L-POLAMIDON^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

È soggetto alla legge federale sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope

Composizione

Principi attivi

Levometadone cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Metil-4-idrossibenzoato (E 218) (1,50 mg per ml soluzione), betaina cloridrato, glicerolo 85% (E 422), acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione orale limpida e incolore contiene: 5,00 mg di levometadone cloridrato, corrispondenti a 4,47 mg di levometadone per ml.

La densità media della soluzione orale è di 1,040 g/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dolore acuto e persistente, moderato o grave, o insufficiente efficacia di analgesici non oppioidi e/o di oppioidi deboli, p.es. in caso di:

·dolori intensi, coliche renali e biliari, dolori postoperatori;

·dolori oncologici intensi da neoplasie maligne.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi, nel quadro di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Posologia/Impiego

A parità di peso (mg), il levometadone ha un'efficacia circa due volte superiore a quella del metadone (racemato di levometadone e destrometadone). Nel passaggio dal metadone (racemato) al levometadone si deve quindi dimezzare la dose precedentemente usata.

Trattamento del dolore

Obiettivi terapeutici e interruzione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con L-Polamidon in conformità con le linee guida per la terapia del dolore, concordare con il paziente una strategia terapeutica, inclusi la durata e gli obiettivi del trattamento. Durante il trattamento, il medico e il paziente devono consultarsi periodicamente per valutare la necessità di continuare il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione del medicamento e, se necessario, aggiustare il dosaggio. Se un paziente non necessita più del trattamento con L-Polamidon, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire crisi di astinenza (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di controllo insufficiente del dolore, considerare la possibilità di iperalgesia, di assuefazione (tolleranza) e progressione della malattia di base (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti e adolescenti di età superiore ai 16 anni

L-Polamidon usato come analgesico deve essere somministrato alla minima dose efficace, per evitare lo sviluppo di dipendenza e tolleranza. Nei pazienti giovani e in quelli anziani (di età superiore ai 65 anni), nonché in caso di concomitante somministrazione di medicamenti che inibiscono il SNC, si deve attuare un aggiustamento della dose. In base alla situazione individuale possono risultare necessarie dosi più elevate delle dosi massime abituali.

Dose singola: 1,25-7,5 mg (0,25-1,5 ml di soluzione orale), al bisogno fino a 3 volte al giorno.

Dose singola massima: 10 mg (2 ml di soluzione orale).

Dose giornaliera massima abituale: 30 mg (6 ml di soluzione orale).

Passaggio da altri oppioidi potenti

Le raccomandazioni riportate nelle linee guida cliniche per passare da un oppioide somministrato per via orale o parenterale a L-Polamidon possono dare solo informazioni orientative, perché la loro potenza relativa può variare a seconda del paziente. In linea di principio si deve stimare il fabbisogno di L-Polamidon per le 24 ore piuttosto in difetto. In genere si inizia con metà della dose giornaliera stimata, aumentandola poi individualmente sotto controllo clinico.

Terapia di sostituzione in caso di dipendenza da oppioidi

Adulti e adolescenti di età superiore ai 16 anni

Per esperienza questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio e sostegno. Per motivi di sicurezza si raccomanda di eseguire il trattamento in ambulatorio sotto sorveglianza medica e, se possibile, consegnare L-Polamidon esclusivamente per brevi periodi di tempo, sotto forma di soluzione pronta da bere.

Inoltre, va informato il paziente sui rischi della combinazione con altre droghe e/o alcol.

All'inizio e nel corso di una terapia sostitutiva si deve tematizzare il consumo supplementare di altre sostanze psicotrope per valutare le possibili interazioni e il necessario dosaggio di L-Polamidon, informando sui rischi presenti (cfr. anche «Interazioni»).

L'assunzione della dose dovrebbe essere monitorata attentamente (controllo visivo), soprattutto durante i primi cinque giorni di impostazione della terapia. L'avvio della terapia all'inizio della settimana previene l'interruzione dovuta al fine settimana durante l'impostazione della terapia.

Inizio della terapia in pazienti con dipendenza da oppioidi senza trattamento precedente

La sostituzione con L-Polamidon va iniziata con la dose seguente:

·10 mg (2 ml di soluzione orale) una volta al giorno;

·in caso di tolleranza più elevata: 15 mg (3 ml di soluzione orale) una volta al giorno;

·in caso di tolleranza incerta: 5-7,5 mg (1-1,5 ml di soluzione orale) una volta al giorno.

Se si sospetta un'elevata tolleranza agli oppioidi o l'esistenza di un metabolismo rapido, si può richiamare il/la paziente 4 ore dopo; se sono ancora presenti chiari sintomi di astinenza, si possono somministrare in aggiunta fino a 10 mg (corrispondenti a 2 ml di soluzione orale).

L'aumento giornaliero della dose non deve superare 2,5-5 mg (0,5-1 ml di soluzione orale). I sintomi principali che giustificano un aumento della dose sono i sintomi di astinenza oggettivi e soggettivi e il consumo supplementare di altri oppioidi. In presenza di segni di intossicazione va ridotta immediatamente la dose.

La dose giornaliera va determinata su base clinica e in genere è pari ad almeno 30-40 mg (6-8 ml di soluzione orale) una volta al giorno, ma è possibile che siano sufficienti anche dosaggi più bassi o siano necessarie dosi superiori a 60 mg (più di 12 ml di soluzione orale) una volta al giorno.

Inizio della terapia in pazienti con dipendenza da oppioidi già in trattamento

Il passaggio da un trattamento sostitutivo in corso a L-Polamidon deve essere eseguito da un giorno all'altro.

Sebbene per la terapia sostitutiva il levometadone abbia mediamente un'efficacia circa 12-16 volte superiore a quella della morfina, il dosaggio necessario deve essere sempre determinato clinicamente per ogni singolo paziente a partire dalla minima dose efficace e considerando i sintomi di astinenza e di intossicazione.

Si deve inoltre tenere presente la lunga emivita del levometadone, che varia in base al numero delle somministrazioni.

In caso di passaggio a un livello di dosaggio più basso si deve usare una dose di levometadone del 50% inferiore a quella calcolata e poi aumentare il dosaggio individualmente.

In caso di necessità e buona tollerabilità, la dose va adeguata gradualmente fino alla dose giornaliera ottimale.

Per passare da buprenorfina o diamorfina a L-Polamidon, il dosaggio adeguato deve essere determinato clinicamente.

Proseguimento del trattamento

Dopo stabilizzazione delle condizioni psichiche e fisiche, si prosegue con il dosaggio adeguato determinato, modificandolo in base al quadro clinico.

In caso di sospensione dell'assunzione della sostanza di un giorno non è necessario alcun aggiustamento della dose. Se la sospensione dura più a lungo, la dose successiva va ridotta proporzionalmente, così che dopo 5 giorni di sospensione si raggiunge una dose iniziale di 15 mg (3 ml di soluzione orale). La dose va aumentata gradualmente fino alla dose giornaliera ottimale esattamente come nel caso dell'inizio della terapia in assenza di un trattamento precedente.

Se si prevede una cessazione della terapia sostitutiva, occorre ridurre gradualmente la dose nell'arco di settimane o mesi, in base alle condizioni del paziente e ai disturbi da astinenza che può manifestare. La dose giornaliera di L-Polamidon può essere ridotta settimanalmente di 2,5 mg (0,5 ml di soluzione orale). In caso di dosi giornaliere inferiori a 10-15 mg (2-3 ml di soluzione orale) sono raccomandate riduzioni settimanali della dose più piccole. Le riduzioni della dose vanno applicate solo dopo che sono scomparsi eventuali disturbi dovuti alla precedente fase di riduzione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni

Trattamento del dolore

Per mancanza di esperienze è sconsigliato somministrare L-Polamidon per il trattamento del dolore nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni.

Terapia di sostituzione in caso di dipendenza da oppioidi

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di L-Polamidon per la terapia sostitutiva in bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni con dipendenza da oppioidi.

L'età dei pazienti non deve tuttavia costituire un criterio di esclusione per la terapia sostitutiva. Per l'istituzione della terapia sostitutiva valgono le stesse raccomandazioni usate per gli adulti, con un aumento graduale e attento della dose e stretto monitoraggio.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (di età pari o superiore ai 65 anni) si deve in genere scegliere un dosaggio più basso (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Nei pazienti con malattie renali o epatiche si deve in genere scegliere un dosaggio più basso (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

La soluzione orale deve essere assunta esclusivamente per via orale. In genere la soluzione va assunta dopo essere stata mescolata in almeno 100 ml di acqua o succo di frutta (p.es. succo d'arancia, sciroppo di lampone).

Per prelevare il volume di una dose singola dal flacone da 100 ml va usata un'appropriata siringa graduata dotata di attacco Luer comunemente reperibile in commercio.

Il prelievo dal flacone di vetro da 500 ml può essere eseguito in farmacia, p.es mediante un erogatore calibrato comunemente reperibile in commercio.

Per ulteriori indicazioni sulla consegna e le preparazioni cfr. «Altre indicazioni».

Controindicazioni

·Ipersensibilità al levometadone o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

·Depressione respiratoria significativa.

·Asma bronchiale acuta o grave in un contesto senza monitoraggio medico o senza apparecchiature per la rianimazione.

·Addome acuto occlusivo o paralitico.

·Insufficienza epatica grave o cirrosi epatica con concomitante insufficienza renale.

·Assunzione contemporanea di inibitori della monoaminossidasi o entro due settimane dalla loro sospensione (cfr. «Interazioni»).

·Uso contemporaneo di antagonisti o agonisti parziali dei recettori µ per gli oppioidi (p.es. buprenorfina), ad eccezione che per il trattamento di un sovradosaggio.

·Durante la gravidanza e l'allattamento non si deve assumere L-Polamidon per il trattamento del dolore (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

È necessario considerare che a parità di peso (mg), il levometadone ha un'efficacia circa due volte superiore a quella del metadone (racemato di levometadone e destrometadone).

Nei seguenti casi sono necessari una indicazione stringente e un monitoraggio medico particolarmente attento:

·stati patologici in cui si deve evitare una depressione del centro respiratorio,

·compromissione moderata o grave del centro respiratorio e della funzione respiratoria,

·asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, cuore polmonare, notevole riduzione della riserva respiratoria, per esempio in caso di obesità grave, preesistente compromissione della funzione respiratoria, ipossia o ipercapnia, sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS),

·stato di coscienza ridotto, per esempio in caso di intossicazione etilica acuta,

·aumento della pressione endocranica, per esempio dopo trauma cranico, a causa della proprietà degli oppioidi di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale,

·ipotensione conseguente a ipovolemia,

·bradicardia,

·feocromocitoma,

·ipertrofia prostatica con formazione di urina residua,

·pancreatite,

·malattie delle vie biliari,

·malattie infiammatorie intestinali,

·ipotiroidismo,

·gravidanza e allattamento nel trattamento sostitutivo (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Nei pazienti con malattie renali (tasso di filtrazione glomerulare < 90 ml/min/1,73 m²), malattie epatiche croniche gravi (dallo stadio Child-Pugh C [10-15 punti]), in età avanzata (pari o superiore ai 65 anni) o con condizioni generali scadenti si raccomanda di ridurre il dosaggio (cfr. «Farmacocinetica»).

Sviluppo di tolleranza, dipendenza da medicamenti e potenziale di abuso.

Il levometadone è un analgesico oppioide e comporta un elevato potenziale di dipendenza. Ha una lunga emivita e può quindi creare un accumulo. L'assunzione giornaliera ripetuta di una singola dose, che lenisce i sintomi, può portare all'accumulo ed eventualmente al decesso.

Come con altri oppioidi, in seguito all'uso ripetuto di levometadone possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e/o dipendenza psicologica. Per la terapia del dolore, l'uso ripetuto di L-Polamidon può causare un disturbo da uso di oppioidi (DUO). Una dose più elevata e un trattamento prolungato con oppioidi possono favorire il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi. Prima di iniziare il trattamento con L-Polamidon e in corso di terapia, concordare con il paziente gli obiettivi terapeutici e un piano per l'interruzione del medicamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e segni di un disturbo da uso di oppioidi. Nel caso questi segni si manifestino, consigliare al paziente di rivolgersi al medico. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di L-Polamidon può causare posologia eccessiva e/o morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi aumenta nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti affetti da altre patologie psichiatriche (p. es. depressione maggiore, ansia e disturbi di personalità). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di un comportamento compulsivo di ricerca della sostanza, il cosiddetto «drug-seeking behavior» (p. es. richiesta anticipata di rinnovo della prescrizione). Ciò include anche la verifica della contemporanea assunzione di oppioidi e medicamenti psicoattivi (come le benzodiazepine) assunti in concomitanza. Nei pazienti con segni e sintomi di disturbo da uso di oppioidi considerare l'opportunità di consultare uno specialista in dipendenze.

Depressione respiratoria

Come con tutti gli oppioidi, all'uso di L-Polamidon sussiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. La depressione respiratoria, se non riconosciuta e trattata immediatamente, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Il trattamento della depressione respiratoria prevede, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, una rigorosa sorveglianza, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. La depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale, può manifestarsi in qualsiasi momento della terapia, ma il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Nei pazienti con predisposizione atopica possono manifestarsi esacerbazioni di un'asma preesistente, eruzioni cutanee e alterazioni dei valori dell'esame emocromocitometrico (eosinofilia).

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, tra cui l'apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale del sonno. Nei pazienti con apnea centrale del sonno, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante con medicamenti depressivi del SNC

L'uso concomitante di oppioidi con benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC può causare sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la somministrazione concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC deve essere effettuata solo in pazienti per i quali non è possibile prendere in considerazione alcuna opzione terapeutica alternativa. Se si decide di prescrivere L-Polamidon in concomitanza con benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC, scegliere il dosaggio efficace più basso e la durata minima di uso concomitante. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che i L-Polamidon contiene una quantità di principio attivo che può risultare fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e le persone che li assistono devono essere avvisati di tenere tutte le unità fuori dalla portata dei bambini e di smaltire le unità aperte o non utilizzate in modo appropriato.

Sindrome di astinenza neonatale da oppioidi

L'uso prolungato di L-Polamidon in gravidanza può causare una sindrome di astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può essere pericolosa per la vita. La terapia deve seguire i protocolli sviluppati da esperti in neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, informare la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppiacei ed assicurarsi che, se necessario, sia disponibile un trattamento appropriato.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e una terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, inappetenza, stanchezza, debolezza, vertigini o pressione bassa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso a lungo termine di oppioidi può essere associato a una diminuzione dei livelli di ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea.

Ipoglicemia

L'ipoglicemia è stata osservata in associazione a una posologia eccessiva o aumento crescente della dose di metadone. In caso di aumento crescente della dose, controllare regolarmente il livello ematico della glicemia.

Disturbi epatobiliari

Gli oppioidi possono causare disturbi della funzionalità e spasmo dello sfintere di Oddi, aumentando la pressione intrabiliare e il rischio di sintomi delle vie biliari e di pancreatite. Pertanto, L-Polamidon deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da pancreatite e patologie delle vie biliari.

Aritmie cardiache

In casi rari e con dosi elevate di metadone (racemato di levometadone e destrometadone) sono stati osservati un prolungamento dell'intervallo QT dell'ECG e aritmie ventricolari potenzialmente fatali (torsioni di punta). I pazienti devono essere avvertiti di contattare immediatamente il medico al manifestarsi di sincopi, episodi insoliti di capogiri o palpitazioni cardiache.

Nelle seguenti situazioni risulta aumentato il rischio di disturbi del ritmo cardiaco, per cui va ponderato accuratamente il beneficio del trattamento:

·Prolungamento congenito dell'intervallo QT, aritmie ventricolari rilevanti, bradicardia clinicamente rilevante, insufficienza cardiaca clinicamente rilevante con riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

·Disturbi elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia) e situazioni che favoriscono tali disturbi (p.es. vomito o diarrea persistente, terapia con diuretici).

·Uso concomitante di antiaritmici di classe IA e III e altri medicamenti in grado di prolungare l'intervallo QT (cfr. «Interazioni»).

·Uso concomitante di medicamenti che sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo del levometadone (cfr. «Interazioni»).

In queste situazioni, prima dell'inizio del trattamento con L-Polamidon e due settimane dopo, nonché quando si aumenta la dose e una volta all'anno si devono condurre un esame clinico e, se possibile, un ECG. In caso di sincopi di origine non chiara si deve considerare la possibilità di una causa cardiaca. Se si devono cambiare altri medicamenti, è necessario considerare eventuali interazioni in grado di influenzare l'intervallo QT.

Potenziale di abuso

L-Polamidon è destinato esclusivamente all'uso orale. La somministrazione endovenosa indebita di L-Polamidon può causare effetti indesiderati gravi, anche con esito potenzialmente letale, per esempio sepsi, flebiti o embolie polmonari.

Controlli antidoping

L'uso di L-Polamidon può portare a risultati positivi ai controlli anti-doping. Inoltre, l'uso di L-Polamidon come sostanza dopante può costituire un pericolo per la salute.

Trattamento del dolore

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) si verifica quando un analgesico oppioide provoca un effetto paradosso per cui si ha un aumento del dolore o della sensibilità al dolore. Questa condizione è diversa dalla tolleranza, in cui sono necessarie dosi più elevate di oppioidi per mantenere un determinato effetto. I sintomi dell'OIH includono, tra l'altro, un aumento del dolore quando la dose di oppioidi viene aumentata, una diminuzione del dolore quando la dose di oppioidi viene diminuita o dolore suscitato da stimoli che in genere non provocano sensazioni dolorose (allodinia). Se si sospetta l'OIH in un paziente, considerare l'opportunità di una riduzione della dose o la rotazione degli oppioidi.

Terapia di sostituzione in caso di dipendenza da oppioidi

Rischi particolari in pazienti in terapia sostitutiva

L'assunzione di dosi elevate di L-Polamidon da parte di persone non tolleranti agli oppioidi può essere letale e portare a morte per arresto respiratorio (cfr. anche «Posologia eccessiva»).

Il paziente deve essere informato del fatto che il consumo concomitante di oppioidi illegali, benzodiazepine, alcol o altre sostanze o medicamenti con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale può portare a morte per arresto respiratorio (cfr. «Interazioni»). Per valutare le interazioni è estremamente importante disporre di informazioni su tutte le sostanze psicotrope consumate attualmente o in passato e su tutti i medicamenti assunti.

Nella terapia sostitutiva va usata una particolare attenzione per rilevare il manifestarsi di sintomi indicativi di sovradosaggio, nonché sintomi di astinenza. I pazienti devono quindi essere strettamente monitorati dal medico e, se appropriato, va adeguato il dosaggio di conseguenza (cfr. «Posologia/impiego»). Solo la mancanza di sintomi di astinenza consente ai pazienti di fare a meno del consumo supplementare di oppioidi.

Al termine della terapia sostitutiva è indicata una lenta riduzione della dose protratta per settimane o mesi (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere informati della perdita della tolleranza e del maggior rischio di sovradosaggio in caso di nuovo consumo di oppioidi.

Terapia sostitutiva e del dolore contemporanea

I dolori devono essere trattati fondamentalmente in base allo schema dell'OMS. A causa della tolleranza crociata all'effetto analgesico degli oppioidi, tali sostanze devono essere somministrate per lo più a dosaggi elevati per raggiungere l'analgesia. La posologia della terapia sostitutiva deve essere mantenuta e non ridotta.

I disturbi da dipendenza possono favorire un'iperalgesia.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di altri medicamenti depressivi del SNC, inclusi altri oppioidi, sedativi quali benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), e alcolici può causare effetti depressivi additivi che portano a depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda o coma, che talvolta possono essere fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L-Polamidon non è indicato per una terapia in concomitanza con la somministrazione di inibitori delle MAO o entro 14 giorni dall'interruzione di una tale terapia (cfr. anche «Controindicazioni»).

In caso di concomitante assunzione di medicamenti che prolungano l'intervallo QTc risulta aumentato il rischio di aritmia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

antiaritmici di classe IA (p.es. chinidina, disopiramide, procainamide ecc.) e III (p.es. amiodarone, sotalolo), alcuni neurolettici (p.es. fenotiazina, tioridazina), alcuni antidepressivi, alcuni principi attivi antimicrobici (moxifloxacina, sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina e antimalarici, soprattutto l'alofantrina), alcuni antistaminici (mizolastina) e altri medicamenti (cisapride, vincamina e.v.) (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso contemporaneo di agonisti parziali dei recettori µ degli oppioidi (p.es. buprenorfina) può ridurre l'efficacia del levometadone ed eventualmente portare allo sviluppo di manifestazioni di astinenza. La buprenorfina può essere usata al più presto 20 ore dopo l'interruzione della somministrazione di L-Polamidon.

Il possibile effetto antipertensivo del levometadone può essere potenziato da antipertensivi quali clonidina, urapidil e prazosina.

Una sindrome serotoninergica può svilupparsi in caso di uso concomitante di oppioidi con inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO-inibitori) e medicamenti serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Interazioni farmacocinetiche

In caso di uso concomitante di levometadone e altri medicamenti o sostanze che vengono metabolizzate dagli enzimi epatici o che possono influenzare il legame con le proteine (il levometadone si lega prevalentemente alla glicoproteina alfa-acida e all'albumina, cfr. «Farmacocinetica»), nonché dopo interruzione della terapia con questi medicamenti o sostanze, si raccomanda di monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali sintomi clinici di sovradosaggio e sottodosaggio o sintomi di astinenza, ed eventualmente attuare un appropriato aggiustamento della dose.

I medicamenti e le sostanze che inibiscono la degradazione enzimatica del levometadone nel fegato (sistema del citocromo P450) possono aumentarne la concentrazione plasmatica e prolungarne l'effetto, p.es.:

·cimetidina,

·antimicotici azolici (p.es. fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo),

·antibiotici macrolidi (p.es. eritromicina, claritromicina),

·antiaritmici (tramite il CYP3A4: amiodarone, lidocaina; tramite il CP2D6: flecainide, propafenone),

·antidepressivi della classe degli inibitori della ricaptazione della serotonina p.es. sertralina, fluvoxamina, fluoxetina e paroxetina,

·ciprofloxacina,

·amitriptilina,

·cannabidiolo.

Nell'essere umano il levometadone viene N-demetilato da diversi isoenzimi CYP, per cui CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6 svolgono un ruolo fondamentale. I medicamenti e le sostanze che favoriscono la degradazione enzimatica del levometadone nel fegato (induttori enzimatici) possono ridurne la concentrazione plasmatica e abbreviarne l'effetto. Per questo motivo va considerata la possibilità di manifestazioni di astinenza quando si somministra il levometadone p.es. in concomitanza con:

·carbamazepina,

·fenobarbitale,

·fenitoina,

·rifampicina,

·iperico,

·acido fusidico,

·spironolattone,

·nevirapina,

·efavirenz,

·inibitori delle proteasi HIV (fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir),

·contraccettivi (estrogeni),

·metamizolo.

In caso di concomitante uso di metadone (come metadone racemato) e medicamenti antiretrovirali è stato descritto che a concentrazioni plasmatiche di metadone costanti le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti antiretrovirali risultavano ridotte (didanosina e stavudina) o aumentate (zidovudina). Per questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio volto a controllare l'adeguatezza della risposta clinica al trattamento con levometadone e l'eventuale manifestarsi di segni di tossicità del levometadone.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi sperimentali negli animali condotti con metadone (il racemato di levometadone e destrometadone) hanno rilevato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Il metadone e il levometadone attraversano la placenta.

Gli studi epidemiologici sul rischio di malformazioni cardiache e altre malformazioni congenite nei neonati esposti in utero al metadone sono contraddittori e insufficienti per stabilire un nesso causale tra l'assunzione del metadone in gravidanza e il rischio di malformazioni cardiache e altre malformazioni congenite.

L'uso prolungato di L-Polamidon in gravidanza può causare una sindrome di astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può essere pericolosa per la vita. La terapia deve seguire i protocolli sviluppati da esperti in neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, informare la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppiacei ed assicurarsi che, se necessario, sia disponibile un trattamento appropriato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento del dolore

L-Polamidon non deve essere usato per il trattamento del dolore durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Terapia di sostituzione in caso di dipendenza da oppioidi

Nelle donne in gravidanza con dipendenza da oppioidi si raccomanda l'avvio o il proseguimento di un trattamento sostitutivo. Una sufficiente sostituzione volta a evitare i sintomi di astinenza riduce l'entità dei danni a carico del feto.

A causa dei cambiamenti fisiologici durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica») può risultare necessario aumentare la dose o suddividere la dose giornaliera.

Allattamento

Il levometadone passa nel latte materno in minime quantità.

Per quanto concerne il metadone (la miscela racemica di levometadone e destrometadone), nei neonati che avevano assimilato il metadone con il latte materno sono stati riportati diversi effetti indesiderati, inclusi depressione respiratoria e disturbi della coscienza, con possibili conseguenze fatali. I fattori osservati che potrebbero aver contribuito sono l'uso di medicamenti con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, la costituzione genetica e il sovradosaggio.

Trattamento del dolore

L-Polamidon non deve essere usato per il trattamento del dolore durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Terapia di sostituzione in caso di dipendenza da oppioidi

L'allattamento al seno dovrebbe essere evitato durante il trattamento con levometadone. Se la madre è stata trattata con levometadone fino alla fine della gravidanza, l'allattamento al seno può essere preso in considerazione per alleviare una sindrome di astinenza neonatale. Occorrerebbe rivolgersi a uno specialista clinico per decidere se si può raccomandare l'allattamento al seno sotto trattamento con levometadone. Inoltre, bisogna tener conto se la donna assuma una dose di mantenimento stabile di levometadone e continui a usare una sostanza illegale. Se si prende in considerazione l'allattamento al seno, occorre scegliere la dose di levometadone più bassa possibile. I medici che prescrivono il medicamento dovrebbero consigliare alle donne che allattano di monitorare il proprio bambino per individuare eventuali sintomi di sedazione e difficoltà respiratorie e di chiedere subito aiuto a un medico se si dovessero manifestare. Sebbene la quantità di levometadone che passa nel latte materno non sia sufficiente a sopprimere completamente i sintomi di astinenza nei neonati allattati al seno, può alleviare la gravità di una sindrome di astinenza neonatale. Se è necessario uno svezzamento, questo dovrebbe avvenire gradualmente poiché uno svezzamento improvviso potrebbe aumentare i sintomi di astinenza nel neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L-Polamidon ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Ciò è particolarmente probabile all'inizio della terapia, dopo un aumento della dose o un passaggio a L-Polamidon, nonché in caso di interazione di L-Polamidon con alcol o altre sostanze con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Pertanto, è necessario che i pazienti consultino il proprio medico curante per verificare se possono condurre un veicolo o usare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza come «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1'000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: in caso di uso protratto linfocitosi, iperalbuminemia, iperglobulinemia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità fino allo shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: inappetenza, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: agitazione, disforia, euforia.

Frequenza non nota: confusione, disorientamento, insonnia, dipendenza da medicamenti,

Patologie del sistema nervoso

Non comune: sonnolenza, sedazione, nervosismo, capogiri.

Frequenza non nota: stordimento, cefalea, crampi.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: disturbi della vista, miosi.

Patologie cardiache

Non comune: ipotensione arteriosa.

Raro: prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG/aritmie ventricolari (sincopi), torsioni di punta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: insufficienza cardiovascolare, palpitazioni cardiache, bradicardia, arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: ipotensione ortostatica.

Shock, emorragie diffuse.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: depressione respiratoria, edema polmonare non cardiogeno nei pazienti in trattamento medico intensivo.

Frequenza non nota: arresto respiratorio, sindrome da apnea centrale del sonno.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, stipsi.

Frequenza non nota: secchezza delle fauci, pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Non comune: spasmi dello sfintere di Oddi, coliche biliari.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: iperidrosi.

Frequenza non nota: orticaria, eruzioni cutanee, prurito.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria.

Frequenza non nota: riduzione della diuresi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: in caso di uso protratto riduzione della libido, disfunzione erettile.

Molto raro: iperprolattinemia.

Patologie sistemiche

Frequenza non nota: stanchezza, attacchi di debolezza, edemi, rossore improvviso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Al pari di tutti gli oppioidi, il rischio di intossicazione o sovradosaggio nelle persone mai trattate con oppioidi è elevato.

Segni e sintomi

I sintomi acuti comprendono miosi, depressione respiratoria e sonnolenza che progredisce fino allo stupor o al coma. Altri possibili sintomi sono nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT, aritmie, ipotonia muscolare e atonia intestinale. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. Nei casi di sovradosaggio grave possono verificarsi arresto respiratorio, edema polmonare non cardiogeno, insufficienza circolatoria e morte.

In caso di posologia eccessiva da oppioidi è stata osservata una leucoencefalopatia tossica.

Terapia di sostituzione in caso di dipendenza da oppioidi

Nella terapia sostitutiva possono insorgere intossicazioni miste, p.es. da benzodiazepine, alcol e cocaina, che possono mascherare i tipici sintomi di un'intossicazione da levometadone. Per questo motivo, durante gli accertamenti è necessario prestare attenzione ai sintomi.

Trattamento

Monitoraggio della respirazione e dello stato di coscienza; in presenza di depressione clinicamente significativa della respirazione o del SNC: ventilazione artificiale, stabilizzazione della circolazione e somministrazione di naloxone.

Posologia: 0,4-2 mg di naloxone per via endovenosa (bambini: 0,01-0,1 mg/kg di peso corporeo).

Se necessario, ripetere 2-3 volte ogni 2-3 minuti o somministrare come infusione continua (consultare la rispettiva informazione professionale). Nella terapia sostitutiva può accadere che a causa di vene in pessime condizioni o collassate sia necessaria una somministrazione intramuscolare o intranasale.

La durata d'azione del naloxone è relativamente breve (emivita plasmatica: t_½ naloxone = 1-1,5 ore, t_½ levometadone = 16-53 ore) e la depressione respiratoria può durare a lungo. Per questo motivo, è necessario monitorare a lungo il paziente anche dopo il trattamento con naloxone, di cui potrebbe essere necessario ripetere la somministrazione.

Il naloxone va usato con cautela in persone che potrebbero mostrare tolleranza agli oppioidi in seguito a uso prolungato. La neutralizzazione brusca o completa dell'effetto oppioide può causare una sindrome acuta da astinenza. Si raccomanda una dose iniziale di 0,04 mg di naloxone.

In situazioni speciali, dopo l'assunzione può essere considerata una decontaminazione primaria con carbone attivato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02AC06

Meccanismo d'azione

Il levometadone è l'enantiomero efficace R(–) del metadone.

Il levometadone fa parte del gruppo degli analgesici molto efficaci del tipo della morfina. Il metadone si lega selettivamente ai recettori specifici per gli oppioidi (soprattutto μ-agonisti) nel cervello.

Farmacodinamica

Il levometadone regola la trasmissione e la percezione del dolore tramite stimolazione del sistema analgesico endogeno. Gli effetti centrali sono inoltre sedazione, depressione respiratoria, inibizione del centro della tosse, miosi pupillare, vomito ed effetto antidiuretico. In periferia viene innalzato il tono della muscolatura liscia, con conseguente inibizione dello svuotamento di stomaco, colecisti e vescica urinaria e rallentamento del transito intestinale.

In qualità di agonista oppioide il levometadone esercita effetti analoghi a quelli della morfina, che nel trattamento delle persone con dipendenza da oppioidi sopprimono i sintomi di astinenza. Inoltre, l'assunzione orale impedisce il rapido aumento della concentrazione nel cervello, riducendo così l'effetto euforizzante.

Il levometadone blocca, con un'intensità 3,5 volte inferiore a quella del destrometadone, i canali del potassio cardiaci umani hERG (human ether-a-go-go related gene), che sono responsabili della ripolarizzazione delle cellule miocardiche.

Similmente ad altri oppioidi, il levometadone riduce la motilità gastrointestinale e aumenta il tono della muscolatura liscia, soprattutto a livello di antro pilorico e sfintere di Oddi.

Efficacia clinica

In seguito a somministrazione orale di levometadone, si raggiunge l'effetto analgesico massimo dopo 1-2 ore. L'analgesia ha una durata di 4-6 ore che, nonostante la più lunga emivita della sostanza, è pari a quella della morfina. In caso di somministrazione orale prolungata la durata dell'effetto può aumentare fino a 22-48 ore.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale il levometadone viene assorbito rapidamente e quasi completamente, e può essere rilevato nel plasma dopo circa mezz'ora. I picchi plasmatici massimi dopo somministrazione orale vengono rilevati entro 3 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta è pari ad almeno l'80%.

Dopo somministrazione singola di 5 mg di L-Polamidon a volontari sani adulti, il valore medio della concentrazione plasmatica massima di levometadone è stato di 8,8 ng/ml.

Distribuzione

Il levometadone ha un elevato volume di distribuzione e il legame alle proteine plasmatiche è di circa l'85%. La sostanza viene legata a diverse proteine tissutali, soprattutto nel cervello. Questo spiega gli effetti cumulativi e la lenta eliminazione del metadone. In caso di somministrazione ripetuta si rende necessaria un'attenta impostazione della dose.

Il levometadone attraversa la placenta e passa nel latte materno.

Metabolismo

Il levometadone viene degradato nel fegato mediante il sistema enzimatico del citocromo P450 (soprattutto dal CYP2B6 e, inoltre, dal CYP3A4) principalmente nei metaboliti inattivi 2-etil-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP) e 2-etil-5-metil-3,3-difenilpiralina (EMDP). In minor misura sono coinvolti nel metabolismo anche il CYP2D6 e il CYP2C19.

Eliminazione

Il levometadone e i suoi metaboliti vengono eliminati soprattutto con l'urina e le feci. L'eliminazione del metadone nell'urina dipende dal pH: quanto minore è il valore di pH dell'urina, tanto più elevata sarà la clearance.

L'emivita terminale del levometadone è soggetta a forti oscillazioni individuali ed è pari a 16-53 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'emivita terminale in età avanzata (pari o superiore ai 65 anni) può essere più prolungata.

Gravidanza

Con l'avanzare della gravidanza l'assorbimento gastrointestinale può essere più basso e la distribuzione e la clearance del levometadone (per induzione dell'isoenzima CYP3A4) possono essere più elevate.

Polimorfismi genetici

Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (7-8% di tutti i soggetti caucasici) è possibile raggiungere concentrazioni plasmatiche di levometadone più elevate, con conseguente maggior rischio di effetti indesiderati.

Disturbi della funzionalità epatica

Dal momento che il levometadone viene metabolizzato nel fegato, i pazienti affetti da malattie epatiche croniche gravi rischiano di avere concentrazioni plasmatiche di levometadone più elevate.

Disfunzioni renali

In presenza di insufficienza renale, il levometadone viene eliminato maggiormente per via biliare. In caso di anuria non si osservano concentrazioni plasmatiche più elevate. Il rischio di accumulo sembra quindi minimo. Considerata la limitatezza dei dati non è tuttavia possibile escludere il rischio di concentrazioni plasmatiche di levometadone più elevate in presenza di disturbi della funzionalità renale.

Il levometadone è solo minimamente dializzabile. Sulla base di modelli di calcolo, nel corso di una seduta di emodialisi di 4 ore vengono eliminati dal circolo sistemico circa 12 ng/ml di metadone (riferito al racemato di levometadone e destrometadone).

Dati preclinici

Il levometadone non è stato sottoposto a sufficienti studi preclinici. Per valutare la sicurezza preclinica possono tuttavia essere considerati i dati sul metadone (il racemato di levometadone e destrometadone).

Mutagenicità e cancerogenicità

Gli studi in vitro e in vivo sulla genotossicità del metadone hanno fornito risultati talvolta contraddittori, con evidenze di un debole potenziale clastogeno. Sulla base dello stato attuale delle conoscenze non è possibile affermare che esista un rischio per l'essere umano. Gli studi a lungo termine sul topo e sul ratto non hanno mostrato alcuna proprietà cancerogena del metadone.

Tossicità per la riproduzione

La prole di roditori maschi trattati con metadone (fino a 38 mg/kg/die) alcuni giorni prima dell'accoppiamento hanno mostrato un aumento della mortalità neonatale (fino al 74% in più). Negli studi di embriotossicità nel ratto e nel coniglio il metadone non è stato teratogeno. La somministrazione di metadone ad animali di laboratorio durante la gravidanza e l'allattamento ha tuttavia causato exencefalia (nella cavia e nel topo), effetti embriotossici e un aumento della mortalità neonatale, nonché un ritardo dello sviluppo fisico e neurologico postnatale nei giovani animali. I risultati erano correlati con il manifestarsi di tossicità materna.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del flacone, la soluzione resta stabile per 3 mesi.

Per le preparazioni pronte all'uso la stabilità è stata testata e dimostrata come di seguito indicato:

·miscela con sciroppo di lamponi: fino a 7 giorni in frigorifero (2-8°C) o a temperatura ambiente;

·miscela con succo d'arancia: fino a 2 giorni in frigorifero (2-8°C) o a temperatura ambiente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

L-Polamidon, soluzione orale1 x 100 ml e 3 x 100 ml.

Per prelevare la soluzione occorre una siringa senza ago con attacco Luer conico comunemente reperibile in commercio (non contenuta nella confezione). Per il prelievo seguire la procedura seguente:

L-Polamidon, soluzione orale 500 ml

Per prelevare la soluzione occorre un erogatore calibrato con filettatura GL 25 DIN 168 comunemente reperibile in commercio.

In caso di consegna al paziente, L-Polamidon viene porzionato in base alla dose giornaliera e confezionato in flaconi contrassegnati e dotati di dispositivo di sicurezza per bambini.

Numero dell'omologazione

65042 (Swissmedic)

Confezioni

L-Polamidon, soluzione orale da 5 mg/ml 1 x 100 ml (A+)

L-Polamidon, soluzione orale da 5 mg/ml 3 x 100 ml (A+)

L-Polamidon, soluzione orale da 5 mg/ml 1 x 500 ml (A+)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Luglio 2026