Ivabradin Viatris

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Ivabradina sotto forma di ivabradina ossalato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: lattosio 71,0 mg (rivestita con film da 5 mg) risp. 106,4 mg (rivestita con film da 7,5 mg, croscarmellosa sodica (corrispondente a 0,4 mg di sodio (rivestita con film da 5 mg) risp. 0,6 mg (rivestita con film da 7,5 mg)), magnesio stearato, silice colloidale anidra, butilidrossitoluene (E 321).

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 6000, glicerolo, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ivabradin Viatris 5 mg: compressa rivestita con film color giallo, rotonda et divisibile, con inciso «5» su un lato e una frattura per la divisione sull'altro. 1 compressa contiene 5,961 mg di ivabradina ossalato corrispondenti a 5 mg di ivabradina base.

Ivabradin Viatris 7,5 mg: compressa rivestita con film color beige, rotonda, biconvessa con inciso «7.5» su un lato. 1 compressa contiene 8,941 mg di ivabradina ossalato corrispondenti a 7,5 mg di ivabradina base.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile

Ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile in pazienti coronarici con ritmo sinusale e con una frequenza cardiaca superiore o uguale a 70 bpm.

Ivabradin Viatris è indicato:

·nei pazienti con controindicazione o intolleranza ai beta-bloccanti,

·o in associazione con beta-bloccanti nei pazienti non sufficientemente controllati da una dose ottimale di beta-bloccanti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica

Riduzione degli eventi cardiovascolari (mortalità cardiovascolare o ricovero per peggioramento dell'insufficienza cardiaca) negli adulti con ritmo sinusale con insufficienza cardiaca cronica sintomatica con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35% e frequenza cardiaca superiore o uguale a 70 bpm in aggiunta a una terapia standard ottimale conformemente alle raccomandazioni in vigore.

Posologia/Impiego

Posologia usuale

Trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile

Prima di iniziare un trattamento con ivabradina o di aumentare la dose, si consiglia di eseguire diverse misurazioni della frequenza cardiaca, un ECG o una registrazione della frequenza cardiaca per 24 ore tramite ECG Holter.

La posologia iniziale non deve superare i 5 mg di ivabradina 2 volte al giorno nei pazienti di età inferiore ai 75 anni.

Dopo 2-4 settimane di trattamento, se il paziente rimane sintomatico, la dose iniziale è ben tollerata e la frequenza cardiaca a riposo rimane superiore a 60 bpm, la posologia può essere aumentata alla dose più alta per i pazienti che ricevono 2,5 o 5 mg 2 volte al giorno, senza superare la dose di 7,5 mg 2 volte al giorno.

Il trattamento con ivabradina deve essere interrotto se i sintomi dell'angina non migliorano dopo 3 mesi di trattamento.

L'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione anche in presenza di un miglioramento limitato dei sintomi e di una diminuzione non clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo dopo 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo scende al di sotto di 50 bpm o se il paziente mostra sintomi correlati a bradicardia, quali vertigini, affaticamento o ipotensione, la dose deve essere ridotta, sapendo che è anche possibile considerare una posologia di 2,5 mg 2 volte al giorno (cioè mezza compressa da 5 mg 2 volte al giorno). Dopo aver ridotto la posologia, è necessario monitorare la frequenza cardiaca (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca resta inferiore a 50 bpm o se i sintomi correlati alla bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica

Il trattamento deve essere iniziato unicamente nei pazienti con insufficienza cardiaca stabile.

La posologia iniziale abitualmente raccomandata è di 5 mg 2 volte al giorno. Dopo 2 settimane di trattamento, questa posologia può essere aumentata a 7,5 mg 2 volte al giorno se la frequenza cardiaca a riposo si mantiene continuativamente sopra i 60 bpm, oppure può essere ridotta a 2,5 mg 2 volte al giorno (mezza compressa da 5 mg 2 volte al giorno) se la frequenza cardiaca a riposo si mantiene continuativamente sotto i 50 bpm o in presenza di sintomi correlati a una bradicardia quali vertigini, affaticamento o ipotensione.

Se la frequenza cardiaca è compresa tra 50 e 60 bpm, si deve mantenere la posologia di 5 mg 2 volte al giorno.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 bpm o se il paziente riferisce sintomi correlati a bradicardia, la posologia deve essere ridotta alla dose inferiore nei pazienti che ricevono 7,5 mg 2 volte al giorno o 5 mg 2 volte al giorno. Se la frequenza cardiaca a riposo aumenta continuativamente sopra i 60 bpm, la posologia può essere aumentata alla dose superiore nei pazienti che assumono 2,5 mg 2 volte al giorno o 5 mg 2 volte al giorno.

Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene sotto i 50 bpm o se persistono sintomi correlati a bradicardia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le compresse devono essere assunte per via orale in 2 somministrazioni giornaliere, al mattino e alla sera, durante i pasti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve. L'ivabradina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. L'ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave, a causa dell'assenza di studi in questa popolazione e di un prevedibile aumento consistente dell'esposizione sistemica (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina superiore a 15 ml/min (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. L'ivabradina deve quindi essere utilizzata con cautela in questa popolazione.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni, deve essere assunta una posologia iniziale più bassa (2,5 mg 2 volte al giorno, cioè mezza compressa da 5 mg 2 volte al giorno) prima di aumentarla laddove necessario.

Bambini e adolescenti

Poiché non vi sono studi sull'efficacia e sulla sicurezza nei bambini e negli adolescenti, l'ivabradina non è raccomandato in tali popolazioni.

Controindicazioni

·Ipersensibilità nota all'ivabradina o ad una delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Composizione»)

·Frequenza cardiaca a riposo inferiore a 70 bpm prima del trattamento

·Shock cardiogeno

·Infarto miocardico acuto

·Grave ipotensione (<90/50 mmHg)

·Insufficienza epatica grave

·Sindrome del seno malato (sick sinus syndrome)

·Blocco senoatriale

·Insufficienza cardiaca instabile o acuta

·Paziente dipendente da pacemaker

·Angina instabile

·Blocco atrioventricolare di 3^o grado (BAV III)

·Associazione con potenti inibitori del citocromo P450 3A4, quali antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici della famiglia dei macrolidi (claritromicina, eritromicina orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi (nelfinavir, ritonavir) o nefazodone (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Farmacocinetica»)

·Associazione con verapamil o diltiazem, inibitori moderati di CYP3A4 con effetti bradicardizzanti (cfr. la rubrica «Interazioni»)

·Gravidanza, allattamento e donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»)

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze speciali

Assenza di benefici su morbilità e mortalità nell'angina cronica stabile

Nella sua indicazione nell'angina cronica stabile, l'ivabradina è unicamente un trattamento sintomatico a causa della mancanza di dimostrati benefici sugli eventi cardiovascolari (ad es. infarto miocardico o mortalità cardiovascolare) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Misurazioni della frequenza cardiaca

Poiché la frequenza cardiaca può variare notevolmente nel tempo, è necessario prendere in considerazione misurazioni ripetute della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio tramite ECG Holter in 24 ore per determinare la frequenza cardiaca a riposo:

·prima di iniziare il trattamento con ivabradina,

·quando si considera un aumento della posologia.

Questa avvertenza si applica anche ai pazienti con una bassa frequenza cardiaca, in particolare quando la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50 bpm o dopo una riduzione della posologia (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Aritmie cardiache

L'ivabradina non è efficace nel trattamento o nella prevenzione delle aritmie cardiache e potrebbe perdere la sua efficacia in caso di insorgenza di tachiaritmia (ad es. tachicardia ventricolare o sopraventricolare). L'ivabradina non è pertanto raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale o altre aritmie cardiache che interferiscono con la funzione del nodo del seno.

Il rischio di fibrillazione atriale è aumentato nei pazienti trattati con ivabradina (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale era più comune nei pazienti che utilizzavano contemporaneamente amiodarone o un forte farmaco antiaritmico di classe I.

Si raccomanda un monitoraggio clinico regolare dei pazienti trattati con ivabradina per l'individuazione di un'eventuale fibrillazione atriale (permanente o parossistica). Questo monitoraggio può eventualmente includere un ECG in caso di segni clinici quali esacerbazione dell'angina, palpitazioni o polso irregolare.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della fibrillazione atriale ed essere incoraggiati a contattare il proprio medico nel caso si verifichino.

In caso di insorgenza di fibrillazione atriale, il rapporto rischio-beneficio relativo al proseguimento del trattamento con ivabradina deve essere attentamente riconsiderato.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica con disturbo della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistro, blocco di branca destro) e desincronizzazione ventricolare devono essere monitorati con attenzione.

Uso in pazienti con blocco atrioventricolare di 2^o grado

L'ivabradina è sconsigliata nei pazienti con blocco atrioventricolare di 2^o grado (BAV II).

Uso in pazienti con bradicardia

L'ivabradina non deve essere somministrata a pazienti con una frequenza cardiaca a riposo inferiore a 70 bpm prima dell'inizio del trattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo scende al di sotto di 50 bpm o se il paziente mostra sintomi correlati a bradicardia, quali vertigini, affaticamento o ipotensione, la posologia deve essere ridotta; se la frequenza cardiaca si mantiene al di sotto di 50 bpm o se i sintomi correlati alla bradicardia persistono il trattamento deve essere interrotto (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Associazione con calcio-antagonisti

L'uso concomitante di ivabradina con calcio-antagonisti che riducono la frequenza cardiaca quali verapamil o diltiazem è controindicato (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

L'associazione di ivabradina con nitrati e con calcio-antagonisti derivati dalla diidropiridina, quali l'amlodipina, non ha manifestato problemi di tolleranza.

L'associazione di ivabradina con calcio-antagonisti derivati dalla diidropirina non ha mostrato alcun beneficio aggiuntivo.

Insufficienza cardiaca cronica

L'insufficienza cardiaca deve essere stabilizzata con un trattamento appropriato prima di prendere in considerazione il trattamento con ivabradina. L'ivabradina va utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe IV NYHA a causa della quantità limitata di dati in questa popolazione.

Anomalie delle valvole cardiache, miocardite attiva, anomalie cardiache congenite

In assenza di dati, l'uso di ivabradina non è raccomandato in caso di grave stenosi aortica o mitralica, di grave rigurgito mitralico primario, di miocardite attiva o di difetto cardiaco congenito.

Accidente cerebrovascolare (ictus)

In assenza di dati, l'uso dell'ivabradina è sconsigliato nell'immediato dopo un ictus.

Funzione visiva

L'ivabradina influenza la funzione retinica. Non esistono prove di un effetto tossico del trattamento con ivabradina a lungo termine sulla retina (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). Prendere in considerazione l'interruzione del trattamento se si verifica un inatteso peggioramento della funzione visiva.

La somministrazione di ivabradina deve essere prudente nei pazienti con retinite pigmentosa.

Precauzioni d'impiego particolari

Pazienti ipotesi

Nei pazienti con ipotensione da lieve a moderata i dati disponibili sono limitati.

Pertanto, l'ivabradina va utilizzata con cautela in tali pazienti. L'ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione grave (pressione arteriosa <90/50 mmHg) (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Fibrillazione atriale - Aritmie cardiache

Non è presente alcuna evidenza di rischio di (eccessiva) bradicardia al ritorno al ritmo sinusale quando viene intrapresa una cardioversione farmacologica in pazienti in trattamento con ivabradina.

Comunque, in assenza di dati esaurienti, una cardioversione elettrica (DC) non urgente andrebbe presa in considerazione solo 24 ore dopo l'ultima assunzione di ivabradina.

Pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con medicamenti che prolungano il QT

L'uso di ivabradina deve essere evitato nei pazienti con QT lungo congenito o trattati con medicamenti che prolungano l'intervallo QT (cfr. la rubrica «Interazioni»). Se l'associazione si rivela necessaria, verrà impostato un attento monitoraggio cardiaco.

La riduzione della frequenza cardiaca indotta dall'ivabradina può esacerbare il prolungamento dell'intervallo QT, che potrebbe provocare gravi aritmie, in particolare torsioni di punta.

Pazienti ipertesi che richiedono una modifica della loro terapia antipertensiva

Nello studio SHIFT numerosi pazienti hanno manifestato episodi di aumento della pressione arteriosa nel gruppo ivabradina (7,1%) rispetto al gruppo placebo (6,1%). Tali episodi sono comparsi più spesso subito dopo il cambiamento della terapia antipertensiva, sono stati transitori e non hanno influenzato l'effetto del trattamento con ivabradina. Quando la terapia antipertensiva viene modificata in pazienti con insufficienza cardiaca cronica trattati con ivabradina, la pressione arteriosa deve essere monitorata a intervalli appropriati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Uso in pazienti con insufficienza epatica moderata

L'ivabradina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Uso in pazienti con insufficienza renale grave

L'ivabradina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <15 ml/min) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Sostanze ausiliarie

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, è cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

L'ivabradina viene metabolizzata esclusivamente da CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo citocromo.

È stato dimostrato che l'ivabradina non influenza il metabolismo e le concentrazioni plasmatiche di altri substrati di CYP3A4 (che siano inibitori deboli, moderati o potenti). Viceversa, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina influenzandone in modo clinicamente significativo il metabolismo e la farmacocinetica.

Studi di interazione tra medicamenti hanno stabilito che gli inibitori di CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche dell'ivabradina, mentre gli induttori le riducono.

L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina può essere associato a un rischio di bradicardia eccessiva (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Associazioni controindicate

L'uso concomitante di potenti inibitori di CYP3A4, quali gli antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo), gli antibiotici della famiglia dei macrolidi (claritromicina, eritromicina orale, josamicina, telitromicina), gli inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e il nefazodone è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Gli inibitori potenti di CYP3A4, quali il ketoconazolo (200 mg 1 volta al giorno) e la josamicina (1 g 2 volte al giorno) aumentano l'esposizione plasmatica all'ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori moderati di CYP3A4: studi di interazione specifica in volontari sani e in pazienti hanno dimostrato che l'associazione di ivabradina con medicamenti volti a ridurre la frequenza cardiaca, quali diltiazem o verapamil, provoca un aumento dell'esposizione all'ivabradina (aumento da 2 a 3 volte dell'area sotto la curva (AUC)) e un'ulteriore riduzione della frequenza cardiaca di 5 bpm. L'uso concomitante di ivabradina con tali medicamenti è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Associazioni sconsigliate

Succo di pompelmo: l'esposizione all'ivabradina raddoppia quando si consuma succo di pompelmo. Il succo di pompelmo andrebbe pertanto evitato.

Associazioni che richiedono precauzioni di impiego

·Inibitori moderati di CYP3A4: L'uso concomitante di ivabradina con altri inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. fluconazolo) può essere considerato alla posologia iniziale di 2.5 mg 2 volte al giorno (cioè mezza compressa da 5 mg 2 volte al giorno) e, se la frequenza cardiaca a riposo è superiore a 70 bpm, con monitoraggio della frequenza cardiaca.

·Induttori di CYP3A4: Gli induttori di CYP3A4 (quali rifampicina, barbiturici, fenitoina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) possono ridurre l'esposizione all'ivabradina e la sua efficacia. L'uso concomitante di medicamenti induttori di CYP3A4 richiede un aggiustamento della posologia di ivabradina. È stato dimostrato che l'associazione di 10 mg di ivabradina 2 volte al giorno con erba di San Giovanni dimezza l'AUC dell'ivabradina. Pertanto, l'assunzione di erba di San Giovanni va ridotta durante il trattamento con ivabradina.

Altre associazioni

Studi di interazione specifici non hanno rivelato alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa tra l'ivabradina e i seguenti medicamenti: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell'HMG CoA reduttasi (simvastatina), calcio-antagonisti derivati dalla diidropiridina (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'ivabradina sulla farmacocinetica di simvastatina, amlodipina, lacidipina, né sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di digossina e warfarin e neppure sulla farmacodinamica dell'aspirina.

In studi pilota di fase III, i seguenti medicamenti sono stati regolarmente associati con ivabradina senza manifestazione di problemi di sicurezza: inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, beta bloccanti, diuretici, antagonisti dell'aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori dell'HMG CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, aspirina e altre terapie antipiastriniche.

Interazioni farmacodinamiche

Associazioni sconsigliate

Medicamenti che prolungano l'intervallo QT:

·Medicamenti cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT (ad es. chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone).

·Medicamenti non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT (ad es. pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, alofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina i.v.).

L'uso concomitante di ivabradina con medicamenti cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT va evitato poiché il prolungamento dell'intervallo QT può essere esacerbato dalla riduzione della frequenza cardiaca. Se l'associazione si rivela necessaria, impostare un attento monitoraggio cardiaco (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego

Diuretici ipokaliemici (diuretici tiazidici e diuretici dell'ansa): L'ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmia. Poiché l'ivabradina può provocare bradicardia, l'associazione di ipokaliemia e bradicardia costituisce un fattore predisponente per l'insorgenza di aritmie gravi, in particolare nei pazienti con sindrome del QT lungo, di origine congenita o iatrogena.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi appropriati durante il trattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Non esistono dati adeguati riferibili all'impiego dell'ivabradina in donne in gravidanza.

Studi di tossicità per la riproduzione condotti su animali hanno dimostrato effetti embriotossici e teratogeni (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Il potenziale rischio in clinica non è noto. Pertanto, l'ivabradina è controindicata durante la gravidanza.

Allattamento

Gli studi sugli animali dimostrano che l'ivabradina è escreta nel latte. Pertanto, l'ivabradina è controindicata nelle donne in allattamento.

Le donne che richiedono un trattamento con ivabradina devono interrompere l'allattamento o scegliere un altro modo per nutrire il proprio bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Uno studio specifico inteso a valutare l'influenza dell'ivabradina sulla guida è stato condotto su volontari sani; non è stata dimostrata alcuna alterazione del comportamento.

Tuttavia, sulla base dei dati successivi all'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di ridotta capacità di condurre veicoli a causa di sintomi visivi. L'ivabradina può essere responsabile di fenomeni luminosi transitori, principalmente di tipo fosfeni (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il possibile verificarsi di tali fenomeni luminosi va considerato quando si guidano veicoli o si azionano macchinari in situazioni in cui è probabile che si verifichino improvvisi cambiamenti di luminosità, in particolare durante la guida notturna.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Ivabradina è stato studiato in studi clinici con circa 45'000 partecipanti.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'ivabradina sono dose-dipendenti e correlati all'effetto farmacologico del medicamento.

Nel corso degli studi clinici sono stati riportati gli effetti indesiderati seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Lista degli effetti indesiderati

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Eosinofilia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iperuricemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalee: generalmente durante il primo mese di trattamento; vertigini, probabilmente correlate alla bradicardia.

Non comune: Sincope, che potrebbe essere correlata a una bradicardia*.

Patologie dell'occhio

Molto comune: Fenomeni luminosi (fosfeni): segnalati dal 14,5% dei pazienti, descritti come aumento transitorio della luminosità in un'area limitata del campo visivo. Di solito sono provocati da improvvise variazioni di intensità della luce. I fosfeni possono anche essere descritti come un alone, una decomposizione di immagini (effetto stroboscopico o caleidoscopico), luci colorate luminose o immagini multiple (persistenza retinica). I fosfeni di solito compaiono entro i primi 2 mesi di trattamento. Dopodiché possono verificarsi ripetutamente. I fosfeni sono generalmente descritti di intensità da lieve a moderata. Il più delle volte scompaiono durante il trattamento (77,5% dei casi) o quando il trattamento viene interrotto. Meno dell'1% dei pazienti ha cambiato le proprie abitudini quotidiane o interrotto il trattamento a causa dei fosfeni.

Comune: Visione sfocata.

Non comune: Visione doppia, riduzione dell'acuità visiva.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Vertigini.

Patologie cardiache

Comune: Bradicardia: nel 3,3% dei pazienti, soprattutto durante i primi 2-3 mesi di trattamento. Lo 0,5% dei pazienti presentava bradicardia grave con una frequenza cardiaca inferiore o uguale a 40 bpm, blocco atrioventricolare di 1^o grado (BAV I) (prolungamento dell'intervallo PQ all'ECG), extrasistoli ventricolari, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare*.

Non comune: Palpitazioni, extrasistoli sopra-ventricolari, fibrillazione ventricolare*.

Raro*: Torsione di punta.

Molto raro: Blocco atrioventricolare di 2^o e 3^o grado, sindrome del seno malato.

Per i seguenti eventi riportati durante gli studi clinici è stata riscontrata un'incidenza simile a quella osservata con i comparatori e/o potrebbero essere correlati alla patologia sottostante: aritmia sinusale, angina instabile, peggioramento dell'angina, fibrillazione atriale, ischemia miocardica, infarto miocardico e tachicardia ventricolare.

Patologie vascolari

Comune: Pressione arteriosa non controllata.

Non comune: Ipotensione, che potrebbe essere correlata a una bradicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Angioedema*, eruzione cutanea*.

Raro: Eritema*, prurito*, orticaria*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Crampi muscolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Affaticamento, che potrebbe essere correlato a una bradicardia*; astenia, che potrebbe essere correlata a una bradicardia*.

Raro: Malessere, che potrebbe essere correlato a una bradicardia*.

Esami diagnostici

Non comune: Aumento della creatininemia, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

* Evento derivante da notifica spontanea: frequenza calcolata su dati di studi clinici.

Ivabradina in associazione con un beta-bloccante

In uno studio randomizzato controllato con placebo, condotto in pazienti già trattati con un beta-bloccante, il profilo degli effetti indesiderati riportati è simile a quanto descritto in precedenza. Tuttavia, la frequenza degli effetti indesiderati correlati al trattamento per l'associazione di ivabradina con un beta-bloccante è stata del 9,1%, rispetto al 2,7% per il beta-bloccante associato al placebo; una differenza essenzialmente dovuta a un aumento dell'incidenza della bradicardia (4,2% rispetto a 0,5%) il più delle volte asintomatico (3,1% rispetto a 0,5%).

Durante lo studio SIGNIFY, è stata osservata fibrillazione atriale nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti nel gruppo placebo. In un'analisi che raggruppa i dati di tutti gli studi di fase II e III in doppio cieco della durata di almeno 3 mesi e comprendente oltre 40'000 pazienti, è stata osservata un'incidenza del 4,86% per l'insorgenza di fibrillazione atriale nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto a un'incidenza del 4,08% nei soggetti dei gruppi di controllo (hazard ratio [HR] 1,26; IC al 95% [1,15-1,39]).

Nello studio SHIFT, è stata segnalata una tachicardia ventricolare come effetto indesiderato comune con un'incidenza dell'1,86% nel gruppo ivabradina, rispetto al 2,15% nel gruppo placebo.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il sovradosaggio può provocare una bradicardia scarsamente tollerata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Trattamento

Una bradicardia grave va trattata sintomaticamente in un ambiente specializzato. In caso di bradicardia scarsamente tollerata dal punto di vista emodinamico, può essere preso in considerazione un trattamento sintomatico con un beta-stimolante per via endovenosa, quale l'isoprenalina. Se necessario, potrebbe essere considerata l'attuazione di un'elettrostimolazione cardiaca temporanea.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01EB17

Meccanismo d'azione

L'ivabradina è un bradicardizzante puro che agisce mediante inibizione selettiva e specifica della corrente pacemaker cardiaca If, che controlla la depolarizzazione diastolica spontanea a livello del nodo del seno e regola la frequenza cardiaca.

Gli effetti cardiaci sono specifici del nodo del seno senza alcun effetto sui tempi di conduzione intra-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, sulla contrattilità miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare. Nei modelli sperimentali, l'adattamento della contrattilità miocardica, della gittata cardiaca, della gittata coronarica media e delle resistenze vascolari osservate all'esercizio è conservato.

Negli animali, nei modelli di ischemia da stress, che è la causa dell'angina nell'uomo, l'ivabradina ha ridotto in maniera significativa l'ischemia miocardica così come i disturbi della contrattilità miocardica indotti dallo stupor miocardico. La contrattilità miocardica viene ripristinata più rapidamente con l'ivabradina che con i beta-bloccanti.

Farmacodinamica

La proprietà farmacodinamica principale dell'ivabradina nell'uomo consiste in una riduzione specifica della frequenza cardiaca. Alle posologie normalmente consigliate, la frequenza cardiaca si riduce di circa 10 bpm a riposo e sotto sforzo. Ciò si traduce in una riduzione del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno del miocardio.

Una riduzione media di circa 20 bpm è stata ottenuta con 20 mg 2 volte al giorno, senza apparenti problemi di tolleranza. L'analisi del calo della frequenza cardiaca indica una tendenza verso un effetto plateau a dosi elevate. Il rischio di una bradicardia grave o scarsamente tollerata è quindi molto basso. L'ivabradina non modifica la conduzione intracardiaca, la contrattilità (nessun effetto inotropo negativo) o la ripolarizzazione ventricolare:

·Studi clinici di elettrofisiologia non hanno rivelato alcuna influenza dell'ivabradina sui tempi di conduzione atrioventricolare e intraventricolare o sull'intervallo QT corretto.

·Studi specifici condotti su oltre 100 pazienti con anomalia ventricolare sinistra hanno dimostrato che l'ivabradina preserva la contrattilità miocardica.

Efficacia clinica

L'efficacia anti-anginosa e anti-ischemica di ivabradina è stata dimostrata in 5 studi randomizzati in doppio cieco (3 rispetto a placebo, 1 rispetto ad atenololo e 1 rispetto ad amlodipina). Questi studi hanno incluso un totale di 4111 pazienti con angina cronica stabile, di cui 2617 hanno ricevuto ivabradina.

Somministrata a una posologia di 5 mg 2 volte al giorno, l'ivabradina ha dimostrato la sua efficacia su tutti i parametri dei test da sforzo entro 2-4 settimane dall'inizio del trattamento. La sua efficacia è stata confermata alla posologia di 7,5 mg 2 volte al giorno. Il vantaggio aggiuntivo rispetto a 5 mg 2 volte al giorno è stato notevolmente dimostrato in uno studio su un prodotto di riferimento (atenololo): La durata totale dello sforzo al minimo della concentrazione plasmatica è aumentata di circa 1 minuto dopo 1 mese di trattamento con ivabradina a una posologia di 5 mg 2 volte al giorno ed è stata ulteriormente prolungata di quasi 25 secondi dopo 3 mesi di ulteriore trattamento con ivabradina a una posologia di 7,5 mg 2 volte al giorno. In questo studio, l'azione anti-anginosa e anti-ischemica dell'ivabradina è stata confermata in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. I risultati di efficacia delle posologie da 5 e 7,5 mg di ivabradina 2 volte al giorno sono coerenti tra gli studi per tutti i parametri utilizzati durante i test da sforzo (durata totale dell'esercizio, tempo all'interruzione della prova da sforzo da dolore anginoso, tempo alla comparsa del dolore anginoso e tempo alla comparsa dello slivellamento del segmento ST di 1 mm) e sono stati associati a una diminuzione di circa il 70% della frequenza degli attacchi di angina. La somministrazione 2 volte al giorno di ivabradina ha dato un'efficacia uniforme nell'arco delle 24 ore.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e condotto su 889 pazienti, l'associazione di ivabradina con atenololo ha dimostrato un'efficacia aggiuntiva su tutti i parametri dei test da sforzo, almeno per l'attività del farmaco (12 ore dopo la somministrazione).

L'efficacia dell'ivabradina è stata mantenuta durante i 3-4 mesi di trattamento degli studi di efficacia. Non è stato osservato alcun fenomeno di tolleranza farmacologica (calo dell'efficacia) durante il trattamento e neppure un effetto di rimbalzo dopo la brusca interruzione del trattamento. L'efficacia a lungo termine dell'ivabradina sui sintomi dell'angina è stata confermata in studi della durata di 1 anno, comprendenti oltre 1000 pazienti trattati con 5 o 7,5 mg di ivabradina 2 volte al giorno. L'attività anti-anginosa e anti-ischemica dell'ivabradina è stata associata a una riduzione dose-dipendente della frequenza cardiaca e ad una significativa diminuzione del prodotto frequenza × pressione (frequenza cardiaca × pressione arteriosa sistolica) a riposo e sotto sforzo. Non è stato osservato alcun effetto sulla pressione arteriosa.

Uno studio, BEAUTIFUL, è stato condotto su 10'917 pazienti coronarici con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF <40%) che già ricevevano un trattamento ottimale, l'86,9% dei quali assumeva beta-bloccanti.L'endpoint primario di efficacia era un endpoint composito che associava mortalità cardiovascolare, ricoveri per infarto miocardico acuto e ricoveri per insorgenza o aggravamento di un'insufficienza cardiaca.

Lo studio non ha messo in evidenza alcuna differenza di insorgenza dell'endpoint composito primario tra il gruppo ivabradina e il gruppo placebo (rischio relativo ivabradina/placebo 1,00; p=0,945).

In un'analisi a posteriori realizzata in un sottogruppo di pazienti con angina sintomatica al momento della randomizzazione (n=1507), non sono stati rilevati problemi di sicurezza relativi a morti cardiovascolari, ricoveri per infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca (ivabradina 12,0% rispetto a placebo 15,5%, p=0,05).

Un ampio studio, SIGNIFY, è stato condotto su 19'102 pazienti coronarici senza segni clinici di insufficienza cardiaca (LVEF >40%) che stavano già ricevendo un trattamento ottimale. La posologia utilizzata nello studio era superiore a quella approvata nell'informazione professionale: la posologia iniziale era fissata a 7,5 mg 2 volte al giorno (5 mg 2 volte al giorno per i pazienti di età superiore ai 75 anni) ed è stato poi aumentata a 10 mg 2 volte al giorno. L'endpoint primario di efficacia era composito e includeva mortalità cardiovascolare e infarto miocardico non letale. Lo studio non ha messo in evidenza alcuna differenza di insorgenza dell'endpoint composito primario tra il gruppo ivabradina e il gruppo placebo (rischio relativo ivabradina/placebo 1,08; p=0,197). Una bradicardia è stata segnalata dal 17,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1% nel gruppo placebo). Durante lo studio, il 7,1% dei pazienti ha ricevuto anche verapamil, diltiazem o potenti inibitori di CYP3A4.

Contrariamente a quanto osservato nel sottogruppo di pazienti con angina sintomatica, classe CCS ≥I (n=14'286) (rischio relativo ivabradina/placebo 1,11; p=0,110), è stato osservato un piccolo, ma statisticamente significativo, aumento di insorgenza dell'endpoint composito primario in un sottogruppo predefinito di pazienti con angina sintomatica di classe CCS II o maggiore all'inclusione (n=12'049) (incidenza annuale del 3,4% rispetto al 2,9%; rischio relativo ivabradina/placebo 1,18; p=0,018).

L'uso, durante lo studio, di una posologia superiore a quella approvata nell'informazione professionale non spiega appieno queste osservazioni.

Uno studio di morbilità e mortalità, SHIFT, è stato condotto su 6505 pazienti adulti con sintomi da moderati a gravi di insufficienza cardiaca cronica e una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF ≤35%).

SHIFT è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

La popolazione in questo studio presentava insufficienza cardiaca sistolica cronica di classe NYHA II (48,7% della popolazione), III (49,5%) e IV (1,7%) stabile per almeno 4 settimane di ricovero documentata per aggravamento dell'insufficienza cardiaca nei 12 mesi precedenti la selezione, e con ritmo sinusale durante la selezione con una frequenza cardiaca a riposo ≥70 bpm. I pazienti hanno ricevuto un trattamento standard comprendente beta-bloccanti (89%), ACE inibitori e/o antagonisti dell'angiotensina II (91%), diuretici (83%), antagonisti dell'aldosterone (60%) e preparati a base di digitale (22%). Nel gruppo ivabradina, la dose media era di 6,4 ± 1,4 mg 2 volte al giorno. La durata mediana del follow-up è stata di 22,9 mesi.

L'endpoint primario era un endpoint composito che associava mortalità cardiovascolare (inclusa morte di origine sconosciuta) e ricovero per aggravamento dell'insufficienza cardiaca. Lo studio ha dimostrato una riduzione del 18% del rischio relativo di insorgenza dell'endpoint composito primario clinicamente e statisticamente significativo (HR ivabradina/placebo: 0,82; IC al 95% [0,75; 0,90], p<0,0001). La riduzione del rischio assoluto è stata del 4,2%. L'effetto del trattamento si manifesta entro 3 mesi ed è risultato significativo entro 6 mesi dall'inizio del trattamento.

La riduzione di insorgenza dell'endpoint primario è stata osservata in modo simile indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall'assunzione o meno di beta-bloccanti, dall'eziologia ischemica o non ischemica dell'insufficienza cardiaca e dall'anamnesi di diabete o ipertensione.

Effetto del trattamento sull'endpoint composito primario, sui suoi componenti e sugli endpoint secondari

Nell'ultima valutazione è stato osservato un miglioramento della classe NYHA, 887 (28%) pazienti trattati con ivabradina hanno mostrato un miglioramento; rispetto ai 776 (24%) nel gruppo placebo (p=0,001).

Il trattamento con ivabradina è stato associato a una riduzione media della frequenza cardiaca di 11 bpm rispetto al gruppo placebo (valore basale di 80 bpm), che è stata mantenuta per tutta la durata dello studio.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 725 pazienti, l'associazione di ivabradina con amlodipina non ha dimostrato alcuna efficacia maggiore al minimo dell'attività del medicamento (12 ore dopo l'assunzione), mentre è stata osservata un'efficacia maggiore al picco (3-4 ore dopo l'assunzione).

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 97 pazienti, i dati sono stati raccolti durante specifiche indagini oftalmiche al fine di documentare la funzione dei coni e dei bastoncelli retinici e delle vie oftalmiche ascendenti (inclusi elettroretinogramma, campo visivo statico o cinetico, test di visione dei colori, misurazione dell'acuità visiva). Nessuna tossicità retinica è stata dimostrata nei pazienti trattati con ivabradina per più di 3 anni per un'angina cronica stabile.

Farmacocinetica

In condizioni fisiologiche, l'ivabradina, rapidamente rilasciata dalle compresse, è molto solubile (>10 mg/ml). L'ivabradina è l'enantiomero S e non ha mostrato bioconversione in vivo.

Il derivato N-demetilato dell'ivabradina è stato identificato come il principale metabolita attivo nell'uomo.

Assorbimento

L'assorbimento dell'ivabradina è rapido e quasi completo dopo somministrazione orale con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte in circa 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta delle compresse di ivabradina è vicina al 40%, in ragione dell'effetto di primo passaggio.

Il cibo ritarda l'assorbimento di circa 1 ora e aumenta l'esposizione plasmatica del 20-30%. Si raccomanda di assumere le compresse durante i pasti per ridurre la variabilità infra-individuale nell'esposizione plasmatica (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il legame dell'ivabradina con le proteine plasmatiche è di circa il 70% e il volume di distribuzione allo stato stazionario è vicino a 100 l. La concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione cronica della posologia raccomandata di 5 mg 2 volte al giorno è di circa 20 ng/ml. Allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica media è di 10 ng/ml.

Metabolismo

L'ivabradina è ampiamente metabolizzata dal fegato e dall'intestino mediante un processo ossidativo che implica unicamente il citocromo P 450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo è il derivato N-demetilato (S18982), i suoi livelli plasmatici sono circa il 40% di quelli del composto principale, con proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche simili. Anche questo metabolita attivo è metabolizzato da CYP3A4. L'ivabradina ha solo una debole affinità per CYP3A4.

Non ha un'azione inibitoria o di induzione enzimatica significativa di questo citocromo ed è quindi improbabile che modifichi il metabolismo o le concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP3A4. Al contrario, i potenti inibitori e induttori di CYP3A4 possono modificare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di ivabradina (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Eliminazione

L'ivabradina viene eliminata con un'emivita principale di 2 ore. La clearance totale è di circa 400 ml/min e la clearance renale di circa 70 ml/min. L'eliminazione dei metaboliti e di piccole quantità di ivabradina immodificata avviene allo stesso modo nelle feci e nelle urine.

Linearità/non linearità

La cinetica dell'ivabradina è lineare e indipendente dal tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

·Soggetti anziani: Non è stata osservata alcuna differenza farmacocinetica (AUC e C_max) tra gli anziani (>65 anni) o molto anziani (>75 anni) e la popolazione generale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

·Insufficienza renale: L'impatto dell'insufficienza renale (clearance della creatinina da 15 a 60 ml/min) sulla farmacocinetica dell'ivabradina è minimo, dato il debole contributo della clearance renale (circa il 20%) nell'eliminazione completa dell'ivabradina e del suo metabolita principale S18982 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

·Insufficienza epatica: Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh fino a 7), i livelli di ivabradina libera e del suo principale metabolita attivo sono di circa il 20% superiori rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non esistono dati sufficienti per trarre conclusioni nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PC/PD)

L'analisi della relazione PC/PD ha dimostrato che esisteva una relazione quasi lineare tra la diminuzione della frequenza cardiaca e l'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina e S18982 per posologie fino a 15-20 mg 2 volte al giorno. A posologie più elevate, la diminuzione della frequenza cardiaca non è più proporzionale alla diminuzione della concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a un plateau. Un'elevata esposizione all'ivabradina, che potrebbe verificarsi in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori di CYP3A4, può provocare un'eccessiva reazione della frequenza cardiaca, sebbene questo rischio sia ridotto con gli inibitori moderati di CYP3A4 (cfr. le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).

Dati preclinici

Gli studi di tossicità per la riproduzione non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti, indipendentemente dal sesso. Una maggiore incidenza di feti con difetti cardiaci è stata osservata nei ratti, mentre alcuni feti di coniglio hanno mostrato ectrodattilia quando le femmine in gestazione venivano trattate, durante l'organogenesi, con un'esposizione che rifletteva le dosi terapeutiche.

Non sono state osservate modifiche clinicamente rilevanti in altri studi a dosi ripetute a lungo termine e negli studi di carcinogenesi.

Nessuna evidenza di mutagenicità o di attività clastogena significativa è stata osservata dopo una revisione e un'analisi complete dei dati di una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo, in conformità con i requisiti normativi.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini

Numero dell'omologazione

67253 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 5 mg (divisibili): 56, 112 compresse. (B)

Compresse rivestite con film da 7,5 mg (non divisibili): 56, 112 compresse. (B)

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Gennaio 2023.

[Version 103I]