Pravastatin Zentiva^®

Helvepharm AG

Composizione

Principi attivi

Pravastatinum natricum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 10 mg (20 mg compresse) bzw. 20 mg (40 mg compresse), dinatrii phosphas, carmellosum natricum conexum, natrii laurilsulfas, povidonum, ferri oxidum (E172), silicea colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Contenuto totale di sodio 8,923 mg (compresse da 20 mg) e 17,845 mg (compresse da 40 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse (divisibili) contenenti 20 mg e 40 mg di pravastatina sodica.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Prevenzione secondaria nei pazienti con pregresso infarto miocardico o precedentemente ricoverati per angina pectoris instabile e con livelli normali o leggermente elevati di colesterolo sierico (cfr. nella rubrica «Proprietà/effetti» i risultati degli studi clinici con riferimento all'effetto di Pravastatin Zentiva su mortalità, morbilità, ecc.).

Cardiopatia coronarica in presenza di ipercolesterolemia che non può essere controllata a sufficienza con la dieta.

Nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista (fenotipo IIa, IIb e III secondo Fredrickson) per ridurre i livelli di colesterolo totale e LDL, apolipoproteina B e trigliceridi.

Posologia/Impiego

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto a una dieta a basso contenuto lipidico che deve essere proseguita per tutta la durata del trattamento.

Inoltre, è necessario escludere altre patologie di fondo o disturbi che possono causare anch'essi un'alterazione del metabolismo lipidico (come ad es. obesità, diabete mellito non ben controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatie ostruttive, terapie concomitanti, alcolismo) ed eseguire un profilo lipidico.

Posologia abituale

La dose iniziale e di mantenimento oscilla in genere tra 10 e 40 mg al giorno in dose singola da assumere senza masticare con un po'di liquido. Pravastatin Zentiva compresse viene assunta la sera, indipendentemente dai pasti. Una sola dose prima di coricarsi ha la stessa efficacia di 2 somministrazioni al giorno e sembra leggermente più efficace di una somministrazione la mattina (probabilmente perché il colesterolo viene sintetizzato soprattutto di notte; cfr. anche «Farmacocinetica: Assorbimento»).

L'adeguamento della dose deve avvenire su base individuale dopo almeno 4 settimane (massimo effetto terapeutico) e sulla base dei livelli lipidici.

Posologia per l'indicazione «Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico»: 40 mg al giorno. Se è stata raggiunta una concentrazione di LDL di circa 3,2 mmol/l, anche dosi inferiori a 40 mg possono favorire una riduzione del rischio di eventi coronarici (cfr. anche «Proprietà/effetti: Risultati dello studio CARE»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Negli adolescenti di 14–18 anni la dose raccomandata è di 10–40 mg di Pravastatin Zentiva 1 volta al giorno. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate. Nei bambini di 8–13 anni di età, la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno (dosi >20 mg non sono state studiate in questa popolazione). L'uso di Pravastatin Zentiva nei bambini di età inferiore a 8 anni non è raccomandato, poiché non vi sono esperienze.

Pazienti in trattamento con ciclosporina

Per i pazienti che assumono ciclosporina, da sola o in combinazione con altri medicamenti, il trattamento deve iniziare con 20 mg di Pravastatin Zentiva una volta al giorno. Un'eventuale titolazione al dosaggio più elevato deve essere effettuata con cautela. La maggior parte dei pazienti trattati con una combinazione a base di ciclosporina e Pravastatin Zentiva ha ricevuto una dose massima di 20 mg al giorno; cfr. anche la rubrica «Interazioni».

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale

Tenuto conto della scarsa disponibilità di dati, è consigliabile somministrare una dose più bassa ai pazienti anziani (>65 anni) e ai pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Cfr. le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Terapia combinata con acido nicotinico, probucolo e resine a scambio ionico

Studi di interazione farmacocinetica non hanno evidenziato variazioni rispetto alla biodisponibilità quando pravastatina è stata somministrata in concomitanza con acido nicotinico o probucolo; cfr. anche la rubrica «Interazioni».

Per potenziare l'effetto di Pravastatin Zentiva (riduzione dei livelli di colesterolo totale e del colesterolo LDL) combinarla con una resina a scambio ionico sequestranti gli acidi biliari (colestiramina, colestipolo). Se combinata con una resina a scambio ionico, Pravastatin Zentiva deve essere somministrata almeno 1 ora prima o più di 4 ore dopo la resina; cfr. anche la rubrica «Interazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie delle compresse.

Epatopatia attiva con aumenti persistenti e inspiegabili dei livelli delle transaminasi sieriche (SGOT [AST], SGPT [ALT] eccedenti il triplo del limite superiore della norma (ULN) e colestasi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati: patologie epatobiliari»).

Gravidanza, allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Fegato

La somministrazione di Pravastatin Zentiva a pazienti con anamnesi di patologie epatiche o dediti al consumo di notevoli quantità di alcol richiede cautela (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati: patologie epatobiliari»).

Come per il trattamento con altri ipolipemizzanti, durante il trattamento con Pravastatin Zentiva si devono controllare periodicamente i livelli dei parametri epatici (transaminasi). Particolare attenzione si richiede nei pazienti che evidenziano aumenti dei livelli delle transaminasi durante la terapia: in questi pazienti ripetere le analisi prontamente ed eseguirle con maggiore frequenza. Se l'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) e di aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) è superiore a tre volte il limite superiore della norma o se persiste, il trattamento deve essere interrotto.

Cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati: patologie epatobiliari».

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenti il livello ematico della glicemia. In alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete in futuro, l'iperglicemia può arrivare a un livello tale da rendere necessario un trattamento adeguato del diabete. Tuttavia, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare legato all'uso delle statine e, quindi, non deve essere motivo per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico sia biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

L'ipercolesterolemia familiare omozigote è una patologia rara caratterizzata da deficit dei recettori delle LDL, per cui l'effetto di una statina è più limitato. Non si dispone di relative esperienze cliniche con Pravastatin Zentiva.

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale

Cfr. la rubrica «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali».

Apparato muscolo-scheletrico

Miopatia/rabdomiolisi

La co-somministrazione di inibitori del complesso enzimatico del CYP 450 (in particolare dell'isoenzima CYP3A4), come anche di fibrati o ciclosporina, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi (cfr. anche la rubrica «Interazioni»).

In corso di terapia con pravastatina sono state riferite tensioni e strappi muscolari, incluse rotture.

Ai pazienti che durante la terapia evidenzino la comparsa di sintomi muscolari inspiegabili, quali dolore, debolezza o crampi, deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico affinché possa adottare le misure opportune; cfr. di seguito la rubrica «Misurazione e interpretazione dei livelli di creatinchinasi».

Misurazione e interpretazione dei livelli di creatinchinasi

Il controllo di routine dei livelli di creatinchinasi (CK) o di altri enzimi muscolari non è consigliato nei pazienti asintomatici in terapia con statine. Tuttavia, è consigliabile effettuare la misurazione della CK prima di iniziare la terapia con statine nei pazienti con particolari fattori predisponenti e nei pazienti che sviluppano sintomi muscolari durante la terapia con statine (come descritto di seguito). Se i valori basali di CK sono significativamente elevati (>5× ULN), la creatinchinasi deve essere ricontrollata dopo circa 5-7 giorni per confermare i risultati. I livelli di CK misurati devono essere interpretati nell'ambito di altri potenziali fattori che possono causare danni muscolari transitori, come esercizio fisico intenso o trauma muscolare.

·Prima dell'inizio del trattamento: Occorre cautela nei pazienti con fattori predisponenti (ad es. età avanzata (>65 anni), insufficienza renale, ipotiroidismo non controllato, pregressa tossicità muscolare nota in seguito all'uso di statine o fibrati, anamnesi personale o familiare di miopatia ereditaria, abuso di alcol). In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell'inizio della terapia. La misurazione dei livelli di CK prima dell'inizio della terapia deve essere considerato anche nei pazienti che hanno superato i 70 anni di età, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati (al basale >5× ULN), il trattamento non deve essere iniziato e i valori devono essere controllati di nuovo dopo 5−7 giorni. I livelli basali di CK possono essere un utile punto di riferimento anche in caso di un successivo innalzamento in corso di terapia con statine.

·Durante il trattamento I pazienti devono essere istruiti affinché riferiscano prontamente al medico la comparsa di tutti i sintomi muscolari di origine sconosciuta, inclusi dolore, tensioni, debolezza o crampi. In questi casi è necessario misurare i livelli di CK. Qualora il livello di CK risulti notevolmente più elevato (>5× ULN), la terapia con statine deve essere interrotta. L'interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche qualora i sintomi muscolari siano gravi e provochino malessere quotidiano, malgrado i livelli di CK rimangano ≤5× ULN. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano entro i limiti della norma, si può prendere in considerazione di riprendere la terapia con statine con il dosaggio più basso e sotto rigorosa sorveglianza. Se in un paziente di questo tipo si sospetta una miopatia di natura ereditaria, non è consigliabile riprendere la terapia con statine.

Sono stati riferiti casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine, tra cui la pravastatina. Le caratteristiche cliniche della IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e livelli elevati di creatinchinasi sierica che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), inclusa Pravastatin Zentiva, non devono essere usati con formulazioni sistemiche di acido fusidico.

La rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di decesso) è stata riportata in pazienti in terapia concomitante con acido fusidico sistemico e statine (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Il trattamento con Pravastatin Zentiva deve essere sospeso nei pazienti che devono ricevere necessariamente la somministrazione di acido fusidico sistemico. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di qualunque sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è richiesto un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, la co-somministrazione di Pravastatin Zentiva e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Malattia polmonare interstiziale

In singoli casi è stata riportata malattia polmonare interstiziale con alcune statine, in particolare pravastatina, in particolare con la terapia a lungo termine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati, studio osservazionale post-marketing»). I sintomi possono includere dispnea, tosse secca e un peggioramento delle condizioni generali di salute (affaticamento, perdita ponderale e febbre). In caso di sospetta insorgenza di malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Miastenia gravis/miastenia oculare

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Pravastatin Zentiva deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Bambini sotto gli 8 anni

L'uso di Pravastatin Zentiva nei bambini di età inferiore a 8 anni non è raccomandato, poiché non vi sono esperienze.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Pravastatin Zentiva compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Inibitori dell'isoenzima del citocromo P450 3A4 (ad es. itraconazolo, diltiazem, ciclosporina)

Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina presenta solo una debole affinità per il CYP3A4. Pertanto, il metabolismo dipendente dal citocromo P450 3A4 riveste solo un ruolo secondario nel metabolismo della pravastatina (cfr. anche «Farmacocinetica: metabolismo»).

Su volontari sani non sono state osservate interazioni significative tra pravastatina e itraconazolo o diltiazem.

Uno studio di interazione con la ciclosporina ha mostrato un aumento dell'AUC e della C_max della pravastatina pari rispettivamente a 2,3 volte e 2,6 volte. I valori della ciclosporina non sono stati determinati.

Al contrario, due studi condotti su pazienti sottoposti rispettivamente a trapianto di rene e di cuore hanno evidenziato livelli elevati di pravastatina (aumento dell'AUC di 5 volte). Non sono stati tuttavia osservati casi di miopatia negli studi clinici condotti su 100 pazienti trapiantati (76 trapianti di cuore e 24 trapianti di rene) trattati per un periodo fino a 2 anni con pravastatina (10-40 mg al giorno) e ciclosporina, in alcuni casi persino in via aggiuntiva con altri immunosoppressori (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati: Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo»).

Antipirine (fenitoina, chinidina ecc.)

La clearance dell'antipirina, che avviene tramite il sistema del citocromo P450, non ha mostrato variazioni in caso di somministrazione concomitante di pravastatina. Inoltre, la pravastatina non sembra evidenziare alcun effetto di induzione sugli enzimi epatici metabolizzanti. Pertanto, non si prevedono interazioni con altre sostanze metabolizzate dal sistema del citocromo P450.1

Resine a scambio ionico sequestranti gli acidi biliari (colestiramina, colestipolo)

Quando la pravastatina è stata somministrata almeno 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo e di un pasto standard, non è stato possibile accertare alcuna riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell'effetto terapeutico (cfr. anche la rubrica «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali»). In caso di co-somministrazione, la biodisponibilità della pravastatina è ridotta (AUC più bassa del 40−50%).

Derivati cumarinici (warfarin)

In uno studio su soggetti anziani sani in terapia con warfarin, la somministrazione concomitante di pravastatina 40 mg al giorno non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul tempo di protrombina.

Acido nicotinico

La co-somministrazione con acido nicotinico su un numero limitato di pazienti non ha indotto miopatie.

Acido acetilsalicilico e antiacidi (1 ora prima della somministrazione di pravastatina), cimetidina, acido nicotinico o probucolo

Nessun effetto sulla biodisponibilità della pravastatina.

Macrolidi

Se utilizzati in combinazione, i macrolidi possono aumentare l'esposizione alle statine.

In uno studio di interazione con l'eritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della C_max (121%) della pravastatina mentre in uno studio con la claritromicina, questi parametri della pravastatina sono aumentati in misura significativa del 110% (AUC) e del 127% (C_max). Non è stato però osservato alcun aumento della T_½.

Sebbene queste variazioni della biodisponibilità della pravastatina siano risultate moderate, la pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con macrolidi a causa del possibile aumento del rischio di miopatie.

Fibrati

La monoterapia con fibrati è talvolta associata a miopatia. Quando i fibrati sono stati associati ad altre statine, è stato osservato un maggior rischio di eventi avversi a carico dell'apparato muscolo-scheletrico, inclusa la rabdomiolisi. Non potendo escludere la comparsa di questi eventi avversi con l'impiego della pravastatina, in generale la combinazione di pravastatina e fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere evitata. Se questa combinazione è ritenuta necessaria, occorre controllare attentamente i parametri clinici e la creatinfosfochinasi (CPK) sierica.

In uno studio clinico condotto su un numero modesto di pazienti in terapia combinata con pravastatina (40 mg/die) e gemfibrozil (1200 mg/die), non sono stati osservati casi di miopatia sebbene vi fossero segni di aumentata attività della CPK e di sintomi muscoloscheletrici (ad es. dolore muscolare).

Derivati azolici antimicotici

Le statine e i derivati azolici antimicotici inibiscono la biosintesi del colesterolo a diversi livelli. Nei pazienti trattati con ciclosporina, la somministrazione di pravastatina deve essere temporaneamente sospesa se si richiede un trattamento antimicotico sistemico con un agente azolico. I pazienti senza ciclosporina in terapia sistemica con un antimicotico azolico devono essere attentamente monitorati.

Preparati sistemici a base di acido fusidico

La combinazione di statine, tra cui Pravastatin Zentiva, con acido fusidico può indurre una rabdomiolisi potenzialmente letale. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (di cui alcuni con esito fatale) in pazienti che hanno ricevuto preparati sistemici a base di acido fusidico in combinazione con statine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo che regola quest'interazione non è noto.

Il trattamento con Pravastatin Zentiva deve essere sospeso nei pazienti che devono ricevere necessariamente la somministrazione di acido fusidico sistemico.

Il trattamento con Pravastatin Zentiva può riprendere sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

Altri agenti terapeutici

Non sono stati riscontrati segni di interazioni clinicamente significative tra la pravastatina e i seguenti medicamenti: diuretici, antipertensivi, glicosidi della digitale, ACE-inibitori, calcio-antagonisti, betabloccanti o nitroglicerina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Pravastatin Zentiva è controindicato in gravidanza (cfr. anche la rubrica «Controindicazioni»).

L'aterosclerosi è un processo cronico e una sospensione della terapia ipolipemizzante in gravidanza ha un effetto modesto sull'esito a lungo termine dell'ipocolesterolemia primaria. Il colesterolo e i suoi derivati sono fondamentali per lo sviluppo del feto (compresa la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari). Poiché le statine possono inibire anche la sintesi di altri derivati biologicamente attivi del colesterolo, non è possibile escludere danni al feto in caso di somministrazione dei principi attivi durante la gravidanza.

Sono stati segnalati alcuni casi di malformazioni congenite in lattanti le cui madri erano state trattate con una statina in gravidanza.

Per questi motivi, le pazienti in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Pravastatin Zentiva.

Le pazienti devono essere avvisate dei rischi menzionati e dell'importanza di una contraccezione appropriata.

Se una paziente in trattamento con Pravastatin Zentiva inizia una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto e la paziente deve essere avvisata del rischio esistente per il feto.

Allattamento

Benché solo piccole quantità di pravastatina vengano escrete nel latte materno, durante il trattamento non si deve allattare a causa dei potenziali effetti indesiderati sul lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchinari e macchine possono essere compromesse.

Effetti indesiderati

Nell'ambito di studi clinici controllati, in aperto, la pravastatina è stata sospesa in circa il 2% dei pazienti per via di effetti collaterali correlati al trattamento.

Durante la somministrazione di statine sono state riferite mialgia, miopatia, rabdomiolisi, polineuropatia e artralgie (cfr. anche di seguito le rubriche «Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Sono stati riferiti singoli casi di epatite.

Le statine sono state associate a un innalzamento dei livelli degli enzimi epatici. Nel corso del trattamento con pravastatina è stato osservato occasionalmente un aumento delle transaminasi sieriche a meno di 3 volte il limite superiore della norma. La rilevanza clinica di tale aumento, che si presenta solitamente nei primi mesi di trattamento, non è finora nota. In alcuni studi clinici, lo 0.5% (6 su 1139) dei pazienti ha evidenziato un innalzamento marcato (più di 3 volte il limite superiore della norma) e persistente dei livelli enzimatici, senza sintomi clinici evidenti di epatopatia e i valori anomali sono rientrati nella norma dopo l'interruzione della terapia, tranne in 2 pazienti. Cfr. anche la rubrica «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali: fegato».

Patologie gastrointestinali

Singoli casi di pancreatite sono stati osservati in associazione alla pravastatina, ma non è certo il nesso causale con il principio attivo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Durante il trattamento con pravastatina sono state osservate mialgie non complicate (stessa incidenza del placebo). Nell'ambito di alcuni studi clinici, in corso di trattamento con pravastatina, in meno dello 0.1% dei pazienti sono insorte miopatie, definite come dolore o debolezza muscolare in associazione a un innalzamento della creatinfosfochinasi sierica (CPK) pari a 10 volte il limite superiore della norma, possibilmente correlate alla pravastatina.

In casi molto rari è stata riferita rabdomiolisi con compromissione della funzionalità renale secondariamente a mioglobinuria.

La rabdomiolisi è un effetto indesiderato potenzialmente letale.

Il rischio di miopatia è aumentato con la somministrazione concomitante di determinate statine con fibrati, immunosoppressori (incl. ciclosporina), eritromicina o niacina (acido nicotinico).

Patologie dell'occhio

In 820 pazienti trattati con pravastatina per un periodo fino a 1 anno e oltre non sono stati accertati segni di formazione di cataratta.

In uno studio controllato con placebo su circa 300 pazienti l'opacizzazione del cristallino è stata valutata a distanza di 6 o 12 mesi.

La differenza tra il gruppo trattato con pravastatina e il gruppo placebo non è risultata statisticamente significativa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Durante il trattamento con pravastatina sono stati osservati esantema della cute e prurito.

L'esantema della cute è stato per lo più di natura lieve. Non è stato possibile stabilire un nesso tra dose somministrata e durata del trattamento.

Disturbi del sistema immunitario

In singoli casi, durante il trattamento con pravastatina possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità che possono accompagnarsi a uno o più dei seguenti sintomi: angioedema, reazioni anafilattoidi (calo della pressione arteriosa), dermatomiosite.

Esami diagnostici

Innalzamento delle transaminasi e della CPK: cfr. «Patologie epatobiliari» e «Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo».

Effetti indesiderati concomitanti in studi a lungo termine controllati con placebo

In 7 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, volti alla valutazione della morbilità e della mortalità su un totale di oltre 21 400 pazienti trattati con pravastatina (n = 10 764) o placebo(n = 10 719), la tollerabilità e la sicurezza sono risultate comparabili nel gruppo trattato con pravastatina e nel gruppo placebo. Più di 19 000 pazienti sono stati trattati per un periodo mediano di 4,8−5,9 anni, mentre i restanti pazienti sono stati trattati per 2 o più anni.

Elenco in formato tabellare degli effetti indesiderati osservati in ≥1% dei pazienti (causalità probabile, possibile o incerta):

Elenco in formato tabellare degli effetti indesiderati osservati in <1,0% (incidenza totale) dei pazienti; questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con altre statine e nella fase post-marketing

Studio osservazionale post-marketing

Oltre agli eventi elencati in precedenza sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati:

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, reazione di fotosensibilità, dermatomiosite.

Patologie epatobiliari

Itterizia, ittero colestatico, epatite, necrosi epatica fulminante, anomalie nei test di funzionalità epatica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sindrome simil-lupus eritematoso, tendinopatia (in particolare tendinite e rottura tendinea), tensioni, lacerazioni e rotture muscolari, polimiosite e miopatia necrotizzante immuno-mediata.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Trombocitopenia.

Disturbi psichiatrici

Incubi.

Patologie del sistema nervoso

Frequenza non nota: Miastenia gravis.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: Miastenia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Malattia polmonare interstiziale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ad oggi le esperienze disponibili su un sovradosaggio con pravastatina sono limitate.

In caso di sovradosaggio si raccomanda una terapia sintomatica con monitoraggio dei parametri di laboratorio ed eventualmente ulteriori misure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA03

Inibitore dell'HMG-CoA reduttasi (statina)

Meccanismo d'azione

Pravastatin Zentiva con il principio attivo pravastatina è un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi (statina) e inibisce competitivamente l'enzima HMG-CoA reduttasi, il quale catalizza la fase che regola la velocità di biosintesi del colesterolo. L'effetto ipolipidemizzante della pravastatina si deve a due meccanismi: da una parte l'inibizione della HMG-CoA reduttasi determina, attraverso un calo moderato del pool intracellulare del colesterolo, un aumento compensatorio dei recettori per le LDL presenti sulla superficie cellulare, stimolando al contempo la clearance e il catabolismo delle LDL circolanti; dall'altra, la pravastatina inibisce la neosintesi delle LDL attraverso l'inibizione della sintesi di VLDL, precursori delle LDL, nel fegato. Studi in vitro e su animali hanno dimostrato che la pravastatina idrofila mostra un'elevata selettività verso i tessuti epatici e ileali, vale a dire quei tessuti con la più alta sintesi del colesterolo nell'organismo. A differenza di altre statine, l'attività negli altri tessuti (ad es. cristallino, testicoli, muscoli) risulta minima o nulla.

Negli studi sugli animali non è stato possibile dimostrare la presenza di pravastatina nel liquido cerebrospinale.

La pravastatina non ha effetti negativi sui livelli plasmatici di lipoproteina (a) e fibrinogeno, i quali sono notoriamente marcatori biochimici indipendenti di rischio per malattia coronarica.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati in merito.

Efficacia clinica

Studio clinico sull'ipercolesterolemia primaria negli adulti

Rapporto dose/risposta di pravastatina*, somministrazione 1 volta al giorno prima di coricarsi

* Deviazione rispetto al basale dopo 8 settimane di trattamento.

L'effetto terapeutico si evidenzia entro 1 settimana. L'effetto massimo compare spesso già dopo 4 settimane di terapia e si mantiene per periodi di trattamento estesi. Inoltre, la pravastatina riduce la concentrazione plasmatica di apolipoproteina B.

Altri studi clinici

In pazienti con ipercolesterolemia moderata e malattia cardiovascolare da aterosclerosi e in pazienti post-infarto miocardico con livelli medi (normali) di colesterolo, la pravastatina ha ridotto sia la progressione dell'aterosclerosi sia gli eventi cardiovascolari. Inoltre, in pazienti con pregresso infarto miocardico o angina pectoris instabile, la pravastatina riduce il rischio di mortalità totale, di morte per malattia coronarica (CHD) e di eventi coronarici ripetuti (incl. infarto miocardico), come pure la frequenza di ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), la necessità di interventi di rivascolarizzazione miocardica (bypass, PTCA) e di ospedalizzazione per angina pectoris instabile.

Nello studio WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study) sono stati valutati 6595 pazienti di sesso maschile (45-64 anni) con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo totale 7.0 ± 0.6 mmol/l) senza pregresso infarto miocardico.

Oltre al trattamento standard (incl. raccomandazioni dietetiche), i pazienti hanno ricevuto pravastatina (n = 3302) alla dose di 40 mg 1 volta al giorno o placebo (n = 3293) per una durata mediana di 4.8 anni.

Risultati dello studio WOSCOP

* Corretto per i fattori di rischio.

L'effetto si è manifestato già nei primi 6 mesi di trattamento. La pravastatina ha ridotto il rischio di gravi eventi coronarici in quantità analoga per l'intero range dei valori basali di colesterolo LDL e indipendentemente dalle fasce di età in considerazione.

PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) e PLAC-II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sono studi di regressione randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo condotti su pazienti con ipercolesterolemia.

Risultati degli studi PLAC-I e PLAC-II

* Tasso a 3 anni secondo Kaplan-Meier

Nello studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events), 4159 uomini e donne con livello di colesterolo totale post-infarto miocardico inferiore a 6.2 mmol/l (vale a dire una concentrazione di colesterolo abituale post-infarto) sono stati trattati con pravastatina 40 mg 1 volta al giorno per un periodo medio di 4.9 anni. Il valore basale medio del colesterolo totale era 5.4 mmol/l. La riduzione del rischio per questo endpoint è risultata significativa sia per le donne sia per gli uomini.

Risultati dello studio CARE

Secondo un'analisi multivariata dei dati dello studio CARE, il livello di colesterolo LDL raggiunto (riduzione a circa 3.2 mmol/l) è un indicatore significativo, ma non lineare, del tasso di eventi coronarici. Anche dosi di pravastatina inferiori a 40 mg possono eventualmente ridurre il rischio di eventi coronarici, purché si raggiunga un livello di LDL di circa 3.2 mmol/l (raggiunto nello studio CARE in più del 90% dei pazienti trattati con pravastatina).

Nello studio LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), l'effetto della pravastatina è stato valutato su 9014 uomini e donne con colesterolo sierico da normale a elevato (valore basale del colesterolo totale = 4.0−7.0 mmol/l o 155-271 mg/dl; colesterolo totale medio = 5.6 mmol/l o 218 mg/dl), che nei 3-36 mesi precedenti avevano riportato un infarto miocardico o erano stati ricoverati per angina pectoris instabile. Sono stati inclusi nello studio pazienti con un range ampio di livelli basali di trigliceridi (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]) e l'arruolamento non è stato limitato dai valori basali di colesterolo HDL. All'inizio dello studio, l'82% dei pazienti assumeva aspirina, il 47% un β-bloccante, il 35% un calcio-antagonista e il 16% un ACE-inibitore. La partecipazione dei pazienti a questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo è durata mediamente 5.6 anni (mediana 5.9 anni).

Risultati dello studio LIPID

La riduzione degli eventi CHD ottenuta con pravastatina in determinati sottogruppi partecipanti allo studio LIPID (età, sesso o stato diabetico) è risultata coerente, ma non significativa per via dell'esiguo numero di pazienti.

Studi clinici nei bambini e negli adolescenti

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato 214 pazienti pediatrici dagli 8 anni di età affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote per un periodo di 2 anni.

Sia nei bambini (a partire dagli 8 anni) sia negli adolescenti, questo studio ha evidenziato una riduzione media significativa del C-LDL del 22.9% e del colesterolo totale del 17.2%, oltre a una riduzione dell'apolipoproteina B.

Non è stata rilevata alcuna influenza dei parametri endocrini esaminati [ACTH, idrocortisone, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (popolazione femminile) o testosterone (popolazione maschile)]. Non sono state osservate differenze nello sviluppo dei testicoli (dimensioni) o nella classificazione secondo Tanner (punteggio di Tanner).

Farmacocinetica

Assorbimento

La pravastatina è la forma attiva del principio attivo. Dopo somministrazione orale, il pravastatina sale sodico viene assorbito rapidamente e la concentrazione ematica raggiunge il picco dopo 1-1.5 ore dalla somministrazione. Sulla base del tasso di recupero del principio attivo radiomarcato nelle urine è stato stabilito che la pravastatina somministrata per via orale viene assorbita mediamente in misura pari al 34%; la biodisponibilità assoluta è del 17% circa.

La riduzione dei livelli ematici elevati dei lipidi ottenuto con la pravastatina è indipendente dalla presenza/assenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Pertanto, il riscontro farmacocinetico che la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la biodisponibilità della pravastatina è privo di rilevanza clinica.

La concentrazione sierica di pravastatina (AUC = area under the curve), la concentrazione sierica massima (C_max) e la concentrazione minima allo stato di equilibrio dinamico (C_min) sono direttamente proporzionali alla dose somministrata.

La pravastatina, somministrata 1 volta al giorno prima di coricarsi, risulta marginalmente più efficace della stessa dose assunta al mattino, nonostante una minore biodisponibilità sistemica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della pravastatina allo stato di equilibrio dinamico è di 0.5 l/kg (VD_ss). Per via dell'ampio assorbimento epatico della pravastatina e del suo metabolismo, i valori delle concentrazioni plasmatiche hanno significatività limitata con riferimento all'effetto ipolipemizzante.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 50% circa, una piccola percentuale della dose orale viene escreta nel latte materno.

Alcuni studi in vitro hanno inoltre evidenziato che l'assorbimento della pravastatina è di gran lunga maggiore negli epatociti che in altre cellule.

Metabolismo

A livello epatico, la pravastatina è soggetta a un ampio effetto di primo passaggio, pari al 66% circa della dose orale assorbita.

Il principale metabolita della pravastatina è il 3-alfa-idrossi-isomero. Questo metabolita mostra 1/10-1/40 dell'effetto inibitore dell'HMG-CoA-reduttasi da parte della pravastatina.

La pravastatina non viene metabolizzata in misura significativa tramite il sistema del CYP-P450 e non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione plasmatica (T_½β) della pravastatina dopo somministrazione orale è di 1.5-2 ore, con circa il 20% della sostanza radiomarcata escreto per via urinaria e il 70% per via fecale. Dopo somministrazione endovenosa del principio attivo radiomarcato a volontari sani, la clearance corporea totale è risultata così distribuita: escrezione renale 47%, vie di eliminazione non renali 53% (ad es. escrezione biliare e biotrasformazione).

Non è stato possibile stabilire un accumulo della sostanza nel sangue quando somministrata 1 o 2 volte al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In presenza di insufficienza renale o epatica può verificarsi un accumulo di principio attivo anche se, tenuto conto della doppia via di eliminazione della pravastatina, è possibile che un meccanismo di compensazione permetta un'escrezione sufficiente.

I pazienti con cirrosi epatica alcolica presentano una clearance epatica ridotta con aumento dell'AUC e livelli più alti dei metaboliti della pravastatina; per compensazione, l'escrezione renale è aumentata.

Anche nei pazienti anziani (età >65 anni) è stato osservato un aumento della AUC.

I dati sono limitati per quanto concerne i pazienti con compromissione della funzionalità renale. In uno studio di farmacocinetica sull'insufficienza renale di grado moderata (n = 8) e grave (n = 6), l'AUC e la C_max sono più che raddoppiate.

Dati preclinici

Studi sui topi con pravastatina in dosi comprese tra 10 e 100 mg/kg/die non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno, mentre dosi di 250 e 500 mg/kg/die (circa 310 volte la dose massima nell'essere umano espressa in mg/kg) hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di carcinomi epatocellulari nelle femmine e nei maschi. Inoltre, alle posologie sopra indicate, l'incidenza di adenomi polmonari nelle femmine è risultata significativamente aumentata.

Nei ratti maschi, la pravastatina in dosi di 100 mg/kg/die (circa 125 volte la dose massima nell'essere umano espressa in mg/kg) ha evidenziato un aumento statisticamente significativo di carcinomi epatocellulari. Tali variazioni non sono state osservate con pravastatina in dosi ≤40 mg/kg/die (50 volte la dose massima nell'essere umano espressa in mg/kg) né nei maschi né nelle femmine di ratto, indipendentemente dalla posologia.

Studi di genotossicologia con pravastatina non hanno fornito alcuna evidenza di potenziale mutageno.

In uno studio sui ratti, con pravastatina in dosi fino a 500 mg/kg al giorno (625 volte la dose massima nell'essere umano espressa in mg/kg) non sono stati osservati effetti collaterali sulla fertilità o sulla riproduzione.

Uno studio con femmine gravide di ratto trattate con dosi fino a 1000 mg/kg al giorno (1250 volte la dose massima nell'essere umano espressa in mg/kg) nei giorni 7-17 di gestazione non ha evidenziato tossicità embriofetale o teratogenicità.

Uno studio su femmine gravide di coniglio trattate con dosi fino a 50 mg/kg al giorno (circa 60 volte la dose massima nell'essere umano espressa in mg/kg) nei giorni 6-18 di gestazione non ha evidenziato tossicità embriofetale o teratogenicità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15−25°C), al riparo dalla luce e dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

57535 (Swissmedic)

Confezioni

Pravastatin Zentiva 20 mg: confezione da 30 e 100 compresse (divisibili). [B]

Pravastatin Zentiva 40 mg: confezione da 30 e 100 compresse (divisibili). [B]

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld

Stato dell'informazione

Luglio 2023