Studi sugli animali evidenziano che, se somministrati in associazione ad antibiotici chinolonici, i FANS possono aumentare il rischio di crampi. I pazienti che assumono FANS in associazione a chinoloni potrebbero presentare un rischio maggiore di sviluppare crampi.
Ciclosporina
A causa del loro effetto sulle prostaglandine renali, i FANS come diclofenac possono aumentare il rischio di nefrotossicità della ciclosporina. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, l'esposizione sistemica a diclofenac raddoppia. Pertanto, si consiglia di iniziare con la dose più bassa di diclofenac/misoprostolo e di monitorare attentamente eventuali segni di tossicità.
Corticosteroidi
Rischio aumentato di ulcerazioni o emorragie gastrointestinali.
Digossina
In caso di somministrazione concomitante di diclofenac e digossina è stato riscontrato un aumento dei livelli plasmatici di digossina. I pazienti che assumono digossina in associazione a diclofenac/misoprostolo devono quindi essere monitorati attentamente per l'eventuale comparsa di tossicità.
Litio
Diclofenac riduce la clearance renale del litio e alza i livelli plasmatici di litio. La combinazione diclofenac/misoprostolo va quindi somministrata con cautela in pazienti trattati con litio.
Metotrexato
Si raccomanda cautela nel caso in cui vengano somministrati FANS meno di 24 h prima o dopo il trattamento con metotrexato, in quanto potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato e un rafforzamento della tossicità renale del metotrexato.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
In caso di somministrazione concomitante di FANS per via sistemica (incluso diclofenac), il rischio di emorragie gastrointestinali può aumentare, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Tacrolimus
In caso di somministrazione concomitante di FANS e tacrolimus, il rischio di nefrotossicità può essere maggiore.
Voriconazolo
Il voriconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di diclofenac (dose singola da 50 mg) risp. del 114 e 78% e, di conseguenza, il rischio di insorgenza di effetti indesiderati.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
A causa degli effetti che gli antireumatici non steroidei hanno sul sistema cardiovascolare del feto (chiusura prematura del dotto arterioso) e che il misoprostolo ha sull'utero gravido (rischio di aborto spontaneo), Arthrotec 50/75 è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci (spirale, contraccettivi orali). Se si sospetta una gravidanza, è necessario interrompere il trattamento con Arthrotec 50/75 e monitorare attentamente la gravidanza. In alcuni casi sono state riportate anomalie congenite e morte fetale in conseguenza dell'abuso di misoprostolo.
Allattamento
Nella madre il misoprostolo viene metabolizzato rapidamente in misoprostolo acido, che è attivo biologicamente e penetra nel latte materno. Diclofenac viene escreto nel latte materno. Per questo motivo, Arthrotec 50/75 non deve essere somministrato alle madri che allattano oppure l'allattamento deve essere interrotto.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. I pazienti che manifestano effetti collaterali come capogiro o altri disturbi a carico del sistema nervoso centrale devono astenersi dalla guida di un veicolo e dall'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: molto comune (≥10%); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non noto: segnalazioni spontanee relative al periodo di sorveglianza post-marketing.
Infezioni ed infestazioni
Non comune: infezione della vagina.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: leucopenia, trombocitopenia.
Non noto: agranulocitosi, anemia emolitica, inibizione dell'aggregazione piastrinica.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche, inclusi anafilassi e angioedema.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia.
Raro: incubi.
Non noto: sbalzi di umore.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri.
Non comune: ictus, ridotta capacità di concentrazione, disturbi della sensibilità, alterazioni del gusto, bocca secca, parestesia, difficoltà di parola.
Non noto: meningite asettica, stordimento, confusione, sedazione, convulsioni, tremore.
Patologie dell'occhio
Non comune: dolore oculare, disturbi della vista (visione offuscata).
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: dolore alle orecchie, tinnito.
Patologie cardiache
Non comune: dolore toracico, palpitazioni, insufficienza cardiaca, infarto miocardico.
Non noto: sindrome di Kounis.
Patologie vascolari
Non comune: ipertensione.
Non noto: vasculite, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea, iperventilazione, faringite, espettorazione abbondante.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: dolore addominale (21.2%), diarrea (18.7%), dispepsia (14.4%), nausea (10.9%).
Comune: ulcera gastrica e intestinale, duodenite, gastrite, esofagite, infiammazioni gastrointestinali, vomito, stitichezza, flatulenza, eruttazione.
Non comune: emorragie gastrointestinali, ulcera esofagea, reflusso gastroesofageo, glossite, stomatite, ematemesi, melena, singhiozzo, inappetenza.
Raro: pancreatite.
Molto raro: esacerbazione di infiammazioni gastrointestinali come colite ulcerosa o morbo di Crohn.
Non noto: perforazione gastrointestinale.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento delle transaminasi (ALT, AST).
Non comune: disturbi della funzionalità epatica.
Raro: epatite con o senza ittero.
Molto raro: epatite fulminante.
Non noto: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, prurito.
Non comune: orticaria, porpora, eccessiva sudorazione.
Raro: eruzioni bollose.
Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni mucosali.
Non noto: eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci (GBFDE).
Patologie renali e urinarie
Comune: aumento della creatinina sierica.
Non comune: ritenzione idrica (associata a edemi).
Molto raro: insufficienza renale, compromissione renale, necrosi papillare, sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, glomerulonefrite (anche come: glomerulonefrite membranosa o glomerulonefrite a lesioni minime).
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Non noto: aborto spontaneo, parto prematuro, sindrome anafilattoide della gravidanza (embolia da liquido amniotico), aborto incompleto, contrazioni uterine anormali, placenta ritenuta, rottura dell'utero, perforazione dell'utero.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: metrorragia, menorragia, emorragia vaginale (inclusa emorragia post-menopausale), disturbi mestruali.
Raro: dolore mammario, dismenorrea.
Non noto: emorragia uterina, crampi dell'utero, diminuzione della fertilità femminile.
Patologie congenite, familiari e genetiche
Comune: malformazioni.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: stanchezza, febbre, brividi.
Esami diagnostici
Comune: riduzione dell'ematocrito, aumento della fosfatasi alcalina.
Non comune: aumento della bilirubina.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
La dose tossica di Arthrotec 50/75 non è stata determinata. Tuttavia, sono stati descritti i sintomi di sovradosaggio di ciascun componente.
Segni e sintomi
Diclofenac
I sintomi clinici che possono indicare un sovradosaggio di diclofenac includono disturbi gastrointestinali, confusione, stordimento e ipotensione generale.
Misoprostolo
I sintomi clinici del sovradosaggio di misoprostolo includono sedazione, tremore, crampi, dispnea, dolore addominale superiore, diarrea, febbre, palpitazioni, ipotensione e bradicardia.
Trattamento
Dopo un sovradosaggio di Arthrotec 50/75, i pazienti devono ricevere un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. In caso di sovradosaggio acuto, si può prendere in considerazione il vomito indotto e/o una lavanda gastrica, a seconda della quantità assunta e del tempo trascorso dall'assunzione. L'uso del carbone attivo può aiutare a ridurre l'assorbimento di diclofenac e misoprostolo. L'induzione della diuresi potrebbe risultare efficace, in quanto diclofenac e i metaboliti del misoprostolo vengono escreti nelle urine. L'effetto della dialisi nell'eliminazione di diclofenac (legame proteico del 99%) e del misoprostolo acido è incerto e non è stato dimostrato.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M01AB55
Meccanismo d'azione
Diclofenac agisce come antiinfiammatorio e analgesico e viene impiegato nel trattamento delle patologie reumatiche.
Se somministrato con diclofenac o altri antireumatici non steroidei, il misoprostolo previene le lesioni gastroduodenali indotte dall'uso di antireumatici. Grazie all'effetto protettivo che il misoprostolo esercita sulla mucosa gastrica, Arthrotec determina minore incidenza di lesioni gastroduodenali rispetto a diclofenac somministrato da solo.
Il misoprostolo potenzia più fattori che mantengono integra la mucosa gastrointestinale: inibisce la secrezione di acido gastrico basale e stimolata, preserva la circolazione sanguigna della mucosa gastrica e contribuisce all'aumento della secrezione duodenale di bicarbonato e di muco nello stomaco. La proprietà del misoprostolo di proteggere le barriere mucosali nello stomaco e nell'intestino dai danni provocati dagli antireumatici è stata confermata in volontari e pazienti affetti da poliartrite cronica o da altri stati artritici.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
In misura proporzionale alla dose compresa tra 400 e 800 µg al giorno, il misoprostolo riduce l'incidenza di ulcera gastroduodenale in pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con antiinfiammatori non steroidei per forme gravi di osteoartrite o poliartrite cronica.
Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati negli studi clinici hanno interessato perlopiù il tratto gastrointestinale: i dolori addominali e la diarrea sono stati generalmente di gravità lieve o moderata e si sono manifestati tipicamente all'inizio della terapia, scomparendo entro alcuni giorni, anche quando la terapia con Arthrotec 50/75 è stata proseguita.
Farmacocinetica
Le proprietà farmacocinetiche di diclofenac e misoprostolo non sono state influenzate dalla somministrazione combinata in Arthrotec 50/75.
Assorbimento
Circa 3-5 h dopo una dose singola di Arthrotec 50 sono stati riscontrati livelli ematici massimi di diclofenac (ca. 0.6-1.5 µg/ml), sebbene sia stata osservata una significativa variabilità inter e intraindividuale. Dopo una dose singola di Arthrotec 75, i valori medi di Cmax e Tmax erano rispettivamente pari a 2.0 µg/ml e 2.0 h. In caso di assunzione durante o dopo i pasti, il transito nello stomaco e quindi anche l'assorbimento avvengono più lentamente che a stomaco vuoto. Tuttavia, ciò non influisce sulla biodisponibilità. Il misoprostolo viene assorbito rapidamente anche dopo la somministrazione di Arthrotec 50/75. Dopo circa 1 h dall'assunzione di Arthrotec 50, sono state rilevate concentrazioni massime nel plasma del suo metabolita principale, il misoprostolo acido (ca. 136 pg/ml). Allo stato stazionario, dopo l'assunzione di Arthrotec 75 durante un pasto, i valori medi di Cmax e Tmax erano rispettivamente pari a 117 pg/ml e 0.8 h.
Distribuzione
Diclofenac viene distribuito nel sangue, nel fegato e nei reni. Penetra anche nel liquido sinoviale, ove raggiunge la sua concentrazione massima 2-4 h dopo il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima. Diclofenac si lega alle proteine sieriche per il 99.7%, prevalentemente all'albumina. Il legame proteico del misoprostolo acido è inferiore al 90% indipendentemente dalla concentrazione.
Metabolismo
Diclofenac viene metabolizzato principalmente nel fegato dal citocromo P450 CYP2C9. Nei pazienti che sono notoriamente o presumibilmente lenti metabolizzatori di CYP2C9 (anamnesi o esperienza con altri substrati di CYP2C9), diclofenac deve essere utilizzato con cautela: per via della ridotta clearance metabolica, in questi pazienti può manifestarsi un aumento significativo dei livelli plasmatici. La biotrasformazione avviene in parte attraverso la glucuronidazione della molecola intatta ma principalmente attraverso l'idrossilazione semplice o multipla e la successiva glucuronidazione.
Dopo l'assorbimento, il misoprostolo si trasforma subito nel suo metabolita biologicamente attivo, il misoprostolo acido, e successivamente in numerosi metaboliti inattivi.
Eliminazione
Circa il 40-60% della dose di diclofenac somministrata viene eliminato per via renale sotto forma di metaboliti, meno dell'1% in forma immodificata. La parte restante della dose viene eliminata con la bile nelle feci sotto forma di metaboliti. L'emivita terminale è di 1-2 h. Con il dosaggio raccomandato non è stato evidenziato alcun accumulo di diclofenac.
Circa il 70% della dose di misoprostolo somministrata viene eliminato principalmente con le urine sotto forma di metaboliti inattivi. L'emivita di eliminazione del misoprostolo acido è di circa 30 min. In studi con somministrazione ripetuta della sostanza non è stato evidenziato alcun accumulo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Anche in presenza di funzionalità epatica compromessa (epatite cronica, cirrosi epatica senza scompenso portale), la cinetica e il metabolismo si sono rivelati uguali a quelli osservati in pazienti con fegato sano.
Disfunzioni renali
In pazienti con funzionalità renale compromessa, in caso di somministrazione di una dose singola di diclofenac, non si osserva alcun aumento della sostanza attiva immodificata. In presenza di una clearance della creatinina <10 ml/min, i livelli plasmatici teorici dei metaboliti allo stato stazionario sono superiori di circa quattro volte rispetto ai valori osservati in soggetti sani. Ciò nonostante, i metaboliti vengono alla fine eliminati tramite la bile.
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado da lieve a moderato, non sono state riscontrate differenze significative nella cinetica del misoprostolo rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. Solo in caso di compromissione della funzionalità renale grave (in caso di anuria), è da prevedersi un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche massime, dell'AUC e dell'emivita di eliminazione del misoprostolo acido.
Pazienti anziani
Riguardo a diclofenac non sono state osservate differenze significative in merito ad assorbimento, metabolismo ed eliminazione riconducibili all'età dei pazienti. Nei pazienti anziani l'AUC del misoprostolo acido ha subito un aumento di circa il 40%.
Dati preclinici
Mutagenicità
Sia il diclofenac sodico che il misoprostolo sono risultati negativi a tutti i testi di mutagenicità.
Cancerogenicità
Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti non hanno evidenziato alcun aumento dell'incidenza di tumori.
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti trattati con dosi elevate è stata osservata una diminuzione della fertilità. In caso di somministrazione prima del parto, si sono manifestati segni di distocia. Inoltre, non sono emersi segni di teratogenicità.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
51544 (Swissmedic).
Confezioni
Arthrotec 50, compresse (bitab): 20. [B]
Arthrotec 75, compresse (bitab): 20. [B]
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Ottobre 2024.
LLD V016